黃 彬 ,白雪松 ,彭 軍 ,2,林久茂 ,2
(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院,福建 福州350122;2.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點實驗室,福建 福州 350122)
廈門中藥廠生產(chǎn)的八寶丹(Babao Dan,BBD)是國家中藥保護(hù)品種,其成分包含天然牛黃、天然麝香、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和其他兩種尚未公開的組分,是國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)規(guī)定允許使用天然麝香入藥的8個中成藥之一,具有清利濕熱、活血解毒、去黃止痛之效。目前八寶丹被廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝膽疾病、炎癥疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液病及中醫(yī)熱證等方面的治療。近年來,八寶丹的基礎(chǔ)和臨床研究取得了一定的成果,除自身所具有的療效之外,其作為輔助用藥減少化療不良反應(yīng),提升術(shù)后患者體能狀況,促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)等優(yōu)點也逐漸被發(fā)現(xiàn),藥效機(jī)制也部分被揭示?,F(xiàn)對八寶丹在基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展綜述如下。
八寶丹的組分中以天然牛黃作為君藥,其含膽紅素、膽甾醇、膽汁酸及膽汁酸鹽等有效成分,具有開竅豁痰、清熱解毒、涼肝熄風(fēng)定驚之效,能顯著降低肝炎患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT),促進(jìn)膽汁分泌,擴(kuò)張毛細(xì)膽管,松弛總膽管括約肌,促進(jìn)肝炎恢復(fù),在治療熱病神昏、驚厥抽搐等方面有突出療效;蛇膽作為臣藥,主要成分為牛黃膽酸,具有清熱解毒、清肝利膽、祛風(fēng)濕的作用,可促進(jìn)膽汁分泌,溶解膽結(jié)石,對急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺熱咳嗽等患者療效顯著;羚羊角清肝明目、散血解毒、上清下瀉、熄風(fēng)安魂,具有抗病毒及增強免疫的效果,對高燒驚痢、子癇抽搐等疾病有較好療效;珍珠鎮(zhèn)心安神、生肌解毒、清肝明目,主治驚悸失眠、驚風(fēng)癲瘸;三七清熱利濕、散瘀止血、消腫止痛,其有效成分總皂苷,可清除自由基,保護(hù)肝細(xì)胞,起到退黃的效果;天然麝香是我國四大名貴藥材之一,具有回蘇醒腦、通經(jīng)活血之功,主要成分為麝香酮,具有抗炎、提高肝酶活性、改善肝臟微循環(huán)的作用,臨床上主治中風(fēng)偏癱、神志昏迷等。
李洋等[1]利用超高效液相色譜-電噴霧串聯(lián)四級桿飛行時間質(zhì)譜(UHPLC-A-TOF/MS)分析技術(shù)對八寶丹中的化學(xué)成分進(jìn)行全面分析鑒別,共鑒別出化學(xué)成分78個,包括34個皂苷類成分、10個膽汁酸、15個氨基酸和2個大分子環(huán)酮類成分,其中皂苷類成分主要來自三七,膽汁酸類主要來自牛黃和蛇膽,氨基酸主要來源于靈芝和羚羊角,大分子環(huán)酮類主要來自麝香。三七皂苷類成分的功效是活血祛瘀、通脈活絡(luò);膽汁酸類成分可促消化、利膽;已鑒別出的纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸等為人體必需氨基酸,半必需氨基酸精氨酸能夠治療梗阻性黃疸等疾病,組氨酸能夠治療心臟病、貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等;而麝香中提取物具有增強β-腎上腺素的性質(zhì)。該研究闡明了八寶丹的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ),為八寶丹的質(zhì)量控制及藥理機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。
天然牛黃作為八寶丹的君藥,其品質(zhì)直接影響到藥物藥效。因天然牛黃的膽紅素含量、組成及療效與人工牛黃有明顯差別,故在制劑和儲存過程中需保證藥品膽紅素穩(wěn)定,從而保證藥物功效。廈門中藥廠研究發(fā)現(xiàn)八寶丹中膽紅素在453 nm處有最大吸收峰,并以醋酸-氯(1∶4)作為測定八寶丹膽紅素含量的溶媒,測量結(jié)果重復(fù)性好,能夠提升樣品在測量過程中的穩(wěn)定性[2]。 陳曉琳[3]利用比色法定量以初均速法進(jìn)行加速破壞實驗,測定八寶丹膠囊室溫下的存儲時間為4.34年。
3.1 輔助治療腫瘤,促進(jìn)術(shù)后康復(fù) 使用化療藥物治療腫瘤的同時往往會損傷機(jī)體正常細(xì)胞,化療引起的骨髓抑制、胃腸道損傷、肝腎功能損傷都是影響化療能否繼續(xù)開展,阻礙患者術(shù)后康復(fù)的重要因素。
朱憲軍[4]、耿冬梅[5]、陳妙愛[6]等觀察八寶丹配合化療藥物治療肺癌、食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等癌癥的效果,發(fā)現(xiàn)八寶丹治療組患者的發(fā)熱、惡心、嘔吐、骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于單純化療對照組(P<0.05),且八寶丹治療組患者肝功能、外周血白細(xì)胞、血小板水平等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn);利用八寶丹輔助治療多類癌癥患者,可明顯改善患者術(shù)后生活質(zhì)量、體能狀況,降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率,促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù),幫助延長患者生存時間。
