顧成元(綜述) 葉定偉(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科-復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032)

前列腺癌和肥胖都是日趨廣泛的重大公共醫(yī)療問(wèn)題。在美國(guó)僅2012年就新發(fā)110萬(wàn)例前列腺癌,占所有新發(fā)腫瘤例的8%和男性腫瘤的15%。前列腺癌仍是男性中最常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤,也是男性腫瘤相關(guān)死亡位居第2的病因[1]。另一方面,世界上超過(guò)1/3的成人屬于超重或肥胖,肥胖往往伴發(fā)其他相關(guān)疾病如高血壓、高脂血癥和高血糖等。總的來(lái)說(shuō),這一系列代謝紊亂癥候群可歸納為“代謝綜合征”。對(duì)于代謝綜合征有不同的定義,其中Alberti對(duì)于代謝綜合征的定義被廣泛認(rèn)可。由于代謝綜合征與心血管疾病、糖尿病及慢性腎臟病、腎結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),因此將其和肥胖視為一種慢性疾病具有非常重要的意義。事實(shí)上,患有代謝綜合征的男性5年內(nèi)發(fā)生心血管疾病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是10%～15%,同時(shí)死亡率增加1.5倍[2]。此外,代謝綜合征被公認(rèn)為是影響前列腺癌發(fā)病和轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

流行病學(xué)證據(jù)作為衡量肥胖程度的指標(biāo),體重指數(shù)(body mass index,BMI)已被證實(shí)與乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱和子宮內(nèi)膜癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[3]?；加写x綜合征的男性中,前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高1.9倍(95%CI:1.1～3.5)[4]。BMI升高的男性前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,且發(fā)病年齡提前、惡性程度更高[5]。此外,兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的亞組分析也表明前列腺癌和代謝綜合征存在關(guān)聯(lián)性。在相關(guān)研究中,安慰劑組中C肽升高造成侵襲性前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高兩倍[6]。C肽是胰島素生成過(guò)程中的副產(chǎn)品,常用于內(nèi)源性胰島素分泌的測(cè)量。同樣REDUCE研究表明代謝綜合征患者前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)較低,但較易患高級(jí)別前列腺癌。Meta分析顯示,BMI升高5 kg/m2,前列腺癌的死亡率將提高15%[5]。

除了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),代謝綜合征還可能影響臨床預(yù)后?？v向人群研究(Physician Health Study)通過(guò)30年的隨訪,結(jié)果顯示C肽升高的肥胖男性前列腺癌特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)比升高2.66倍(95%CI:1.62～4.39)[7]。Northwest Veterans Integrated Services Network數(shù)據(jù)庫(kù)顯示:高BMI和高血糖的前列腺癌患者治療后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。在另一項(xiàng)研究中,高血壓和肥胖被認(rèn)為是前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。BMI每升高5 kg/m2,術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)提高21%。

代謝綜合征不僅意味著前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高及臨床預(yù)后較差,其對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)后也有負(fù)面影響。接受去勢(shì)治療的患者中,在治療前C肽升高的患者進(jìn)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)時(shí)間大大提前(16個(gè)月vs.36個(gè)月)[10]?；仡櫺匝芯匡@示胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors-1,IGF-1)/胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)比值高的患者相較于比值低的患者在3個(gè)月雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)后進(jìn)展為CRPC的時(shí)間明顯縮短(12.4個(gè)月vs.21.9個(gè)月)[11]。

