龍小紅，龍文香，周福根

（江西省吉安市婦幼保健院，江西 吉安 343000）

早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）指早產(chǎn)兒呼吸停止時(shí)間超過20 s，或不足20 s但氧飽和度下降至85%及以下持續(xù)超4 s伴或不伴心率低于100次/min超4 s[1-2]，常見的臨床表現(xiàn)為皮膚蒼白或紫紺、肌張力下降、心動(dòng)過緩[3]。若呼吸暫停反復(fù)發(fā)作，會(huì)直接導(dǎo)致腦部缺氧出現(xiàn)不可逆的腦損傷，影響預(yù)后效果，嚴(yán)重時(shí)危及生命。呼吸暫停的發(fā)生與胎齡、出生體質(zhì)量、遺傳因素[4]、麻醉性藥物[5]等相關(guān)，胎齡越短、出生體質(zhì)量越低的新生兒呼吸暫停的發(fā)生率越高，胎齡26～27周的早產(chǎn)兒AOP的發(fā)生率為78%，出生體質(zhì)量＜1 000 g的新生兒AOP的發(fā)生率為84%[6]。目前針對(duì)AOP的治療方式較多，通過體位干預(yù)、溫度干預(yù)、供氧、觸覺刺激、嗅覺刺激等來預(yù)防AOP的發(fā)生，通過咖啡因、茶堿、輔助通氣來進(jìn)行治療?，F(xiàn)重點(diǎn)就AOP的藥物干預(yù)及臨床管理進(jìn)行探討。

1 早產(chǎn)兒呼吸暫停的病因

新生兒在母體時(shí)的調(diào)節(jié)呼吸的反射就已發(fā)育成熟，能夠根據(jù)體內(nèi)的CO2的濃度來自我呼吸的頻率、深度，但早產(chǎn)兒對(duì)CO2的濃度的敏感度較弱，對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)多為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非加快呼吸頻率來增加潮氣量，導(dǎo)致每分鐘通氣量下降，產(chǎn)生AOP[7]，臨床呼吸暫停主要分為原發(fā)性及繼發(fā)性，具體如下。

1.1 原發(fā)性呼吸暫停 新生兒呼吸中樞需至矯正胎齡43～44周時(shí)才發(fā)育成熟[8]，早產(chǎn)兒的呼吸中樞發(fā)育不全，容易出現(xiàn)通氣調(diào)控障礙發(fā)生呼吸暫停。

1.2 繼發(fā)性呼吸暫停 多由各種疾病并發(fā)導(dǎo)致，如呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、感染、創(chuàng)傷等，足月兒較早產(chǎn)兒更為多見。

2 早產(chǎn)兒呼吸暫停的藥物治療

AOP的臨床用藥多為甲基黃嘌呤類藥物，多沙普侖和納洛酮也有使用，除卻這類藥物用于呼吸暫停的治療外，若為繼發(fā)性呼吸暫停，還需要積極對(duì)癥用藥治療原發(fā)病，如抗反流藥物、芳香藥物等。

2.1 甲基黃嘌呤類藥物 于1973年出現(xiàn)了甲基黃嘌呤治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首例報(bào)告[9]，是目前AOP的主要用藥，作用于呼吸中樞，增強(qiáng)其對(duì)CO2的敏感度，解除呼吸抑制，增加分鐘通氣量，包括咖啡因、氨茶堿、茶堿。

2.1.1 咖啡因 于1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于28～33周AOP的短期應(yīng)用[10]，在我國(guó)的臨床研究應(yīng)用近年來逐漸增多，能夠有效刺激呼吸中樞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前臨床使用的多為枸緣酸咖啡因，咖啡因有效成分含量在50%左右，血漿半衰期為100 h，1天靜脈滴注給藥1次即可，口服給藥的有效利用率較高，治療血藥濃度為5～10μg/ml，給藥半小時(shí)可達(dá)有效血藥濃度5～20μg/ml[11]，超過50mg/kg時(shí)會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為降低腦部及腸系膜的血液流速。

2.1.2 氨茶堿 為我國(guó)近年來AOP的一線用藥，這可能與枸緣酸咖啡因在2013年才在我國(guó)上市有關(guān)。與咖啡因相較，氨茶堿的不良發(fā)反應(yīng)發(fā)生率較高[12]，其血漿半衰期為30 h，靜注給藥，首次給藥量控制在5～7mg/kg，一般12 h給藥一次，間斷給藥量為1.5～2mg/kg，血藥濃度一般控制在7～12μg/ml。其常見的不良反應(yīng)有：心率加快、易激惹、喂養(yǎng)不耐受、脫水、降低腦血流等，血藥濃度過高易導(dǎo)致患兒抽搐。

