任婷婷，盧清俠，郝慧芳，鄧瑞廣，張改平1,

(1.河南農(nóng)業(yè)大學(xué)牧醫(yī)工程學(xué)院，河南鄭州 450002；2.河南省農(nóng)業(yè)科學(xué)院動(dòng)物免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/河南省動(dòng)物免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/農(nóng)業(yè)部動(dòng)物免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州 450002)

水凝膠是一種在吸水后溶脹但不溶于水的高分子聚合物，呈三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可注射水凝膠作為一種新型水凝膠，由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為研究的熱點(diǎn)?？勺⑸渌z指的是注射前為流動(dòng)的液體，注射到皮下或肌肉組織后，在注射部位形成固形物的水凝膠[1]。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，可注射水凝膠可以作為生物載體，與各種生物制品經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的混合后進(jìn)行注射至病變部位，既能保持生物制品性質(zhì)并長(zhǎng)效釋藥，又能降低藥物的刺激性[2]。在組織工程領(lǐng)域中，可注射水凝膠能達(dá)到微創(chuàng)且快速恢復(fù)的效果，避免了預(yù)塑性材料難于吻合和植入創(chuàng)傷的缺陷[3]。

可注射水凝膠的形成機(jī)制是高分子材料在外界刺激的誘導(dǎo)下，其聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生狀態(tài)或分子構(gòu)象的變化，由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w凝膠的狀態(tài)。促使體系進(jìn)行溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的因素有溫度、pH、磁場(chǎng)、離子強(qiáng)度、電場(chǎng)等物理因素，還有化學(xué)因素。其中溫度敏感型可注射水凝膠(temperature-sensitive injectable hydrogels)是由溫度變化引起的相轉(zhuǎn)變，這種特性使它更適合通過(guò)注射的方式發(fā)揮作用，快捷方便微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)使它成為研究的熱點(diǎn)。溫度敏感型可注射水凝膠的聚合物在結(jié)構(gòu)上包含有不同數(shù)量和比例的疏水和親水基團(tuán)，在溫度變化下這些基團(tuán)發(fā)生互相作用，導(dǎo)致物理狀態(tài)的變化[4]。本文對(duì)溫度敏感型可注射水凝膠的分類、性質(zhì)以及應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行歸納和闡述。

1 溫度敏感型可注射水凝膠的分類以及其常用聚合物的性質(zhì)

溫度敏感型可注射水凝膠是一類對(duì)溫度變化敏感的智能型高分子聚合物凝膠，可隨著其所在部位的溫度變化發(fā)生固液兩相的轉(zhuǎn)變。當(dāng)環(huán)境溫度比最低臨界相變溫度((lower critical solution temperature,LCST)低時(shí)處于液體狀態(tài)，高于LCST時(shí)處于半固體凝膠狀態(tài)[5]。溫敏型可注射水凝膠的相變與其聚合物包含的疏水和親水基團(tuán)有關(guān)，筆者將根據(jù)其結(jié)構(gòu)和基團(tuán)的不同對(duì)以下5種類型進(jìn)行闡述。

1.1 殼聚糖溫敏型可注射水凝膠

殼聚糖(chitisan,CS)是自然界中唯一存在的堿性多糖，由甲殼素脫乙?；?。一般來(lái)說(shuō)，甲殼素脫乙酰化程度越高，分子質(zhì)量越小，得到的CS的溶解度就越大[6]。由于CS是一種天然的高分子材料，與合成水凝膠相比，它在使用時(shí)更加安全，生物相容性和生物降解性都呈現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。

徐斌等[7]制備了殼聚糖水凝膠材料，將C2C12細(xì)胞在其表面上進(jìn)行培養(yǎng)，觀察得到的結(jié)果顯示，該材料在室溫下為液態(tài)，溫度升至37℃時(shí)變?yōu)楣腆w，并且C2C12細(xì)胞能夠在該材料上黏附并且生長(zhǎng)情況良好，說(shuō)明該殼聚糖水凝膠材料具有溫度敏感的特性和良好的細(xì)胞相容性。李偏等[8]制備了不同濃度的溫敏型殼聚糖水凝膠浸提液，并將SD大鼠成骨細(xì)胞接種于此類凝膠浸提液中，體外培養(yǎng)1 d～4 d，判定細(xì)胞毒性的級(jí)別。結(jié)果顯示，各濃度的該水凝膠浸提液的細(xì)胞毒性均不超過(guò)1級(jí)，為低毒型，完全符合生物材料的安全評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，殼聚糖水凝膠是目前應(yīng)用最廣泛的一種溫敏型水凝膠。

