謝蘊(yùn)靈 羅海丹 楊惠玲★

14?3?3是一個(gè)穩(wěn)定存在于真核細(xì)胞中，高度保守、廣泛表達(dá)的蛋白家族。此家族包含β、?、γ、ζ、σ、η和τ等亞型，它們通過與絲氨酸/蘇氨酸磷酸化的蛋白結(jié)合而發(fā)揮多樣的生物學(xué)功能。14?3?3σ被認(rèn)為是一種腫瘤抑制蛋白，它穩(wěn)定存在于上皮組織細(xì)胞中，具有調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡與分化等作用，與腫瘤密切相關(guān)。以下將從整體、細(xì)胞和分子水平綜述和總結(jié)14?3?3σ與腫瘤的關(guān)系。

1 14?3?3σ與腫瘤臨床生物學(xué)特性相關(guān)

1.1 14?3?3σ 抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展

14?3?3σ在多種腫瘤中呈低表達(dá)并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。如Yang等［1］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性乳腺癌患者癌組織中 14?3?3σ 低表達(dá)，Akt高表達(dá)，二者呈負(fù)相關(guān)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí) 14?3?3σ低表達(dá)可致 Akt高表達(dá)，表明 14?3?3σ低表達(dá)與Akt介導(dǎo)的乳腺癌發(fā)生過程密切相關(guān)；通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染病毒14?3?3σ重組體可抑制鼻咽癌 CNE1及 CNE2細(xì)胞生長和Akt過表達(dá)，抑制Rat1?Akt細(xì)胞的活性及增殖和其在裸鼠中的成瘤性及生長，同時(shí)證實(shí)14?3?3σ是通過調(diào)控Akt?p27信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，干預(yù)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期，而發(fā)揮抑癌作用［2?3］；其他學(xué)者研究也表明14?3?3σ在多種腫瘤（如口腔鱗癌、原發(fā)性膀胱癌、外陰鱗癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌及胃癌細(xì)胞）均呈現(xiàn)低表達(dá)并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［4］。Winter等［5］利用小鼠模型研究發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ 可抑制化學(xué)因素誘發(fā)皮膚癌的發(fā)生。這些結(jié)果提示14?3?3σ為抑癌蛋白，其低表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。但也有相反的研究結(jié)果，如在胰腺癌組織中14?3?3σ 呈高表達(dá)狀態(tài)［4］。

1.2 14?3?3σ 抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移

14?3?3σ可抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，Shao 等［6］研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌細(xì)胞中LASP?1蛋白可使14?3?3σ表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而激活PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲。Raychaudhuri等［7］在研究人結(jié)腸癌細(xì)胞 HCT116 時(shí)發(fā)現(xiàn)，14?3?3σ 缺失促使c?Jun蛋白在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定地聚集，上調(diào)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial?mesenchymal transition，EMT）相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，以利于腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移。Suárez?Bonnet等［8］在狗的膀胱移行細(xì)胞癌模型中發(fā)現(xiàn)，14?3?3σ在高浸潤性腫瘤細(xì)胞中的低表達(dá)與癌細(xì)胞的侵襲特性有關(guān)，且狗的移行細(xì)胞癌模型與人泌尿道上皮癌模型密切相關(guān)，提示14?3?3σ低表達(dá)在人泌尿道上皮癌發(fā)展與轉(zhuǎn)移的過程中可能起到一定作用。但也有相反的報(bào)道，如王瑾等［9］采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測乳腺癌石蠟標(biāo)本中 14?3?3σ 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胞漿中 14?3?3σ高表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)。Wu 等［10］指出，在肝細(xì)胞癌中 14?3?3σ 通過誘導(dǎo)HSF?1α和HSP70表達(dá)而增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移的能力。