矛盾的研究結(jié)果目前的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議,有時(shí)甚至是相互矛盾的。Haggstorm等[12]研究發(fā)現(xiàn),患代謝綜合征的男性前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低,對(duì)預(yù)后也沒(méi)有明顯的負(fù)面效應(yīng)。產(chǎn)生矛盾的原因可能有以下幾種:首先,以BMI來(lái)判斷肥胖并不完全準(zhǔn)確。在代謝綜合征中,測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪能夠更準(zhǔn)確的評(píng)估和預(yù)測(cè)心血管事件。然而,對(duì)于癌癥患者,總體脂肪量被認(rèn)為是對(duì)預(yù)后更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。其次,肥胖和糖尿病患者的激素水平與正常人群存在顯著差異,表現(xiàn)為睪酮水平較低,相應(yīng)的PSA水平也較低[13]。低PSA水平可導(dǎo)致診斷偏倚,往往難以在病變處于早期局部時(shí)得到確診。例如,PSA值降低與肥胖的嚴(yán)重程度相關(guān):超重者降低7%,肥胖者降低14%,病態(tài)肥胖者降低18%[14]。肥胖患者PSA降低的原因包括血液稀釋、睪酮通過(guò)脂肪芳香化酶更多地轉(zhuǎn)化為雌二醇以及下丘腦受到抑制等[15]。再次,肥胖患者增大的前列腺將導(dǎo)致前列腺穿刺活檢的檢出率降低。BMI<25 kg/m2患者的前列腺中位質(zhì)量為34 g,而B(niǎo)MI>30 kg/m2患者的前列腺中位質(zhì)量為41 g。最后,糖尿病患者往往服用抗糖尿病藥物如二甲雙胍、阿司匹林、他汀類或抗高血壓藥物等。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)二甲雙胍具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞存活機(jī)制的能力[16]。Meta分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和他汀類藥物都具有降低腫瘤發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用[17]。

病理生理學(xué)機(jī)制對(duì)于肥胖和代謝綜合征促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有很多基礎(chǔ)研究。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),肥胖與高級(jí)別前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)切緣陽(yáng)性、腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展為CRPC以及腫瘤特異性死亡有關(guān)[11]。對(duì)于肥胖標(biāo)記物的研究發(fā)現(xiàn)50%～70%肥胖患者存在其他重要的代謝失常如高胰島素血癥等[18]。

目前認(rèn)為胰島素水平和其他標(biāo)記物如IGF-1、IGFBP-1和C肽是腫瘤診斷、特異性發(fā)病率和死亡率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。高C肽水平較低C肽水平患者的腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)升高4.2倍[7]。胰島素超家族是一組促進(jìn)生長(zhǎng)的多肽,其為代謝調(diào)節(jié)所必需。該家族可激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng),如PI3K/Akt、Ras/MAPK、mTOR、COX-2和S6激酶通路。這些通路通過(guò)激活一系列基因/酶來(lái)進(jìn)行脂肪生成、膽固醇生成及類固醇的從頭合成[19]。CRPC和高級(jí)別前列腺癌中可觀察到胰島素受體下游信號(hào)通路的突變[20],例如PI3K信號(hào)通路中發(fā)生負(fù)調(diào)節(jié)因子PTEN丟失。研究也發(fā)現(xiàn)了多種可能依賴胰島素的腫瘤細(xì)胞存活機(jī)制。胰島素可以調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞中的脂質(zhì)和類固醇生成,類似于CRPC細(xì)胞所展示的功能[21]。將脂肪細(xì)胞視為一種內(nèi)分泌器官,其可通過(guò)多種激素對(duì)機(jī)體產(chǎn)生重要影響。大量脂肪細(xì)胞不僅導(dǎo)致胰島素水平升高,同時(shí)使IGF-1、雌二醇和瘦素水平增高,而脂聯(lián)素和睪酮水平下降。盡管激素水平的改變使解讀臨床數(shù)據(jù)變得困難,但已有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)某些激素(如瘦素)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移并減少凋亡[22],而脂聯(lián)素的作用則相反。