1.2 纖維素基溫敏型可注射水凝膠

纖維素是一種天然高分子，本身不溶于水，但是通過(guò)化學(xué)改性可以增加其可溶性[9]。具有熱凝膠效應(yīng)的纖維素衍生物的相變溫度可以通過(guò)引入的親疏水基團(tuán)的比例和數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)，可塑性較高。這類水凝膠中目前研究最多是甲基纖維素(methyl cellulose，MC)及羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)。

纖維素基溫敏型水凝膠是天然材料，具有無(wú)毒性和良好的生物相容性，同時(shí)也具有優(yōu)良的溶脹性。李寧[10]將倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞在20 mg/mL溫敏性甲基纖維素硬脂酸酯(MCS)水凝膠體系中進(jìn)行培養(yǎng)，細(xì)胞生長(zhǎng)情況良好，證明該水凝膠體系具備良好的生物相容性和無(wú)毒性。他還進(jìn)行了家兔陰道黏膜刺激性試驗(yàn)，證明了該材料的安全性。程金梁等[11]在HPMC和羥乙基纖維素(hydroxyethopyl cellulose,HEC)中加入交聯(lián)劑制備的系列纖維素基溫敏水凝膠經(jīng)試驗(yàn)證明可隨溫度變化呈現(xiàn)良好的溶脹性能，達(dá)到溶脹平衡后的固形物堅(jiān)固并且穩(wěn)定，還可通過(guò)調(diào)節(jié)HPMC的含量來(lái)調(diào)整水凝膠的收縮能力。

1.3 聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物基溫敏型可注射水凝膠

聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO)，商品名為泊洛沙姆(Poloxamer)，具有低毒性、良好的生物相容性和易被機(jī)體代謝的特點(diǎn)，近年來(lái)被廣泛地被應(yīng)用在生物醫(yī)用材料中[12]。

在泊洛沙姆系列中，泊洛沙姆407(簡(jiǎn)稱P407)是應(yīng)用最多、研究最廣的一種聚合物。P407具有低溫時(shí)為液體，體溫下成為固態(tài)凝膠的反向熱膠凝特性，是理想的智能化給藥載體，同時(shí)對(duì)機(jī)體刺激性小，毒性低，并且生物相容性良好。

李柏等[13]將250 mg/mL P407凝膠注射入昆明小鼠腹腔內(nèi)，通過(guò)測(cè)定血丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等多種血液生化指標(biāo)的變化以及致死率，判定P407的急性毒性。結(jié)果顯示，高劑量時(shí)致死率為50%，中劑量或者更低時(shí)，小鼠無(wú)死亡，對(duì)肝、腎功能的影響甚微，機(jī)體無(wú)明顯不良反應(yīng)。李欣宇[14]將P407凝膠和生理鹽水分別注射入新西蘭大白兔的左右輸卵管，檢測(cè)其對(duì)生物機(jī)體的刺激性。結(jié)果表明，術(shù)后2 d和7 d試驗(yàn)兔的兩側(cè)輸卵管均粗細(xì)均勻，無(wú)腫脹，光滑紅潤(rùn)有彈性，與周圍組織邊界清晰。光鏡下觀察輸卵管壁組織結(jié)構(gòu)清晰，管腔內(nèi)無(wú)異物無(wú)增生，未見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。以上均證明 P407毒性極低。

1.4 PLGA-PEG基溫敏型可注射水凝膠

聚乳酸羥基乙酸(poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA)與聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)共聚物形成的聚合物具有溫度敏感性、生物相容性和生物降解性。聚合物的狀態(tài)隨溫度的升高從溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，并且其LCST還與PLGA疏水鏈段的數(shù)量與聚合物的濃度成負(fù)相關(guān)，并且嵌段的引入能增加該聚合物的生物降解性，可最終排出體外。