1.3 14?3?3σ 抑癌和提高放化療療效

14?3?3σ作為抑癌蛋白既可單獨(dú)應(yīng)用發(fā)揮抑癌作用，又可與其他藥物聯(lián)合影響腫瘤放化療的敏感性，是腫瘤治療中重要的靶分子。如Yang等［1?2，12］發(fā)現(xiàn)通過轉(zhuǎn)染病毒 14?3?3σ 重組體可抑制鼻咽癌CNE1及CNE2細(xì)胞、乳腺癌MDA?MB?361細(xì)胞和過表達(dá)Akt的Rat1?Akt細(xì)胞的活性及增殖能力和成瘤率；同時(shí)發(fā)現(xiàn)14?3?3σ與抗腫瘤藥2?巰基乙醇（2?Mercaptoethanol，2?ME）聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同作用可促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞、原發(fā)性乳腺癌組織細(xì)胞凋亡而增強(qiáng)抑瘤效應(yīng)［2，12］。Peng 等［13］發(fā)現(xiàn)14?3?3σ過表達(dá)可通過正調(diào)控GSK3β蛋白水平抑制β?catenin信號通路，增強(qiáng)具有多重耐藥性的舌癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。Zheng等［14］在對 5?氟尿嘧啶（5?fluoracil，5?FU）耐藥的MCF?7乳腺癌細(xì)胞（MCF?7/5?FU）的研究中發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) 14?3?3σ可增強(qiáng) MCF?7/5?FU 細(xì)胞對化療藥5?FU 和 順鉑（cisplatin，CDDP）的敏感性。Li等［15］發(fā)現(xiàn)去甲基化藥物 5?氮雜?2′?脫氧胞苷（5?Aza?2′?deoxycytidine，5?Aza?CdR）通過上調(diào) 14?3?3σ 蛋白水平誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞停滯于G2/M期，增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的放療敏感性。但也有相反的報(bào)道，如在胰腺導(dǎo)管腺癌［16］及食管鱗狀細(xì)胞癌［17］中 14?3?3σ 促進(jìn)腫瘤化療抵抗。

2 腫瘤中14?3?3σ蛋白異常的原因

14?3?3σ 異常發(fā)生于多種腫瘤中，提示 14?3?3σ與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。14?3?3σ異常包括14?3?3σ蛋白量的減少和蛋白活性降低或失活。

2.1 14?3?3σ 蛋白量的減少

14?3?3σ蛋白量的穩(wěn)定取決于14?3?3σ蛋白合成和降解之間的平衡，14?3?3σ蛋白合成減少或降解增強(qiáng)可致14?3?3σ蛋白水平下調(diào)。

2.1.1 14?3?3σ 合成減少

14?3?3σ合成減少主要與基因表達(dá)下調(diào)相關(guān)。雖然誘發(fā)基因表達(dá)下調(diào)的因素是多樣的，包括基因編碼序列的缺失、轉(zhuǎn)錄過程中調(diào)節(jié)蛋白與特異DNA序列相互作用障礙以及翻譯過程中mRNA穩(wěn)定性異常等，但14?3?3σ表達(dá)下調(diào)主要是由編碼14?3?3σ蛋白的Sfn基因啟動(dòng)子高甲基化引起的。研究表明，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransfer?ases，DNMTs）的過度表達(dá)、組蛋白甲基化及RNA干擾（RNA interference，RNAi）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后沉默都可導(dǎo)致Sfn基因啟動(dòng)子高甲基化［4］。如Lodygin等［18］發(fā)現(xiàn) RNAi介導(dǎo)的 14?3?3σ 表達(dá)下調(diào)削弱了前列腺癌細(xì)胞在DNA受損時(shí)誘導(dǎo)的G2/M細(xì)胞周期檢查點(diǎn)功能，并導(dǎo)致細(xì)胞染色體向多倍體化發(fā)展。在結(jié)腸癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌和透明細(xì)胞型卵巢癌等細(xì)胞中，均可見14?3?3σ蛋白由于Sfn基因CpG島高甲基化而表達(dá)下調(diào)。在乳腺癌中Sfn基因啟動(dòng)子的高甲基化是比癌癥相關(guān)病理變化更早出現(xiàn)的標(biāo)志［4］。Molin 等［19］在研究小鼠角質(zhì)化細(xì)胞模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，IKK?alpha低表達(dá)通過誘導(dǎo)sfn基因啟動(dòng)子高甲基化抑制14?3?3σ蛋白的生成，繼而誘導(dǎo)基底細(xì)胞癌的發(fā)生。

2.1.2 14?3?3σ降解增強(qiáng)

