紀永佳，陳彥香

（1.寧夏醫(yī)科大學，寧夏 銀川 750004；2.銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏 銀川 750001）

1 維生素D的免疫調節(jié)作用

1.1 維生素D與維生素D受體維生素D是機體必需的一種營養(yǎng)素,其自身不能合成，從膳食中獲得的維生素D也非常有限，絕大部分需要通過日光照射或外源性的補充而獲得。維生素D的活性形式1，25-（OH）2-VitD3，需要經(jīng)過在肝臟及腎臟羥化酶的兩次羥化作用轉化而成[1]。維生素D主要是通過與靶器官上維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合并形成激素-受體復合物，然后再與細胞核的VitminD反應元件相結合，激活或抑制含有維生素D反應元件的基因，從而達到發(fā)揮其生物學效應[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)VDR可在多種不同組織細胞中表達[3]。多種研究發(fā)現(xiàn)維生素D具有非常廣泛的、重要的生理功能，除了經(jīng)典的調節(jié)體內鈣磷代謝作用外，它還會影響免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)及上皮、毛發(fā)的生長等。有實驗證實VDR基因剔除鼠純合子表型與遺傳性低鈣血癥性抗維生素D佝僂病臨床表現(xiàn)高度相似，不僅有低骨密度、高甲狀旁腺素血癥、低鈣血癥、低磷血癥、1，25-（OH）2-D3顯著升高、24，25-（OH）2-D3顯著降低，并且出現(xiàn)免疫異常、腫瘤、高血壓及脫毛等[4]。因此維生素D也常常被認為是一種激素[1]。

1.2 維生素D的免疫調節(jié)作用 維生素D除經(jīng)典的調節(jié)鈣磷代謝作用之外，隨著研究進展發(fā)現(xiàn)其在免疫系統(tǒng)中的作用逐漸受到重視。研究表明，絕大多數(shù)的免疫細胞上都存在維生素D受體，維生素D與免疫細胞上的維生素D受體結合，通過調節(jié)各種免疫細胞的生長、分化和增殖，影響細胞因子和抗微生物肽的分泌，從而對固有免疫和適應性免疫進行調節(jié)。

固有免疫細胞都包括自然殺傷細胞、細胞毒T淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、樹突狀細胞等。其中單核細胞/巨噬細胞是其非常重要的組成部分。維生素D參與介導單核細胞分化并成熟為巨噬細胞，刺激巨噬細胞產(chǎn)生免疫抑制劑前列腺素E，下調粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的表達，并抑制巨噬細胞分泌炎癥細胞因子和趨化因子[5]。Love等發(fā)現(xiàn)用1，25-（OH）2-D3處理刺激巨噬細胞后，可誘導巨噬細胞產(chǎn)生抗菌肽[6]。Sul tan等用維生素D刺激鼻竇上皮細胞后，抗菌肽表達增加了8倍[7]。Tol l樣受體是免疫細胞表面應答的一種模式識別受體，包括了11個家族成員。其中Tol l樣受體2及Tol l樣受體4主要表達于巨噬細胞表面。Ojaimi等研究顯示，維生素D缺乏的患者，在給予補充維生素D后，會出現(xiàn)Tol l樣受體2表達增加，腫瘤壞死因子及白細胞介素-6表達下降，反之，當維生素D水平降低至原來的水平后，Tol l樣受體2的表達也下降至原有水平，腫瘤壞死因子及白細胞介素-6表達會增加[8]。因此推斷維生素D可促進Tol l樣受體2的表達，并影響炎性因子的分泌，從而調節(jié)機體的固有免疫。

樹突狀細胞（DC）是目前研究發(fā)現(xiàn)的體內功能最強大的專職抗原遞呈細胞（APC），它能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原。DC在適應性T細胞免疫應答中起著重要作用。有研究顯示局部合成的1，25-（OH）2-D3作用于未成熟樹突狀細胞表達的維生素D受體，抑制其成熟，并且防止過度的刺激T細胞反應，從而保證初始T細胞反應和正常的適應性反應[9]。