為了觀察水凝膠在體內(nèi)降解情況，馬鶴成[15]將制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物溶液注射至大鼠皮下，設(shè)定不同時(shí)間觀察注射部位凝膠體內(nèi)降解情況。PLGA-PEG-PLGA聚合物注入皮下30 min后，可于皮下局部形成完整的水凝膠，說(shuō)明該聚合物可在體溫時(shí)迅速?gòu)乃芤恨D(zhuǎn)變?yōu)楣腆w凝膠狀態(tài)。繼續(xù)觀察皮下局部固體水凝膠的降解情況，隨著時(shí)間變化，局部凝膠的體積逐漸變小，至第35天后完全消失。說(shuō)明PLGA-PEG-PLGA水凝膠在機(jī)體內(nèi)可被代謝，具有良好的降解性，在體內(nèi)大致可存在35 d。

1.5 聚N-異丙基丙烯酰胺基溫敏型可注射水凝膠

聚N-異丙基丙烯酰胺(N-Isopropyl acrylamide Isopropyl acrylamide，PNIPAAm)是一種不可降解、但可溶于水的高分子，在水中的低臨界溶解溫度約為32 ℃[16]。單純的PNIPAAm帶有刺激性和毒性，應(yīng)避免直接接觸。因此，在應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域時(shí)，常與殼聚糖、膠原等天然生物大分子配合使用，既可以降低PNIPAAm的毒性，又能優(yōu)化單純天然水凝膠的相變溫度和機(jī)械性能，并且在釋藥完成后可自動(dòng)降解，使其在生物體內(nèi)更加智能[17]。

劉玲秀等[18]將PNIPAAm凝膠與HA交聯(lián)凝膠(XLHA)在常溫下共混合成XLHA-PNIPAAm可注射水凝膠，將L929細(xì)胞在該水凝膠浸提過(guò)的RPMI1640培養(yǎng)液中培養(yǎng)，24 h后細(xì)胞無(wú)溶解現(xiàn)象，只有5%～10%的細(xì)胞膜皺縮、邊界不清晰，說(shuō)明該材料具有良好的生物相容性。還將該水凝膠溶于生理鹽水后加入抗凝兔血，水浴1 h后離心，測(cè)定上清液吸光度，以測(cè)定其溶血率。計(jì)算結(jié)果為0.962%，符合標(biāo)準(zhǔn)，證明該復(fù)合水凝膠具有低毒性。

2 溫度敏感型可注射水凝膠的應(yīng)用

可注射水凝膠的應(yīng)用廣泛，主要可以歸納為疫苗/藥物控釋載體和生物醫(yī)用材料兩個(gè)方面，下面就從這兩個(gè)方面分別闡述其應(yīng)用研究進(jìn)展。

2.1 疫苗/藥物控釋載體

控制釋放體系能夠使疫苗或藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放或脈沖釋放抗原或藥物，能減弱疫苗或藥物局部濃度過(guò)高造成的不良反應(yīng)，防止分解失活或失效，從而使疫苗的保護(hù)時(shí)間大大延長(zhǎng)，藥物的藥效提高、用藥量減少[19]。

疫苗控釋體系能夠有效地保護(hù)疫苗避免被降解，并使抗原產(chǎn)生最佳的免疫應(yīng)答。將可注射的水凝膠作為疫苗載體制成微球、微囊、微乳、納米囊和納米球等形式，能夠有效地保護(hù)抗原并產(chǎn)生連續(xù)的免疫應(yīng)答，是研發(fā)控釋疫苗的新方向。