關(guān)于14?3?3σ蛋白的降解多圍繞泛素化途徑進(jìn)行研究，如Choi等［20］發(fā)現(xiàn) COP1?CSN6 介導(dǎo) 14?3?3σ發(fā)生泛素化降解，CSN6過表達(dá)可使14?3?3σ水平下調(diào)，進(jìn)而激活A(yù)kt促進(jìn)細(xì)胞存活。陳平等［21］發(fā)現(xiàn)雌激素反應(yīng)性指蛋白（estrogen?responsive finger protein，Efp）通過泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo) 14?3?3σ降解，進(jìn)而導(dǎo)致雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐受。

2.2 14?3?3σ 活性降低

14?3?3σ的活性既取決于自身的活化，又受體內(nèi)其他因子調(diào)控。當(dāng)14?3?3σ蛋白結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常時(shí)，可影響其功能的發(fā)揮。如Winter等［5］發(fā)現(xiàn)在反復(fù)脫毛的小鼠模型中，14?3?3σ基因發(fā)生無義突變后，14?3?3σ蛋白因失去核輸出信號和部分磷酸化結(jié)合位點(diǎn)而活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠表皮過度增生，甚至出現(xiàn)乳頭狀瘤和鱗狀上皮細(xì)胞癌等病理特征。

同時(shí)，在14?3?3σ蛋白發(fā)揮抑癌作用的過程中存在著協(xié)同因子或拮抗因子。14?3?3σ是p53的靶分子，由p53誘導(dǎo)表達(dá)。Yang等［2］研究發(fā)現(xiàn)p53正常發(fā)揮功能是保證14?3?3σ活性的關(guān)鍵。在肺癌細(xì)胞 A549中，野生型 p53可誘導(dǎo)14?3?3σ 蛋白量增加以應(yīng)對化療藥導(dǎo)致的DNA損傷，而在2種不同分化程度的鼻咽癌細(xì)胞CNE1和CNE2中，p53基因突變導(dǎo)致DNA損傷時(shí)靶分子14?3?3σ表達(dá)水平無明顯變化。此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)在口腔上皮鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌和前列腺癌中，p53突變與 14?3?3σ 活性降低相關(guān)［4］。然而p53基因家族的另一成員p63卻發(fā)揮著截然相反的作用。Li等［22］發(fā)現(xiàn)p63和14?3?3σ在皮膚癌的發(fā)生發(fā)展過程中相互拮抗，p63的積累促進(jìn)14?3?3σ突變誘導(dǎo)的乳頭狀瘤和鱗狀上皮細(xì)胞癌的發(fā)生。

3 14?3?3σ與癌細(xì)胞的增殖和凋亡相關(guān)

腫瘤是各種致癌因素作用引起局部細(xì)胞增殖過度和死亡不足而致細(xì)胞失控性生長的結(jié)果，14?3?3σ與細(xì)胞增殖和死亡尤其是細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

3.1 14?3?3σ 對癌細(xì)胞增殖的影響

3.1.1 細(xì)胞活性

Yang 等［1?2，12］采用反映細(xì)胞活性的四甲基偶氮唑鹽（methylthiazolyl tetrazolium，MTT）比色法檢測發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染病毒14?3?3σ重組體可使鼻咽癌CNE1及CNE2細(xì)胞、乳腺癌MDA?MB?361細(xì)胞和過表達(dá)Akt的Rat1?Akt細(xì)胞生長速率明顯減慢，提示過表達(dá)14?3?3σ可降低癌細(xì)胞活性。

3.1.2 細(xì)胞增殖能力

Yang 等［1?2，12］用反映細(xì)胞增殖能力的瓊脂糖克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染病毒14?3?3σ重組體可使鼻咽癌CNE1和CNE2細(xì)胞、乳腺癌MDA?MB?361細(xì)胞和Rat1?Akt細(xì)胞的集落形成減少。Zou等［23］研究發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ 與KCMF1 相互作用阻止結(jié)腸癌干細(xì)胞集落形成，抑制結(jié)腸癌干細(xì)胞增殖。提示過表達(dá)14?3?3σ可削弱癌細(xì)胞和癌干細(xì)胞的增殖能力。