作為代謝綜合征的重要病理生理改變,高膽固醇血癥可通過(guò)為腫瘤細(xì)胞提供信號(hào)通路、增殖和轉(zhuǎn)移的基質(zhì)來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[20]。然而,關(guān)于膽固醇和前列腺癌關(guān)系的研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)Meta分析顯示:總膽固醇升高組的前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.05 (95%CI:0.71～1.14,P=0.21),高密度脂蛋白升高組的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.93(HDL增高組,95%CI:0.80～1.10,P=0.40)和1.17(LDL增高組,95%CI:0.88～1.55,P=0.51),差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。高密度脂蛋白對(duì)于心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用似乎降低了前列腺癌的發(fā)病和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24]。有研究報(bào)道三酰甘油升高與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(HR=0.78,95%CI:0.66～0.93)[25],但也有研究報(bào)道高三酰甘油水平將增加前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[26]。盡管臨床研究結(jié)果并不一致,但體外實(shí)驗(yàn)一致證實(shí),高膽固醇血癥可通過(guò)釋放脂質(zhì)炎癥介質(zhì)(如二十烷酸、前列腺素和白三烯)改變前列腺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為[27]。脂肪細(xì)胞也可以通過(guò)旁分泌的方式產(chǎn)生游離脂肪酸和三酰甘油造成局部的高膽固醇血癥。在骨髓中,脂肪細(xì)胞可通過(guò)提供代謝脂質(zhì)和促炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[28]。前列腺周圍的脂肪可能具有同樣的作用[29],研究發(fā)現(xiàn)前列腺周圍脂肪含量與高危前列腺癌相關(guān)[22]。作為一個(gè)局部?jī)?nèi)分泌器官,前列腺周圍脂肪也可能具有促進(jìn)局部炎癥通路的作用。

炎癥理論可解釋肥胖和腫瘤生物學(xué)行為之間的內(nèi)在關(guān)系。脂肪組織的促炎癥作用由一系列因子所介導(dǎo),包括:介質(zhì)如IL-1、IL-6、IL-8和IL-10,趨化因子如CXCL8、CCL2、MCP-1、CXCL10和IFN誘導(dǎo)蛋白-10,生長(zhǎng)因子如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、VEGF和TNF-α[30]。這些因子創(chuàng)造了一個(gè)缺氧環(huán)境,誘導(dǎo)環(huán)境能量改變,從而影響腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為[31]。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxiainducible factor,HIF)在促炎環(huán)境中會(huì)過(guò)表達(dá)。經(jīng)非特異性HIF-1-α抑制劑(如地高辛、二甲雙胍和血管緊張素2受體抑制劑)治療的男性腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低,腫瘤進(jìn)展更緩慢[32]。而且,在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)炎癥因子(如IL-6)可以促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及Wnt5a誘導(dǎo)的代謝紊亂[33]。

代謝綜合征和前列腺癌新興的治療策略

胰島素增敏藥物 二甲雙胍是最常用的降血糖藥物之一,現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于治療代謝綜合征的各種紊亂如肥胖、胰島素抵抗和高脂血癥[34]。二甲雙胍通過(guò)系統(tǒng)和細(xì)胞內(nèi)兩種機(jī)制在人體內(nèi)發(fā)揮作用。在系統(tǒng)層面,服用二甲雙胍后胰島素和膽固醇可降至正常水平。在腫瘤細(xì)胞內(nèi),二甲雙胍可發(fā)揮多重作用,如:(1)通過(guò)AMP活化蛋白激酶減少激素信號(hào)傳導(dǎo)和能量調(diào)節(jié)通路激活;(2)抑制復(fù)合體1和促進(jìn)脂肪酸在線粒體中的氧化以降低能量產(chǎn)生;(3)通過(guò)抑制mTOR降低細(xì)胞增殖;(4)激活p53-p21抑癌復(fù)合體增強(qiáng)腫瘤抑制[16]。AMP活化蛋白激酶通路的下游效應(yīng)包括抑制PI3K-AKT通路,以及更下游的RAPTOR、mTORC1和p70S6激酶1通路。目前正在探索將PI3K/AKT信號(hào)通路的抑制劑以及其負(fù)向調(diào)控的增強(qiáng)因子如PTEN研制成小分子抑制劑[34]。不依賴AMP活化蛋白激酶的腫瘤生長(zhǎng)抑制通路包括通過(guò)使RAG家族的GTP酶失活抑制mTORC1[34]。二甲雙胍也可通過(guò)MID1-α4/PP2A復(fù)合體干擾雄激素受體蛋白生成[35]。

