張　凱 ，范龍濤 ，彭效明 ，居瑞軍 ，晁建平 *，劉書延 ，徐煥文 ，劉力磊

（1.北京石油化工學院，北京　102617；2.河北三農(nóng)生物農(nóng)藥工程技術(shù)研究中心，石家莊　050000）

吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）又名唑菌胺酯，由德國巴斯夫公司2001年首先在德國、英國、法國上市。其化學名稱：N-[2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧甲基]苯基](N-甲氧基)氨基甲酸甲酯。其化學結(jié)構(gòu)式如圖1所示。吡唑醚菌酯屬于甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，其廣譜、高效、低毒，對非靶標生物安全，對環(huán)境友好。自吡唑醚菌酯上市銷售以來，市場份額快速上升[1]。其2014年全球銷售額達峰值10億美元，2015年全球銷售額達8.5億美元，在甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑中位列第二。目前，吡唑醚菌酯單劑及眾多復配制劑已在全球80多個國家100多種作物上進行了登記，其應(yīng)用范圍在穩(wěn)步擴大[2]。

圖1　吡唑醚菌酯結(jié)構(gòu)式

吡唑醚菌酯的主要劑型有：水分散粒劑、懸乳劑、乳油、懸浮劑、懸浮種衣劑等。其還可以制成油懸浮劑、粉劑、膏劑和可濕性粉劑等劑型[3-4]。巴斯夫歐洲公司在中國已經(jīng)推出了10個吡唑醚菌酯產(chǎn)品，單劑產(chǎn)品包括250 g/L乳油、18%懸浮種衣劑、9%微囊懸浮劑，復配制劑配伍品種包括滅菌唑、烯酰嗎啉、氟唑菌酰胺、啶酰菌胺、甲基硫菌靈、氟環(huán)唑、代森聯(lián)等[5]。

吡唑醚菌酯在拉丁美洲、北美自由貿(mào)易區(qū)、歐洲、亞洲等全球主要市場銷售，2016年亞洲市場僅占其全球市場的5.5%。其在中國的市場尚未得到有效開發(fā)，從目前國內(nèi)吡唑醚菌酯的使用來看，其主要用于果蔬，在大田作物上應(yīng)用較少[6]。因此，只要合理開發(fā)使用，吡唑醚菌酯在中國仍存在較大的增長空間。

1　吡唑醚菌酯的合成

已有不少期刊和專利介紹了吡唑醚菌酯的合成方法，綜合比較吡唑醚菌酯的合成方法，將其歸納為以下2條合成路線。

1.1　合成路線1

合成路線1見圖2。

圖2　吡唑醚菌酯合成路線1

該工藝路線以鄰硝基甲苯為起始原料，經(jīng)溴化得到鄰硝基芐基溴（中間體1）；中間體1與中間體1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑（中間體2）發(fā)生醚化反應(yīng)，所得中間體2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯（中間體3）還原得相應(yīng)的羥胺（中間體4），中間體4再與氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯經(jīng)N-羧基化、O-甲基化反應(yīng)得到吡唑醚菌酯[7]。中間體3、中間體4是此合成工藝的重要中間體，是該工藝工業(yè)化的關(guān)鍵[8]。

對于2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，李艷芳等[9]以鄰硝基芐基溴和1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑為原料，在堿性水溶液和有機溶劑組成的混合液中進行反應(yīng)，產(chǎn)物中間體3因在混合液中溶解度小而析出，直接過濾、洗滌、烘干處理，無需重結(jié)晶。該方法反應(yīng)時間短，后處理簡單，反應(yīng)收率在91.3%以上，易于工業(yè)化生產(chǎn)。巴斯夫公司在其申請的專利中介紹，在非質(zhì)子溶劑存在下，鄰硝基甲苯溴化得到鄰硝基芐基溴，不經(jīng)分離，在堿存在下與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑反應(yīng)制備2-[(N-4-氯苯基-3-吡唑氧基甲基]硝基苯[10]。制備過程中，通過優(yōu)化投料比來抑制副產(chǎn)物的生成，該方法取得了良好的效果，所得中間體純度較高。其中，溴化反應(yīng)收率為58.1%，醚化反應(yīng)收率為85.6%。