3.1.3 細(xì)胞周期時(shí)限分布

許多研究表明過表達(dá)14?3?3σ可改變細(xì)胞周期時(shí)限的分布，主要表現(xiàn)為G1/S期和G2/M期阻滯，尤其是后者。如 Yang 等［1?2，12］通過轉(zhuǎn)染病毒14?3?3σ 重組體提高了鼻咽癌 CNE1及 CNE2細(xì)胞、乳腺癌MDA?MB?361細(xì)胞和過表達(dá)Akt的Rat1?Akt細(xì)胞中G2/M期的百分率，并證實(shí)當(dāng)DNA損傷時(shí)過表達(dá)的14?3?3σ通過結(jié)合Akt蛋白以抑制其活性，而使細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯。Aprelikova等［24］發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中 BRCA1 通過誘導(dǎo) 14?3?3σ表達(dá)而影響細(xì)胞周期G2/M的進(jìn)程。其他研究表明 14?3?3σ 在黑色素瘤［25］、結(jié)腸癌［4］細(xì)胞中發(fā)揮G2/M細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的功能。另外，14?3?3σ還參與 G1/S阻滯過程。如 Laronga等［26］研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá) 14?3?3σ 可阻止乳腺癌 MCF7、HER?18和MDA?MB?361細(xì)胞進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞增殖。Huang等［27］研究發(fā)現(xiàn)EB病毒的即刻早期蛋白 Rta介導(dǎo) p21和 14?3?3σ 活化，抑制 CDK1和CDK2入核，使細(xì)胞阻滯于G1/S交界處。這些結(jié)果提示14?3?3σ是一類重要的細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控分子。

3.2 14?3?3σ 對癌細(xì)胞凋亡的影響

多數(shù)研究證實(shí)14?3?3σ具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，如 Yang 等［1?2，12］研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染病毒 14?3?3σ重組體可使14?3?3σ過表達(dá)，后者通過誘導(dǎo)乳腺癌MDA?MB?361細(xì)胞、鼻咽癌CNE1及CNE2細(xì)胞和過表達(dá)Akt的Rat1?Akt細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抑制腫瘤的作用。此外，Lodygin 等［4］研究發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ 與磷酸化的Bad蛋白結(jié)合，使Bad蛋白失去了結(jié)合并抑制抗凋亡蛋白Bcl?2的能力，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。但也有相反的研究結(jié)果，如 Qin 等［16］發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ抑制胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞凋亡。

3.3 其他

14?3?3σ也涉及細(xì)胞分化和代謝等相關(guān)過程，如 Medina等［28］發(fā)現(xiàn)14?3?3σ是角化細(xì)胞分化過程中的重要標(biāo)志，角化細(xì)胞分泌的14?3?3σ可促使真皮層成纖維細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶增多，后者可降解細(xì)胞外基質(zhì)，在創(chuàng)傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。Sambandam等［29］在研究反復(fù)脫毛的小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，14?3?3σ基因突變導(dǎo)致 YAP定位于細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而使小鼠角質(zhì)化細(xì)胞增殖而不分化。Phan等［30］研究發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ 參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝機(jī)制的重塑過程，并抑制細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。Phan 等［30］發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ 通過增強(qiáng) c?Myc 的多聚泛素化降解過程，抑制癌細(xì)胞糖酵解、谷氨酰胺代謝和線粒體生物合成等重要的腫瘤代謝機(jī)制。

4 14?3?3σ與腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的分子機(jī)制

14?3?3σ低表達(dá)和活性降低通過干預(yù)細(xì)胞周期和凋亡等影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后及治療。低水平和低活性的14?3?3σ與腫瘤細(xì)胞的永生性相關(guān)，其分子機(jī)制尚未完全闡明。迄今14?3?3σ蛋白調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡等的分子機(jī)制涉及較多的分子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中14?3?3σ 與 p53和 MDM2、14?3?3σ 與 Akt和 p27備受關(guān)注。