1.3 維生素D與感染性疾病維生素D通過對固有免疫和適應性免疫的調節(jié)，對感染性疾病產(chǎn)生影響。許多有關成人的研究表明，維生素D缺乏與感染風險增加和感染加重有關。在兒童肺炎患者研究發(fā)現(xiàn)，與輕型社區(qū)獲得性肺炎患者相比，重癥社區(qū)獲得性肺炎患者維生素D水平明顯降低，維生素D水平降低為重癥社區(qū)獲得性肺炎的危險因素[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)低維生素D水平的新生兒比正常新生兒患急性下呼吸道感染的風險性要高[11]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血25-（OH）-D的高低與新生兒呼吸道感染性疾病呈明顯的負相關[12]。予以新生兒補充維生素D治療后觀察，細胞中抗菌肽CAP-18的表達水平顯著得到提高，從而增強了機體的免疫能力[13]。也有研究表明，維生素D水平低的新生兒更容易發(fā)生宮內感染，故提高新生兒維生素D水平有望降低宮內感染的發(fā)生率[14]。由于有關維生素D補充的必要性和維生素D補充推薦劑量在全球尚未達成統(tǒng)一的方案，也缺乏多中心大樣本以及不同年齡層次的研究方案，故針對臨床上感染患者如何補充維生素D，其劑量多少，以及補充以后與感染恢復的關系，需要嚴謹?shù)碾S機、對照試驗設計以及進一步研究。

2 抗菌肽的免疫調節(jié)作用

2.1 抗菌肽概述抗微生物肽（簡稱抗菌肽）是機體抵御病原微生物侵襲過程中產(chǎn)生的一類具有抗微生物活性的小分子多肽，在機體固有免疫和獲得性免疫中起著非常重要的作用?？咕囊炎C實具有廣譜的抗菌活性，還能有效地抑制和殺滅某些病毒、真菌、腫瘤細胞和寄生蟲[15]。1981年Boman和他的同事們研究得出了P9A和P9B這兩種抗菌物質的氨基酸序列，并將其命名為cecropin A和cecropin B，這是人類歷史上發(fā)現(xiàn)的第一種抗菌肽[16]。在此之后，科學家們逐漸在哺乳類（包括人體內）、兩棲類、爬行類、魚類、昆蟲類、鳥類動物以及植物等生物體內均發(fā)現(xiàn)存在有抗菌肽。目前發(fā)現(xiàn)不同來源的抗菌肽共有約1 500多種。哺乳動物表達的防御素超過100種，來源于不同的細胞或組織，如巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞、脂肪顆粒、生殖系統(tǒng)等[17]。研究發(fā)現(xiàn)抗菌肽具有光譜的抗菌作用、抗病毒作用及免疫調節(jié)作用。抗菌作用方面，其不但有抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌作用，又有抗真菌和寄生蟲的作用。其抗細菌作用與傳統(tǒng)抗生素的抗菌作用機制不同，抗菌肽對正常的細胞無毒害作用，且對機體不產(chǎn)生毒副作用，具有無殘留等特點。

2.2 抗菌肽的免疫調節(jié)作用 體外實驗研究顯示抗菌肽對固有免疫和適應性免疫、以及對免疫細胞聚集、活化及其炎癥因子相關基因的表達具有顯著調節(jié)作用?？咕木哂忻庖呲吇饔?，能夠直接或間接充當中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞和T輔助細胞的趨化因子，使這些細胞大量且迅速地聚集到感染部位，從而發(fā)揮抗感染免疫作用[18]。人體內的抗菌肽LL-37可與細胞受體FPRL-1結合，誘導細胞信號的產(chǎn)生和鈣離子流動，從而趨化單核細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞[19]?？咕倪€可以通過影響基因轉錄，調節(jié)巨噬細胞和樹突狀細胞，借此調節(jié)宿主細胞因子的產(chǎn)生，以及B細胞、T細胞的抗原特異性免疫應答[20]。另有研究顯示，不同來源的抗菌肽如人α-防御素、HNP-1、HNP-2、β-防御素、人Cathel icidin家族抗菌肽LL-37、豬Cathelicidin家族抗菌肽PR-39均可趨化未成熟的DC細胞和記憶性T細胞，從而提高了宿主獲得性免疫的發(fā)生[21-22]。人α-防御素在炎癥反應中可以趨化中性粒細胞和單核細胞在病變部位聚集，活化肥大細胞并抑制補體激活[23-24]。此外還可以激活巨噬細胞、樹突細胞等抗原呈遞細胞，啟動適應性免疫系統(tǒng)。此外，防御素可以作用于Tol l受體4調節(jié)NK-KB信號轉導過程，調控炎癥介質表達，在抗感染免疫中發(fā)揮了重要作用。