蘭世林[11]按照此路線對吡唑醚菌酯的合成工藝進行了探索研究，通過改進實驗條件，減少有機溶劑使用種類，縮短反應(yīng)時間，使得該路線生產(chǎn)成本略有下降。以鄰硝基甲苯計，所得產(chǎn)物吡唑醚菌酯總收率達到46.2%。

陶賢鑒等[12]對此路線中的關(guān)鍵步驟溴化、還原反應(yīng)進行深入研究。通過降低轉(zhuǎn)化率，提高選擇性的方法，減少溴化步驟副產(chǎn)物，溴化反應(yīng)收率為85.0%；在還原反應(yīng)中，向2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的DMF溶液中加入少量亞磷酸三乙酯及非晶體催化劑Ni-Ce-P，并通入氫氣，有效減少還原副產(chǎn)物的生成，還原反應(yīng)收率為92.4%。吡唑醚菌酯的質(zhì)量分數(shù)大于95.0%，以反應(yīng)原料對氯苯肼計，反應(yīng)總收率大于48%。經(jīng)過工藝改進，提高了產(chǎn)品品質(zhì)，工藝操作簡便順暢，且生產(chǎn)成本有所降低，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

張永臣[13]對該合成路線各個反應(yīng)步驟的不同合成條件進行了比較分析，并對反應(yīng)的一些影響因素進行了實驗研究，對關(guān)鍵步驟溴化、還原進行了優(yōu)化。溴化反應(yīng)以NBS為溴化劑，溴化收率為60.4%；還原反應(yīng)以Pt/C為催化劑，還原收率為92.5%。吡唑醚菌酯總收率為49.4%（以鄰硝基甲苯計），質(zhì)量分數(shù)大于97%。

徐平平[14]也對吡唑醚菌酯合成路線中關(guān)鍵步驟溴化及還原反應(yīng)進行研究。在溴化反應(yīng)中，采用雙氧水/溴化氫為反應(yīng)體系較采用四氯化碳/NBS體系溴化效果好，成本低，且毒性??；還原反應(yīng)以丙酮為溶劑，采用鋅粉/氯化銨還原，反應(yīng)成本相對較低，且安全，溶劑可以回收利用。

張斌斌[15]在其論文中對該路線中溴化、還原工藝進行優(yōu)化。以氯苯做溶劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，雙氧水/溴化氫為溴化體系進行溴化，反應(yīng)收率達57.8%；還原反應(yīng)以異丙醇為溶劑，N2保護下，在鋅粉/氯化銨體系中反應(yīng)20 h，還原反應(yīng)收率約83.0%。

巴斯夫公司報道了吡唑醚菌酯制備過程中的硝基還原反應(yīng)。將硝基化合物懸浮或溶于甲基叔丁基醚中，向其中加入負載于氧化鋁的釕催化劑（質(zhì)量分數(shù)5%），15℃時，水合肼還原硝基化合物成相應(yīng)羥胺[16]；專利CN103415508B中催化體系變換為5%Rh/C催化劑（含水量59%），溶劑為甲基叔丁基醚，還原劑為水合肼。室溫反應(yīng)2 h后，經(jīng)柱分離得到中間體4，質(zhì)量分數(shù)為99.2%[17]。雖然這2種方法的羥胺收率均較高，但釕、銠催化劑本身價格昂貴，產(chǎn)物分離需采用柱色譜工藝，難以工業(yè)化。

1.2　合成路線2

合成路線2見圖3。

圖3　吡唑醚菌酯合成路線2

該工藝路線先將鄰硝基甲苯還原成鄰甲基苯基羥胺（5），再與氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯經(jīng)N-羧基化、O-甲基化反應(yīng)得到N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯（7），然后進行苯環(huán)側(cè)鏈溴化得中間體8，最后與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑醚化得到吡唑醚菌酯。

該路線的特點是先還原后溴化。鄰硝基甲苯中的硝基在微酸性條件下（如在NH4Cl溶液中），可以還原得到鄰甲基苯基羥胺。采用鋅粉進行的還原反應(yīng)收率較低，三廢多，后處理比較麻煩；高壓加氫還原對設(shè)備要求較高；采用鉑碳加氫還原，催化劑價格昂貴，生產(chǎn)成本較高，催化劑容易失活。因此，還原反應(yīng)是本工藝路線的關(guān)鍵步驟。