4.1 14?3?3σ與p53和MDM2

14?3?3σ 與 p53和 MDM2之間的正反饋調(diào)節(jié)環(huán)在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。14?3?3σ由p53誘導(dǎo)表達(dá)并協(xié)助其完成細(xì)胞周期調(diào)控等功能，如Yang等［2］研究發(fā)現(xiàn)采用化療藥處理可提高含有野生型p53的肺癌 A549細(xì)胞 14?3?3σ水平，而含有突變型p53的鼻咽癌CNE1和CNE2細(xì)胞中的14?3?3σ水平則沒有明顯的變化。同時(shí) 14?3?3σ 與p53結(jié)合可抑制p53與MDM2的相互作用，增強(qiáng)p53的穩(wěn)定性，促進(jìn)p53在核內(nèi)聚集和轉(zhuǎn)錄。如Huang等［31］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠全腹部接受放射處理后，阿米斯?。ˋmifostine）通過誘導(dǎo)14?3?3σ 表達(dá)并促使 14?3?3σ 與 p53相互作用，抑制 MDM2介導(dǎo)的p53降解，促進(jìn)p53在核內(nèi)聚集與轉(zhuǎn)錄，最終減少小腸的損傷而發(fā)揮藥效。Lee等［32］研究發(fā)現(xiàn)14?3?3σ可與p53結(jié)合增強(qiáng)其穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，同時(shí)激活p53依賴性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)凋亡。此外Yang等［33］研究發(fā)現(xiàn)14?3?3σ可結(jié)合MDM2并促進(jìn)其泛素化降解，進(jìn)而抑制MDM2介導(dǎo)的p53出核、p53類泛素化降解及RB降解等活動(dòng)，增強(qiáng)p53、RB蛋白的抑癌作用。

4.2 14?3?3σ 與 Akt和 p27

Yang 等［12］研究發(fā)現(xiàn) 14?3?3σ 作為抑癌基因可直接抑制Akt的表達(dá)和活性，從而增強(qiáng)p27對細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控作用，尤其是通過增加p27蛋白的穩(wěn)定性，阻滯p27蛋白出核發(fā)生降解而發(fā)揮作用。如在轉(zhuǎn)染病毒14?3?3σ重組體處理Akt過表達(dá)的Rat1?Akt細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，可觀測到過表達(dá)的 14?3?3σ通過降低Akt激酶促使p27磷酸化的活性，阻斷Akt介導(dǎo)的p27核漿錯(cuò)位，抑制Rat1?Akt細(xì)胞增殖［34］。

4.3 其他分子通路

Su 等［35?36］研究發(fā)現(xiàn) DNA 損傷時(shí)，14?3?3σ 通過結(jié)合磷酸化的COP1并促進(jìn)其在胞質(zhì)中的積累，增強(qiáng)COP1自身泛素化降解的活性，從而抑制COP1介導(dǎo)的p53泛素化降解。此外，鄧綺文等［37］通過反向蛋白質(zhì)陣列檢測和比較轉(zhuǎn)染病毒14?3?3σ重組體鼻咽癌CNE1和CNE2細(xì)胞前后特定蛋白質(zhì)表達(dá)量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14?3?3σ對鼻咽癌CNE?2細(xì)胞生長抑制的作用機(jī)制涉及4條通路，包括Akt通路、MAPK通路、JAK?STAT通路及Rb?E2f通路，至于確切的機(jī)制有待深入探討。

5 小結(jié)

作為 14?3?3 蛋白家族的重要成員，14?3?3σ 具有廣泛的生物學(xué)功能，尤其與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡及分化等功能密切相關(guān)。14?3?3σ在腫瘤中多呈低表達(dá)狀態(tài)或活性降低，主要與基因啟動(dòng)子高甲基化和泛素化降解增強(qiáng)引起的蛋白量減少、自身活性調(diào)控因子異常引起的活性改變相關(guān)。14?3?3σ可通過多條信號通路抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)凋亡等，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移。作為抑癌蛋白的14?3?3σ可單獨(dú)發(fā)揮抑癌作用，且可提高放化療療效。然而，由于14?3?3σ的生物學(xué)功能廣泛及其調(diào)控因子眾多，涉及調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，在某些腫瘤呈現(xiàn)相反的結(jié)果，因此深入探討14?3?3σ在不同腫瘤組織和細(xì)胞內(nèi)的不同定位及其通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性而影響腫瘤臨床特征的相關(guān)分子機(jī)制，可望為腫瘤防治提供新的藥物靶點(diǎn)和腫瘤標(biāo)志物。

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