3 維生素D與抗菌肽的免疫作用

維生素D作為一種特殊免疫調節(jié)劑，在抗菌肽的固有免疫調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。維生素D是通過Tol l樣受體來識別病原體，刺激并釋放抗菌肽，啟動天然免疫反應。近年來人們發(fā)現(xiàn)維生素D的補充會增加內源性抗菌肽的活性。足量的25-（OH）-D是活化抗菌肽表達，增強巨噬細胞功能和固有免疫的必要條件[25]。有學者對近2 000例成年患上呼吸道感染患者的維生素D及抗菌肽水平進行研究，結果表明25羥維生素D3的缺乏可能是上呼吸道反復感染患者抗菌肽LL-37表達下調的重要原因[26]。另外有學者進行了一項單中心隨機安慰劑對照的臨床試驗，比較了維生素D3與安慰劑對膿毒癥患者維生素D和抗菌肽LL-37水平變化的影響。結果發(fā)現(xiàn)大劑量維生素D3可快速安全地提高嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的25羥基維生素D總體水平和生物利用度。25羥基維生素D生物利用度的變化與循環(huán)水平的抗菌肽LL-37增加呈正相關[27]。因此可以得出維生素D可直接誘導抗菌肽表達或間接影響抗菌肽的免疫作用，當維生素D缺乏或者不足時，會顯著降低抗菌肽的表達，從而影響機體固有免疫和宿主防御感染的能力。

4 結語

近年來，有關維生素D作用的研究是熱點話題，其在不同的疾病中扮演著不同的角色。維生素D研究顯示在人群中普遍缺乏，尤其在重癥感染患者中缺乏尤為突出。隨著對維生素D的深入研究發(fā)現(xiàn)，其對免疫系統(tǒng)的作用日益受到大家的重視。VitD通過調節(jié)免疫細胞的增殖、分化，影響細胞因子的表達等機制來調節(jié)固有免疫和適應性免疫，并且參與機體的免疫調控作用?？咕氖怯缮矬w免疫防御系統(tǒng)所產(chǎn)生，是對抗外源性病原體致病作用的防御性多肽活性物質，是生物體非特異性免疫的重要組成部分。維生素D可通過Tol l樣受體識別病原并刺激抗菌肽的釋放，啟動機體固有免疫反應。維生素D通過促進抗菌肽的表達，影響細胞因子的分泌等來調節(jié)固有免疫和適應性免疫。在機體感染過程中，參與防御。維生素D的缺乏可導致危重患者感染風險增加。

綜上所述，抗菌肽在維生素D的協(xié)同作用下可發(fā)揮更加強大的的免疫作用，這為各種感染性疾病的治療的帶來不同的思路。然而，有關維生素D在感染患者、不同年齡層次中的補充時間及劑量，外源性抗菌肽應用于感染性疾病的治療都有待于進一步研究和探討。

[1] Holick MF. Vitamin D:A mil lenium perspective[J].Cel lBiochem,2003,88:296-307.

[2] Zit termann A.Vitamin D in preventivemedicine:are we ignoringthe evidence?[J].Br J Nut r,2003,89(5):552-572.

[3] Haussler MR,Whitf ield GK,Haussler CA,et al.The nuclearvitamin D receptor:biological andmolecular regulatory propertiesrevealed[J].J Bone Miner Res,1998,13(3):325-349.

[4] Li YC,Pi r ro AE,Amling M,et al.Targeted ablation of thevitamin D receptor:An animal model of vitaminD-dependent rickets type II with alopecia[J].Proc Nat l Acad Sci USA,1997,94(18):9831-9835.

[5] Gui l lot X,Semerano L,Saidenberg-Kermanach N,et a1.Vitamin D and inf lammation[J]．Joint Bone Spine,2010,77(6):552-557.

