張玉雙，高靜，史會娟，石冬璇，李晶，2*

食管癌發(fā)病具有地域性差異，我國是世界上食管癌發(fā)病率及死亡率最高的國家，河北磁縣、涉縣又是我國食管癌集中高發(fā)區(qū)，發(fā)病率是國內(nèi)平均水平的5倍，是世界平均水平的10倍［1］。食管癌患者術(shù)后5年生存率僅為20%～30%［2］，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是治療失敗的根本原因。且因術(shù)后生理解剖結(jié)構(gòu)的改變，惡心、反流等癥狀嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量（QOL）。如何降低食管癌根治術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長無病生存時間（DFS），如何改善患者的生存質(zhì)量是目前面臨的主要問題。因此，通過查閱既往文獻(xiàn)，結(jié)合臨床，提出了食管癌發(fā)病的核心病機為“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘潤濡養(yǎng)”為治療法則。本研究旨在探討加味啟膈散對食管癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存質(zhì)量的影響，以期為患者的食管癌根治術(shù)后治療提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年12月—2014年12月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科與中醫(yī)科收治的食管癌根治術(shù)后患者332例。所有患者均符合中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會編寫的《食管癌規(guī)范化診治指南（第1版）》［3］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期采用美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）的分期標(biāo)準(zhǔn)［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷的食管鱗狀細(xì)胞癌患者；（2）行食管癌根治術(shù)，術(shù)后分期為Ⅰ～Ⅲ期；（3）Ⅱ～Ⅲ期患者經(jīng)過西醫(yī)常規(guī)紫杉醇+鉑類方案化療4個周期；（4）年齡18～75歲；（5）自愿受試并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎、心臟等主要臟器存在嚴(yán)重內(nèi)科疾病和功能障礙的患者；（2）合并其他腫瘤患者；（3）妊娠、哺乳期及精神疾病患者。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療方法 根據(jù)患者治療意愿，分為對照組204例與中藥組128例。對照組：Ⅰ期患者根治術(shù)后，Ⅱ～Ⅲ期患者輔助化療完成后不施加中藥干預(yù)措施，只定期隨訪。中藥組：Ⅰ期患者于食管癌根治術(shù)后3周，Ⅱ～Ⅲ期患者于完成輔助化療后3周開始服用加味啟膈散［5］。加味啟膈散組方：丹參10 g、沙參10 g、郁金15 g、砂仁10 g（后下）、茯苓30 g、貝母10 g、玄參10 g、生地20 g、麥冬10 g、荷葉10 g、浮小麥30 g等，并隨證加減。服用方法：水煎服，1劑/d，分早、晚兩次服用，150 ml/次，累計服用1年或至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.2.2 DFS與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率 兩組患者2年內(nèi)每3個月復(fù)查血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，胸腹部CT，淺表淋巴結(jié)超聲；每6個月行胃鏡與骨掃描檢查；2年后以上指標(biāo)均每6個月復(fù)查1次。患者治療期間如出現(xiàn)不適或疑似出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可隨時行相應(yīng)檢查。所有病例觀察隨訪至術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或滿2年。分別計算兩組患者DFS及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

1.2.3 生存質(zhì)量評價 分別于入組時及治療3個月后對兩組患者進(jìn)行生存質(zhì)量核心調(diào)查量表（QLQ-C30）［6］、食管癌子量表（QLQ-OES18）［7］問卷調(diào)查。（1）QLQ-C30包括5個功能領(lǐng)域（軀體、角色、認(rèn)知、情緒及社會功能）、3個癥狀領(lǐng)域（惡心嘔吐、疼痛及疲倦）、6個單項條目（食欲喪失、失眠、便秘、腹瀉、氣促及經(jīng)濟困難，每個條目作為1個單獨領(lǐng)域）和1個總體健康狀況領(lǐng)域；（2）QLQ-OES18包括4個領(lǐng)域〔吞咽困難、進(jìn)食、反流及疼痛（因與QLQ-C30重復(fù)，故將此條目去掉）〕和6個單項癥狀條目（吞咽唾液、梗阻、口干、食欲減退、咳嗽及言語功能，每個條目作為一個單獨領(lǐng)域），其中吞咽困難為功能領(lǐng)域，其余3個領(lǐng)域及6個單1條目為癥狀領(lǐng)域。計分方法：通過問卷調(diào)查，將各領(lǐng)域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)即可算出該領(lǐng)域的得分（RS）。為使各領(lǐng)域得分相互比較，需進(jìn)一步應(yīng)用極差化方法進(jìn)行線性極變化，即將RS轉(zhuǎn)換為0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分（standard score，SS）。功能領(lǐng)域分值越高，表明患者生存質(zhì)量越好；而癥狀領(lǐng)域分值越高，表明患者生存質(zhì)量越差。