李仲英等[18]以乙醇為溶劑，在30℃條件下，采用Zn/NH4Cl還原體系于氮氣保護下進行硝基還原反應(yīng)，還原收率達60.8%。

洪湖等[19]在李仲英研究基礎(chǔ)上對還原反應(yīng)投料比及滴加方式進行優(yōu)化。為避免還原產(chǎn)物的損失，采用二氯乙烷萃取羥胺，萃取液干燥后直接進行后續(xù)反應(yīng)，得到較羥胺穩(wěn)定的N-羥基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯（6），2步反應(yīng)收率達71%，質(zhì)量分數(shù)為98%。

陳明明[20]通過實驗優(yōu)化了該路線中關(guān)鍵步驟還原反應(yīng)、溴化反應(yīng)。還原反應(yīng)以無水乙醇為溶劑，鋅粉/氯化銨為還原體系，通過調(diào)整物料配比、滴加速度等，使得所制鄰甲基苯基羥胺質(zhì)量分數(shù)達91.2%。鄰甲基苯基羥胺不經(jīng)分離純化，直接與氯甲酸甲酯反應(yīng)，2步收率80.6%；溴化反應(yīng)中，N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、NaBrO3、NaHSO3三者物質(zhì)的量之比為1∶1∶1，引發(fā)劑選用偶氮二異丁腈，在溫度為60℃時反應(yīng)3 h，溴化產(chǎn)物（中間體8）液相色譜歸一質(zhì)量分數(shù)為87.9%。該合成路線總收率為47.8%，質(zhì)量分數(shù)大于99.5%。

李清[21]也對該工藝中還原、溴化反應(yīng)進行優(yōu)化改進。還原反應(yīng)以水合肼為還原劑，在氮氣保護下，于0～5℃反應(yīng)6.0 h，得鄰甲基苯基羥胺。還原反應(yīng)最佳物料配比：n（甲苯）∶n（鎳粉）∶n（水合肼）=1.0∶0.4∶2.0。溴化反應(yīng)選用NBS為溴化劑，以CCl4為溶劑，N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯、NBS、過氧化苯甲酰三者物質(zhì)的量之比為1.00∶1.02∶0.50。溴化反應(yīng)收率為87.3%。合成路線2總收率大于56.7%。

王陳敏[22]采用該合成路線，以鄰硝基甲苯和1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑為原料合成吡唑醚菌酯，并對其中關(guān)鍵步驟進行研究討論。還原反應(yīng)采用鋅/氯化銨體系，通過適當降低鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率，以提高鄰甲基苯基羥胺（中間體5）的選擇性。由于羥胺不穩(wěn)定，還原反應(yīng)所得粗品直接進行下一步反應(yīng)。2步反應(yīng)收率為76.0%。對于溴化反應(yīng)，通過優(yōu)化投料比，來達到提高收率及產(chǎn)物品質(zhì)的目的。實驗證明，當N-甲氧基-N-(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯與NBS物質(zhì)的量之比為1∶1～1∶1.2時，溴化收率可達90.0%。吡唑醚菌酯的總收率為62.0%（以鄰硝基甲苯計）。

黃金祥等[23]以鋅粉為還原劑，以合金微納米粉體作為催化劑進行硝基還原，控制溫度為55～65℃，加入少量正丙胺以提高羥胺的選擇性。

2　結(jié)論

對比吡唑醚菌酯的2條合成路線，可以看出，路線1先溴化再與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑進行醚化，即先構(gòu)建2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，再進行硝基還原等來實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成。在這一合成工藝中，由于過早引入了價格相對昂貴的1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑，使得工藝總成本有所提高，降低了其競爭力。而合成路線2則先構(gòu)建吡唑醚菌酯分子中鄰二取代苯基結(jié)構(gòu)單元，然后再與1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑進行醚化反應(yīng)制備吡唑醚菌酯。該路線總成本較路線1要經(jīng)濟一些，更具有競爭力，也更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。在工藝路線2中，綜合考慮還原、溴化反應(yīng)和總收率，王陳敏的研究工藝較好。路線1、路線2中部分反應(yīng)的原理盡管類似，但原料卻有所不同，反應(yīng)結(jié)果也會存在差異。最終合成路線的選擇，取決于開發(fā)者對反應(yīng)工藝的研究及其所選擇的實際工藝綜合成本。

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