[6] Love JF,Tran-Winkler HJ,Wessels MR.Vitamin Dand the human anti-microbial peptide LL-37enhance groupa st reptococcus resistance tokil l ing by human cel ls[J].MBio,2012,3(5):394-412.

[7] Sul tan B,Ramanathan M Jr,Lee J,et a1.Sinonasal epithel ial cel ls synthesize active vitaminD, augmenting host innate immune function[J].Int Forum-Al lergy Rhinol,2013,3(1):26-30．

[8] Ojaimi S,Skinner NA,St rauss BJ,et a1.Vitamin D deficiency impactson expression of tol l-l ikereceptor-2 and cytokineprof ile:a pilot study[J].Transl Med,2013,11(1):176．

[9] Hewison M,Freeman L,Hughes SV,et al.Di f ferential regulation of vitamin D receptor and its l igand inhuman monocyte-derived dendritic cel ls[J].JImmunol,2003,170(11):5382-5390．

[10]Ren J,Sun B,Miao P,et a1.Cor relation between serumvitamin D leveland severity of community acquired pneumonia in young children[J]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2013,15(7):519-521.

[11]Karatekin G,Kaya A,Sal ihoglu O,et al.Association of subcl inical vitamin D def iciency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers[J].Eur J Cl in Nut r,2009,63(4):473-477.

[12]Camargo CA Jr,Ingham T,Wickens K,et al.Cordblood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing,and asthma[J]. Pediatrics,2011,127(1):180-187.

[13]Misawa Y,Baba A,Ito S,et al.Vitamin D3 induces expressionof human cathel icidin antimicrobial peptide 18 in newborns[J].Int J Hematol,2009,90(5):561-570.

[14]胡曉艷,周于新,徐頌周.維生素D與新生兒宮內感染的關系[J].中國婦幼保健,2017,32(7):1517-1518.

[15]Li Y,Xiang Q,Su Z,et al.Overview on the recent study of antimicrobial peptides:origins,functions,relative mechanismsand application[J]. Peptides,2012,37(2):207-215.

[16]Steiner H,Hul tmark D,Boman HG,et al.Sequence andspeci ficity of two antibacterial proteins involved in insectimmunity[J].Nature,1981,292(5820):246-248.

[17]Reddy RE,Yedery RD,Aranha C,et al.Antimicrobial peptides:premises and promises[J].Int J Antimicrob Agents,2004,24(6):536-547.

[18]徐靈龍,王云峰,石星明,等.抗菌肽及其功能研究[J].中國生物工程雜志,2007,27(1):115-118.

[19]Ramos R,Si lva JP,Rodrigues AC,et al.Wound healing activity of the human antimicrobial peptide LL37[J].Peptides,2011,32(7):1469-1476.

[20]LAI Y,GALLO RL.AMPed up immunity:how antimicrobial peptides have mul tiple roles in immune defense[J].Trends Immunol,2009,30(3):131-141.

[21]van der Does AM,Beekhuizen H,Ravensbergen B,et al.LL-37 directs acrophage di f ferentiation toward macrophages with a proinf lammatory signature[J].J Immunol,2010,185(3):1442-1449.

[22]Mendez Samperio P.The human cathelicidin hCAP18/LL-37:a multi functional peptide involved in Mycobacterial infections[J].Peptides,2010,31(9):1791-1798.

[23]劉誠,黎滿香,盧帥,等.抗菌肽研究進展[J].動物醫(yī)學進展,2011,32(3):94-99.

[24]彭效祥,趙榮蘭,張橋.人防御素研究進展[J].中華微生物學和免疫學雜志,2010,30(2):185-189.

[25]Liu PT,Stenger S,Li H,et a1.Tol l-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobiai response.Science,2006,311(5768):1770-1773.

[26]羅光燕,楊小瓊,張蕓,等.25羥維生素D3與抗菌肽在反復上呼吸道感染中的作用研究及相關性分析[J].重慶醫(yī)學,2016,45(29):4053-4055,4058.

[27]喻文,羅紅敏.維生素D3對膿毒癥患者維生素D和抗菌肽水平的影響:一項隨機安慰劑對照試驗[J].中華危重病急救醫(yī)學,2016(2):98.