1.2.4 卡氏評分（KPS）與體質(zhì)量變化 （1）KPS：升高≥10分視為改善，升高或降低＜10分均認(rèn)為穩(wěn)定，降低≥10分為惡化［8］。（2）體質(zhì)量評價：體質(zhì)量較治療前增加≥2 kg認(rèn)定為增加；體質(zhì)量較治療前增加或減少＜2 kg認(rèn)定為穩(wěn)定；體質(zhì)量較治療前減少≥2 kg認(rèn)定為下降。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病理分期、病變部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者DFS與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 兩組患者DFS、1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患者生存質(zhì)量比較 治療前兩組患者總體健康狀態(tài)、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會功能、惡心嘔吐、疼痛、疲倦、氣促、失眠、便秘、腹瀉、經(jīng)濟困難、進(jìn)食、吞咽唾液、梗阻、食欲減退、咳嗽、言語功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；食欲喪失、吞咽困難、反流、口干評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療3個月后，兩組患者角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會功能、疼痛、食欲喪失、氣促、失眠、便秘、腹瀉、經(jīng)濟困難、吞咽困難、進(jìn)食、吞咽唾液、口干、食欲減退、咳嗽、言語功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；總體健康狀態(tài)、軀體功能、惡心嘔吐、疲倦、反流、梗阻評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后中藥組患者總體健康狀態(tài)、軀體功能、角色功能、社會功能、惡心嘔吐、疼痛、疲倦、食欲喪失、便秘、吞咽困難、進(jìn)食、反流、疼痛、梗阻、口干、食欲減退評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 兩組患者KPS分級與體質(zhì)量變化比較 兩組患者KPS分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者體質(zhì)量變化比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者DFS與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較Table 2 Comparison of the DFS and recurrence/ metastasis rate between the two groups

3 討論

食管癌屬于中醫(yī)“噎膈”范疇，對于噎膈的病因病機，多認(rèn)為與情志失調(diào)、飲食、酒色過度、年老久病及陰血虧虛等有關(guān)。 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有記載：“三陽結(jié)，謂之膈”［9］。金代張子和［10］對其描述曰：“三陽者，大腸、小腸、膀胱也；結(jié)謂熱結(jié)也……三陽既結(jié)，則前后閉澀，下既不通，必反上行，所以噎食不下，縱下而復(fù)出，此陽火不下，推而上行也”，明確指出該病的發(fā)生與大小腸及膀胱三腑津液虧虛有關(guān)。明代趙獻(xiàn)可在《醫(yī)貫·噎膈論》曰：“唯男子年高者有之，少無噎膈”，指出年老腎水的干枯、陰虛陽盛、熱結(jié)傷陰，不能濡養(yǎng)食管，導(dǎo)致胃脘干槁，噎膈形成［11］。又如《醫(yī)學(xué)心悟》中指出“凡噎膈癥，不出胃脘干槁四字”［5］。

臨床上治療多數(shù)食管癌患者，發(fā)現(xiàn)最突出癥候表現(xiàn)為下咽艱澀、大便干澀如羊屎、形體消瘦、舌質(zhì)紅、脈細(xì)等。故通過查閱文獻(xiàn)，結(jié)合歷代醫(yī)家經(jīng)驗，李晶教授提出了食管癌發(fā)病的核心病機為“血液衰耗，胃脘干槁”，并以“甘潤濡養(yǎng)”為治療大法。本課題組認(rèn)為對于食管癌根治術(shù)后患者，只單純切除原發(fā)病灶，而不改變“干槁”之環(huán)境，則很難抑制食管癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這也是本課題的研究假說。故本研究選取《醫(yī)學(xué)心悟》中啟膈散化裁應(yīng)用于食管癌根治術(shù)后患者，觀察其對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存質(zhì)量的影響。方中沙參清熱養(yǎng)陰潤燥，養(yǎng)胃陰而復(fù)津液；郁金行氣解郁，破瘀涼血，兩者共為君藥，可滋潤干槁之胃脘，調(diào)暢阻滯之氣機；玄參性甘咸寒，養(yǎng)陰生津，啟腎水以滋血燥；生地清熱涼血，養(yǎng)陰潤燥；麥冬養(yǎng)陰潤肺，益胃生津，以上諸藥助君藥加強甘潤濡養(yǎng)之力，合為臣藥。茯苓補脾和中，滲濕化痰；砂仁化濕行氣開胃，醒脾消食；貝母潤肺化痰，泄熱散結(jié)；丹參活血祛瘀，清心除煩；以上諸藥共奏利氣開郁、活血化痰之功，合為佐藥。荷葉、浮小麥可醒脾和胃，宣發(fā)脾胃之氣，二藥共為使藥。全方共達(dá)潤燥解郁、化痰降逆之效。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

表3 兩組患者QLQ-C30、QLQ-OES18評分比較（分）Table 3 Comparison of QLQ-C30 and QLQ-OES18 scores between the two groups before and after intervention

表4 兩組患者KPS分級與體質(zhì)量變化比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the KPS and weight change between the two groups

本研究結(jié)果顯示，中藥組與對照組平均DFS分別為（22.1±1.4）個月、（14.2±1.0）個月；中藥組DFS較對照組明顯延長；中藥組與對照組1年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為9.4%、19.6%，2年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為29.7%、37.3%，其中1年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有統(tǒng)計學(xué)差異，而對于2年疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，雖中藥組比對照組低，已顯示出趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量小有關(guān)。通過QLQ-C30、QLQOES18問卷調(diào)查，其中多數(shù)領(lǐng)域方面均有改善，且兩組患者的KPS分級改善情況也有統(tǒng)計學(xué)差異，體質(zhì)量變化雖有改善趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。