近年來(lái)，將多種溫敏型可注射水凝膠作為疫苗控釋載體的研究越來(lái)越多，上述介紹的5類水凝膠性質(zhì)和特點(diǎn)不同，其作為控釋載體的用法和作用也有差異。石穎[20]在研究H1N1噴鼻流感疫苗傳遞系統(tǒng)時(shí)，以裂解甲型H1N1流感病毒為疫苗抗原，以CS、殼聚糖季銨鹽、殼聚糖水凝膠和殼聚糖季銨鹽水凝膠這4種材料為疫苗載體，制備噴鼻流感疫苗并免疫Balb/c小鼠，結(jié)果顯示，殼聚糖季銨鹽水凝膠作為噴鼻疫苗傳遞系統(tǒng)相比其他3種材料有明顯的免疫增強(qiáng)效果，可有效誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和黏膜免疫。朱曉波[21]在研究雞球蟲(chóng)疫苗時(shí)，利用HPMC、卡波姆等材料做助懸劑，在免疫時(shí)使蟲(chóng)苗均勻的懸浮于水中，同時(shí)延長(zhǎng)雞只飲水時(shí)間，使雞獲得均一有效的球蟲(chóng)免疫保護(hù)力。在篩選球蟲(chóng)助懸劑的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，卡波姆和HPMC具有明顯的優(yōu)勢(shì)，其濃度越大，流動(dòng)性越差，助懸效果越好。而且兩種水凝膠按一定比例混合后，可形成性價(jià)比高、效果更好的助懸劑配方。王霄旸等[22]以P407作為O型口蹄疫多肽疫苗的佐劑，研究其對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖的影響。通過(guò)檢測(cè)不同濃度的P407、FMDV O型多肽抗原、FMDV O型-P407佐劑多肽疫苗以及FMDV O型油乳佐劑多肽疫苗對(duì)小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖率的影響，評(píng)價(jià)該佐劑的效果。結(jié)果表明，P407能刺激小鼠脾細(xì)胞的增殖，但不具有濃度依賴性。證實(shí)P407具有免疫增強(qiáng)作用，是理想的疫苗佐劑。李虎等[23]將溫度敏感型PLGA-PEG-PLGA可降解水凝膠與重組質(zhì)粒pVAX1-SPG進(jìn)行混合，制備以水凝膠為載體的重組質(zhì)粒防齲基因疫苗，經(jīng)多種途徑免疫新西蘭大白兔，結(jié)果表明該疫苗能夠使動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，并且該水凝膠對(duì)免疫的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物無(wú)顯著毒性作用。

藥物控釋體系能使藥物在需要的時(shí)間和頻率以一定的濃度釋放至特定部位，有效防止藥物失活，同時(shí)還可減輕或避免用藥引起的厭食、疼痛等副作用?？勺⑸涞乃z藥物釋放體系可以滿足上述要求。把藥物包在水凝膠材料制成的納米微球、微囊中，注射到體內(nèi)后，水凝膠基質(zhì)包埋的藥物可以穩(wěn)定緩慢地到達(dá)體液中。注射入機(jī)體后形成的水凝膠可在注射部位精準(zhǔn)地釋放包埋的藥物，控制了藥物釋放的有效范圍，使用藥更加高效，減少反復(fù)用藥[24]。

溫敏型可注射水凝膠作為藥物控釋載體的應(yīng)用研究更為廣泛。鄺清林[25]以水溶性水楊酸為釋放藥物，研究了純MC水凝膠體系、MC-甘油水凝膠體系以及MC-甘油-PVP水凝膠體系對(duì)其的控制釋放模型。試驗(yàn)表明，純MC水凝膠體系緩釋作用較差，甘油的加入可明顯減緩藥物的釋放速度，效果要強(qiáng)于純MC水凝膠。加入聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)的MC-甘油水凝膠的網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)密度變大，對(duì)藥物良好的絡(luò)合作用使其釋藥時(shí)間最長(zhǎng)，因此含PVP的體系藥物緩釋效果更好。P407作為一種溫敏型水凝膠，它的特點(diǎn)很好的彌補(bǔ)了藥物在體內(nèi)分解快，需頻繁給藥，不及時(shí)補(bǔ)藥達(dá)不到效果等缺點(diǎn)，使藥物的生物利用度大大增加，并且提高了治療效果。例如，酰胺類局部麻醉藥利多卡因的半衰期就比較短，1 h～2 h就會(huì)分解失效,Ricci E J等[26]分別用不同濃度的P407為載體與利多卡因混合，其體外釋藥行為顯示不同濃度的P407均表現(xiàn)出較好的反向凝膠性質(zhì)，可有效延長(zhǎng)藥物在注射部位的滯留時(shí)間。馬鶴成[15]制備的PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠，作為藥物載體用于腫瘤的治療可取的良好的效果。細(xì)胞試驗(yàn)證明載藥PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠能顯著抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖。臨床試驗(yàn)將載藥PLGA-PEG-PLGA溫敏型水凝膠注射至腫瘤患部，凝膠能夠在注射部位可控的將藥物逐漸釋放，使藥物在病灶處保持著有效濃度持續(xù)發(fā)揮藥效，抗腫瘤效果明顯且無(wú)全身毒副作用，具有優(yōu)良的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。