2.1.3 茶堿 其濃度為氨茶堿的1.3倍左右，其口服給藥的利用率在80%左右，因而其口服給藥量與靜注氨茶堿給藥量相同。但其有效濃度與毒性濃度接近，因而不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，對(duì)消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)都有影響，在臨床診療中較少使用。

2.2 多沙普倫與甲基黃嘌呤類作用相似，需要較大劑量才能對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生影響，從而增加潮氣量及分鐘通氣量，也因此不良反應(yīng)較多，對(duì)消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等均有影響，且易致使患兒哭鬧煩躁，神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后效果也欠佳，多沙普倫注射液中含有苯甲乙醇易引起代謝性酸中毒及Q-T間期延長(zhǎng)[13]，因此臨床就多沙普倫的使用仍存在許多爭(zhēng)議。

2.3 納洛酮屬阿片類受體拮抗劑，在我國(guó)較多將其用于早產(chǎn)兒呼吸暫停的管理。呼吸暫停導(dǎo)致腦組織缺氧，會(huì)促進(jìn)機(jī)體釋放內(nèi)源性阿片類物質(zhì)，而納洛酮能夠拮抗阻斷β內(nèi)啡肽對(duì)呼吸循環(huán)系統(tǒng)的抑制作用，臨床用于母體分娩前用過麻醉劑導(dǎo)致的新生兒呼吸暫停，在我國(guó)氨茶堿使用效果不佳時(shí)也會(huì)考慮用納洛酮靜脈滴注給藥治療呼吸暫停，但其對(duì)AOP的預(yù)防沒有效果，因?yàn)橛醒芯匡@示，AOP會(huì)致使患兒體內(nèi)β內(nèi)啡肽水平升高，但用納洛酮治療前后β內(nèi)啡肽的水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

3 早產(chǎn)兒呼吸暫停的管理

3.1 體位干預(yù) 早產(chǎn)兒采用俯臥位能夠減少AOP的發(fā)生，呼吸時(shí)胸腹的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性較好，同時(shí)能夠有效降低胃食管反流的發(fā)生，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，利于食物的消化吸收。國(guó)外一些文獻(xiàn)也顯示，幫助患者采取俯臥位，能夠增強(qiáng)胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性，穩(wěn)定胸壁，從而降低AOP的發(fā)生[15]。

3.2 環(huán)境干預(yù) 保持暖箱的溫度恒定，盡量較少波動(dòng)以免刺激AOP的發(fā)生，溫度過低會(huì)減慢血液流速及機(jī)體代謝能力，但過高會(huì)引起呼吸頻率異常。研究發(fā)現(xiàn)，略低于中性體溫的暖箱溫度能夠較少AOP的發(fā)生[16]。

3.3 保持氣道通暢、供氧 AOP的發(fā)生也與上呼吸道受阻有關(guān)，鼻胃管會(huì)增加50%的上氣道阻力[17]，因此在臨床診療中鼻胃管較少使用，多采用口胃管來減少上呼吸道阻力。采用小兒空氧混合儀供氧，能夠降低AOP發(fā)生時(shí)腦組織及器官因缺氧導(dǎo)致的不可逆損傷。

3.4 感覺刺激 如彈足底、芳香藥物刺激嗅覺，能夠增加機(jī)體對(duì)外界刺激而做出的興奮反應(yīng)，緩解AOP。

3.5 抗反流藥物 一些較新的研究不支持胃食管反流導(dǎo)致AOP的說法，因新生兒胃食管反流極為普遍，有文獻(xiàn)顯示，有4.5%的AOP與胃食管反流有關(guān)[18]，若患兒因嘔吐、溢奶等胃食管返流癥，導(dǎo)致吸入、口唇發(fā)紺時(shí)，要利用抗反流藥物來預(yù)防AOP的發(fā)生。

3.6 日常監(jiān)護(hù) 胎齡較小，出生體質(zhì)量較低的早產(chǎn)兒發(fā)生AOP的可能性較高，需要利用心電監(jiān)護(hù)、脈搏氧飽和度監(jiān)護(hù)設(shè)備來實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者體征。

4 討論

早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病率較高，且與胎齡及出生體質(zhì)量呈反比，會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒因有效呼吸不足，缺氧致使低氧血癥，最終對(duì)腦部造成損傷，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生猝死，其治療的關(guān)鍵在于嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及早期干預(yù)，才能提高早產(chǎn)兒的存活率及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的預(yù)后效果。