本課題組同期在這方面做了許多基礎(chǔ)實驗，結(jié)果顯示，啟膈散能夠明顯增強食管癌細(xì)胞間的同質(zhì)黏附，抑制食管癌細(xì)胞的遷徙能力；通過增加食管癌細(xì)胞間隙連接蛋白的表達(dá)，增強細(xì)胞間隙連接，并且抑制食管癌細(xì)胞微絲骨架重排及細(xì)胞上皮細(xì)胞間質(zhì)化的發(fā)生，最終達(dá)到阻止食管癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生［12-14］。目前從基礎(chǔ)實驗及臨床研究，皆顯示出了加味啟膈散抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的趨勢，下一步我們將繼續(xù)圍繞“血液衰耗、胃脘干槁”核心病機及“甘潤濡養(yǎng)”治療大法，進(jìn)一步深入研究，驗證加味啟膈散的臨床療效及作用機制。

作者貢獻(xiàn)：李晶進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；張玉雙進(jìn)行研究的實施與可行性分析，進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂，進(jìn)行英文的修訂；高靜、史會娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；石冬璇進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。

本文無利益沖突。

［1］LIU P，GAO Y，HUAN J，et al.Upregulation of PAX2 promotes themetastasis of esophageal cancer through interleukin-5［J］.Cell Physiol Biochem，2015，35（2）：740-754.DOI：10.1159/000369734.

［2］徐慶，袁佰通，趙榮華，等.信息化平臺醫(yī)療健康管理在食管癌術(shù)后患者中的應(yīng)用［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2016，37（5）：606-609.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2016.05.030.XU Q，YUAN B T，ZHAO R H，et al.Application of informational platform medical health management in postoperative patients with esophageal carcinoma［J］. Anhui Medical Journal，2016，37（5）：606-609.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2016.05.030.

［3］ 中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會.食管癌規(guī)范化診治指南［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2014.

［4］陳龍奇.制訂2009第7版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［J］.中國胸心血管外科臨床雜志，2008，15（1）：52-55.CHEN L Q.Defining AJCC /UICC esophageal cancer TNM staging 7th edition（2009）［J］.Chin J Clin Thorac Cardiovasc Surg，2008，15（1）：52-55.

［5］程鐘齡.醫(yī)學(xué)心悟［M］.北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2003：138.

［6］萬崇華，陳明清，張燦珍，等.癌癥患者生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30中文版評價［J］.實用腫瘤雜志，2005，20（4）：353-355.DOI：10.3969/j.issn.1001-1692.2005.04.028.WAN C H，CHEN M Q，ZHANG C Z，et al.Evaluation of the Chinese version of the quality of life measurement EORTC QLQ-C30 for cancer patients［J］.Journal of Practical Oncology，2005，20（4）：353-355.DOI：10.3969/j.issn.1001-1692.2005.04.028.

［7］BLAZEBY J M，CONROY T，HAMMERLID E，et al.Clinical and psychometric validation of an EORTC questionnaire module，the EORTC QLQ-OES18，to assess quality of life in patients with esophageal cancer［J］.Eur J Cancer，2004，40（15）：2260-2268.DOI：10.1016/j.ejca2004.05.023.

［8］王奇璐.腫瘤內(nèi)科治療的療效評定［M］//周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1999.

［9］張志聰.黃帝內(nèi)經(jīng)集注［M］.杭州：浙江古籍出版社，2002：64，223.

［10］張子和.儒門事親［M］.上海：上海衛(wèi)生出版社，1958：79.

［11］噎膈反胃門［M］//陳夢雷.古今圖書集成醫(yī)部全錄：第7冊.北京：人民衛(wèi)生出版社，1995：2127.

［12］SHI H J，SHI D X，WU Y S，et al.Qigesan inhibits migration and invasion of esophageal cancer cells via inducing connexin expression and enhancing gap junction function［J］.Cancer Letters，2016，380（1）：184-190.DOI：10.1016/j.canlet.2016.06.015.

［13］史會娟，高靜，石冬璇，等.啟膈散對食管癌細(xì)胞間同質(zhì)黏附力的影響［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（27）：3317-3321.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.012.SHI H J，GAO J，SHI D X，et al.Effect of Qigesan on the cell- cell adhesion of esophageal cancer［J］.Chinese General Practice，2016，19（27）：3317-3321.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.012.

［14］李晶，劉亞嫻，邢彥霞，等.啟膈方對人食管癌細(xì)胞株EC109、人胃癌細(xì)胞株MGC黏附的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)志，2007，13（6）：459-460.LI J，LIU Y X，XING Y X，et al.Effect of Qigesan on the adhesion of human esophageal cancer cell line EC109 and human gastric cancer cell line MGC［J］.Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine，2007，13（6）：459-460.