在動(dòng)物醫(yī)學(xué)方面，頭孢噻呋是動(dòng)物專用第3代注射用抗生素，在治療奶牛蹄部感染時(shí)，由于半衰期短，需加大給藥量和給藥次數(shù)，藥物成本和給藥難度都較大。Zhang L等[27]以P407為主料，以羧甲基纖維素、HPMC和聚乙烯吡咯烷酮為輔料，制備溫敏型原位凝膠，觀察其對(duì)頭孢噻呋的緩釋效果。結(jié)果顯示，P407及其輔料對(duì)頭孢噻呋具有良好的緩釋效果，當(dāng)局部給藥直接作用于患部時(shí)，作用時(shí)間持久，效果加倍。

控制釋放體系未來(lái)的發(fā)展在于智能控釋體系的研究，各種化學(xué)刺激響應(yīng)體系、物理刺激響應(yīng)體系以及生物信號(hào)響應(yīng)體系、納米藥物釋放體系等正在研究改進(jìn)，以滿足人類及動(dòng)物醫(yī)學(xué)在疾病治療、預(yù)防保健、公共衛(wèi)生等多方面的需求。

2.2 組織工程支架材料

組織工程支架材料的選擇中，水凝膠材料是最常被應(yīng)用的一種材料。水凝膠不可溶的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可儲(chǔ)存大量的水，為營(yíng)養(yǎng)成分的輸送和廢物的擴(kuò)散提供介質(zhì)，是理想的組織再生支架材料。在水凝膠中添加細(xì)胞生長(zhǎng)因子或者血清蛋白還能夠促進(jìn)組織器官的自我修復(fù)[28]。

從移植的觀點(diǎn)來(lái)看，支架必須將受損部位完全填充滿，而受損部位往往是不規(guī)則的，這就給體外制作支架帶來(lái)困難，而且體外制作的支架需要采用外科手術(shù)的方式植入，創(chuàng)傷大并且不易恢復(fù)。采用水凝膠注射的方式就能克服這些困難，將水狀的聚合物注射到受損部位，液體會(huì)充盈任何形狀的受損部分，在相變信號(hào)的刺激下形成凝膠，將受損部位填滿，達(dá)到和周圍組織密切結(jié)合和支撐的作用[29]。此外，注射水凝膠可以避免手術(shù)創(chuàng)傷，降低患者痛苦，操作簡(jiǎn)單且費(fèi)用較低。因而目前已形成了一個(gè)全新的可注射組織工程領(lǐng)域。

3 小結(jié)與展望

溫度敏感型可注射水凝膠由于其良好的溫度敏感性、生物相容性和低毒性等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)使其成為生物、藥劑及材料領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外的研究者也都致力于研制出更加安全有效的產(chǎn)品。但是此類材料在應(yīng)用時(shí)也存在一些不足，如某些材料單獨(dú)使用時(shí)膠凝性質(zhì)不理想，引入其他組分會(huì)導(dǎo)致安全性問(wèn)題；某些聚合物釋放藥物或疫苗時(shí)存在局部突釋問(wèn)題；以及聚合物的溫度敏感性和控釋的智能性需要進(jìn)一步提高等問(wèn)題?？傊ㄟ^(guò)對(duì)多種材料的混合或修飾，會(huì)產(chǎn)生應(yīng)用范圍更廣泛，更符合生產(chǎn)應(yīng)用要求的水凝膠材料。相信隨著新型生物可降解高分子材料的發(fā)現(xiàn)和研制，更多理想的產(chǎn)品會(huì)為我們帶來(lái)更好的治療和預(yù)防效果，為人類和動(dòng)物的健康服務(wù)。

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