臨床AOP的治療主要采用藥物干預(yù)，甲基黃嘌呤類是AOP主要用藥，通過刺激呼吸中樞、舒張平滑肌來增強(qiáng)機(jī)體對(duì)CO2的敏感度、擴(kuò)張支氣管，增加通氣量，緩解AOP癥狀。同時(shí)能夠拮抗腎上腺素的分泌與作用，幫助患兒保持呼吸平穩(wěn)、血流穩(wěn)定。有研究顯示[19]，枸緣酸咖啡因與氨茶堿相比，前者對(duì)呼吸中樞的刺激作用更顯著，且顯效快，臨床不良反應(yīng)較少，半衰期較長(zhǎng)，且能夠有效治療并預(yù)防AOP的一些臨床癥狀，每日給藥量＜50mg/L為安全劑量，但一般給藥量在5～25mg/L即可達(dá)到有效血藥濃度，相較于茶堿類的接近重度濃度的有效血藥濃度5～15mg/L，咖啡因更為安全。國(guó)外AOP的治療用藥已逐漸用枸緣酸咖啡因來取代氨茶堿[20-21]。在AOP的日常診療與管理中，要重視聯(lián)合治療，在藥物干預(yù)的基礎(chǔ)上，配合其它治療及管理方式，從而有效預(yù)防及治療AOP，提高預(yù)后效果。

[1] Poets CF.Apnea of prematurity:What can observational studies tel l us about pathophysiology[J].Sleep Med,2010,11:701-707.

[2] Mar tin RJ,Wilson CG.Apnea of prematurity[J].Compr Physiol,2012,2:2923-2931.

[3] National Institute of Heal th.National Institute of Health consensus development of infantile apnea and home monitoring[J].Pediat rics,1987,79(2):292-299.

[4] Whit ley JA,Rich BL.A double-bl ind randomized control led pi lot trial examining the safety and ef f icacy of therapeutic touch in premature infants[J].Adv Neonatal Care,2008,8(6):315-333.

[5] Stokowski LA.A primer on Apnea of prematurity[J].Adv Neonatal Care,2005,5:155-170.

[6] Moriet teG,Lescure S,EI Ayoubi M,et al.Apnea of prematurity:what’s new[J].Arch Pediat r,2010,17(2):186-190.

[7] Kieran EA,Twomey AR,Mol loy EJ,et al.Randomized trial of prongs or mask for nasal continuous positive airway pressure in preterm infants[J].Pediatrics,2012,130(5):1170-1176．

[8] 何舒婕,丁國(guó)芳.早產(chǎn)兒呼吸暫停的管理[J].中國(guó)新生兒科雜志,2015,2(30):155-158.

[9] Kuzemko JA,Paala J.Apnoeic at tacks in the newborn treated with aminophyl line[J].Arch Dis Chi ld,1973,48:404-406.

[10]New drug application:CAFCIT(NDA)020793[Z].Washington,DC:Food and Drug Administ ration,2000.

[11]Soraisham AS,El l iot t D,Amin H.Ef fect of single loading dose of int ravenous caf feine infusion on superior mesenteric ar tery blood f low velocities in preterm infants[J]. Paediat rChild Heal th, 2008,44(9):119-121.

[12] Henderson-Smar t DJ, De Paoli AG. Methylxanthine treatment for apnoea in preterm infants[J]. Cochrane Database Syst Rev,2010(12):CD000140.

[13]邵肖梅,葉鴻瑁,丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)[M].4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:245-247.

[14]MacDonald MG,Moss IR,Kefale GG,et al.Ef fect of nalt rexone on apnea of prematurity and on plasma beta-endorphin-l ike immunoreactivity[J].DevPharmacol-Ther,1986,9(5):301-309.

[15]Schmidt B,Rober ts RS,Davis P,et al.Long-term effects of caf feine therapy for apnea of prematurity[J].N Engl J Med,2007,357(19):1893-1902.

[16]Zhao J,Gonzalez F,Mu D.Apnea of prematurity:f rom cause to t reatment[J].Eur J Paediat r,2011,170:1097-1105.

[17]Bohnhorst B,Cech K,Peter C,et al.Oral versus nasal route for placing feeding tubes:no ef fect on hypoxemia and bradycardia in infants with apnea of prematurity[J].Neonatology,2010,98:143-149.

[18]Peter CS,Sprodowski N,Bohnhorst B,et al.Gast roesophageal ref lux and apnea of prematurity:no temporal relationship[J].Pediatrics,2002,109(1):8-11.

[19]陳燁,蔣琦,鄧慶先.枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中的臨床價(jià)值[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2015,12(34):55-60.

[20]Rybak M,Lomaestro B,Rotschafer JC,et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adul t patients:A consensus review of the American Society of Heal th-System Pharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm,2012,66(1):82-98.

[21]Laumi,Hughes RD,Langlery PG,et al.Extent of the acute phase response in fulminart hepatic fai lure[J].Gut,2014,35(7):985-987.