有研究指出服用二甲雙胍可取得多種獲益,包括治療2型糖尿病、降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡率[36]。服用二甲雙胍后腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(OR=0.63),并可降低腫瘤相關(guān)死亡率[36]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道,患有前列腺癌的糖尿病患者服用二甲雙胍可降低生化復(fù)發(fā)、前列腺癌特異性死亡和進(jìn)展至CRPC等風(fēng)險(xiǎn),總體生存期延長(zhǎng)至超過(guò)8.7年[37]。除了有助于控制腫瘤,一項(xiàng)二甲雙胍結(jié)合內(nèi)分泌治療、熱量控制和鍛煉的前瞻性臨床研究表明二甲雙胍可以減少內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)如腹圍、體重、BMI和收縮壓的改變[38]。一項(xiàng)針對(duì)化療敏感的CRPC患者的二期臨床試驗(yàn)顯示:口服二甲雙胍可延長(zhǎng)PSA倍增時(shí)間、降低PSA、IGF-1和IGFBP-3水平[39]。發(fā)現(xiàn)一種常用藥物具有抗腫瘤作用無(wú)疑是令人興奮的,將二甲雙胍用于治療癌癥的臨床試驗(yàn)正在陸續(xù)開(kāi)展。

另一類胰島素增敏劑噻唑烷二酮類也是代謝類藥物用于腫瘤治療的可能方向。噻唑烷二酮類可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ,PPARγ)增強(qiáng)胰島素敏感性,從而提高葡萄糖攝取、降低葡萄糖生成并增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)游離脂肪酸的攝取效應(yīng)[40]。Meta分析顯示,噻唑烷二酮類可能有助于降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.95,95%CI:0.10～0.99)[40]。

他汀類藥物 他汀類是另一種治療代謝綜合征的常用藥物,有證據(jù)表明其有可能影響腫瘤預(yù)后[41]。他汀類藥物有兩條獨(dú)立的機(jī)制作用于腫瘤細(xì)胞。第一,HMGCoA還原酶降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白并升高高密度脂蛋白,最終減少腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖和轉(zhuǎn)移所需的基質(zhì)。服用他汀類藥物可將前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低7%(OR=0.93,95%CI:0.87～0.99),高級(jí)別前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低20%(OR=0.8,95%CI:0.70～0.90)[41]。通過(guò)對(duì)504例前列腺癌根治術(shù)病理標(biāo)本的分析結(jié)果顯示,盡管年齡和BMI較高,但服用他汀類可降低預(yù)后不良的病理學(xué)特征和PSA水平[41]。相反,一項(xiàng)納入185 000名瑞典男性的隊(duì)列研究指出服用他汀類藥物用可降低PSA水平(-4.6%,95%CI:-6.2～-2.9),但對(duì)降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)作用[42]。第二,可直接影響單個(gè)腫瘤細(xì)胞。體外試驗(yàn)觀察到用阿托伐他汀處理細(xì)胞后可減少細(xì)胞增殖、增強(qiáng)凋亡和抑制局部侵襲,機(jī)制可能為抑制PI3K/AKT通路[43]。

結(jié)語(yǔ)綜上所述,代謝綜合征和前列腺癌之間的關(guān)系是復(fù)雜的,其病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。但迄今為止的流行病學(xué)、體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和干預(yù)性研究都證實(shí)代謝綜合征與前列腺癌發(fā)生、進(jìn)展和復(fù)發(fā)均存在關(guān)聯(lián)。未來(lái)分子生物學(xué)研究將逐步闡明相關(guān)機(jī)制,并尋找特定的通路作為靶點(diǎn)進(jìn)行治療,以改善前列腺癌患者的預(yù)后。