石泓哲等[7]觀察八寶丹輔助羥基喜樹堿(HCPT)膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效,腫瘤切除后1周以HCPT膀胱內(nèi)灌注,同時口服八寶丹膠囊,結(jié)果發(fā)現(xiàn)八寶丹可以輔助HCPT膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā),并降低化療藥物膀胱灌注所導(dǎo)致的不良反應(yīng)(如化學(xué)性膀胱炎及尿道炎)的發(fā)生,促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù),回歸健康生活狀態(tài)。
肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療肝癌的有效手段,但是隨著介入次數(shù)的增加,肝功能的損傷隨之加重,患者出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)和健康狀態(tài)。崔洪章等[8]利用八寶丹治療TACE術(shù)后肝癌患者,結(jié)果顯示,八寶丹可顯著減輕TACE對肝功能的損傷,術(shù)后ALT、AST、γ-GT、TBIL 等肝功能指標(biāo)未明顯上升,顯著改善因TACE術(shù)治療所導(dǎo)致的肝功能損傷、發(fā)熱、疼痛、惡心等指標(biāo)。馮正權(quán)等[9]利用八寶丹配合介入療法治療熱毒血瘀型原發(fā)性肝癌,發(fā)現(xiàn)八寶丹治療組患者證候改善效果較單純介入治療組明顯提高(證候穩(wěn)定改善率85%vs 55%),腹痛、嘔吐、發(fā)熱等并發(fā)癥減少,肝功能損害發(fā)生率明顯降低,患者術(shù)后康復(fù)狀態(tài)良好,1年生存率顯著提高(61.8%vs 48.3%,P<0.05)。 葉書林等[10]研究發(fā)現(xiàn),八寶丹聯(lián)合鴉膽子油乳治療原發(fā)性肝癌的方式能使ALT、AST、TBIL、AFP等肝功能指標(biāo)明顯改善,減輕介入術(shù)后的不良反應(yīng),提高患者KPS功能狀態(tài),改善心理功能,提升生活質(zhì)量,降低化療毒副作用,促進(jìn)患者康復(fù)。上述研究均表明八寶丹可以明顯地減輕介入療法治療肝癌所導(dǎo)致的術(shù)后并發(fā)癥,具有保護(hù)肝功能,提高治療順應(yīng)性,促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù),延長患者的生存時間的功能,對肝癌的輔助治療效果顯著。
3.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖遷移,提升化療藥物敏感性 李潤等[11]利用動物實驗驗證八寶丹的抑癌作用和對化療藥物的減毒作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)八寶丹對肝癌細(xì)胞Heps的小鼠皮下移植瘤生長的抑制作用非常明顯,但對S180肉瘤、U14宮頸癌、Lewis肺癌腫瘤的抑制作用不明顯。同時,他們研究發(fā)現(xiàn)八寶丹對環(huán)磷酰胺致小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)減少及骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少有非常顯著的保護(hù)作用,對化療藥物順鉑導(dǎo)致的家鴿嘔吐也有一定的止嘔鎮(zhèn)吐作用。該研究結(jié)果提示,八寶丹對肝癌可能有一定的抑癌作用,同時能夠?qū)熕幬镉邢鄬︼@著的減毒效果。
成瑜[12]利用八寶丹、順鉑聯(lián)合處理人肺癌A549和SPCA-1細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)八寶丹與順鉑聯(lián)合處理后的腫瘤細(xì)胞與單獨使用順鉑組相比,細(xì)胞促凋亡因子Bax蛋白表達(dá)明顯提高,細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增加,細(xì)胞遷移數(shù)量進(jìn)一步降低。該結(jié)果提示八寶丹可以增強順鉑化療敏感性,提高順鉑的化療效果。
髓系抑制性細(xì)胞(MDSC細(xì)胞)能夠抑制機(jī)體免疫,為腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)控創(chuàng)造條件。吳皓等[13]對比八寶丹和吉西他濱對結(jié)腸癌細(xì)胞C26荷瘤小鼠的抑瘤作用,以及它們對荷瘤小鼠MDSC細(xì)胞的影響,發(fā)現(xiàn)八寶丹對荷瘤小鼠的腫瘤生長有一定的抑制作用,抑瘤率達(dá)30.43%。同時八寶丹能顯著減低外周血、脾臟和骨髓中的MDSC細(xì)胞比例,尤其是對骨髓中的MDSC細(xì)胞的抑制作用明顯優(yōu)于吉西他濱(P<0.05)。
周忠和王和鳴[14]利用八寶丹處理骨肉瘤 U-2OS細(xì)胞,實驗結(jié)果表明八寶丹可抑制骨肉瘤U-2OS細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,并且推測其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制可能與調(diào)控凋亡相關(guān)基因Survivin、Bcl-2 和 Bax 有關(guān)。 陳鵬等[15]研究發(fā)現(xiàn)八寶丹可抑制MG63細(xì)胞增殖和克隆形成能力,且具有一定的濃度依賴性。
上述研究結(jié)果表明,八寶丹具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用,且該作用對腫瘤類別及腫瘤細(xì)胞類型具有一定特異性。但當(dāng)前對八寶丹所能夠有效抑制的腫瘤細(xì)胞類別及其抑瘤機(jī)制并未闡明,針對同類腫瘤細(xì)胞的機(jī)制研究實驗結(jié)果并非完全一致,因此需要后期開展進(jìn)一步研究。
4.1 肝炎 黃疸性肝炎的發(fā)生主要是因肝炎病毒侵犯肝細(xì)胞,損害肝功能,導(dǎo)致膽紅素代謝功能異常并在體內(nèi)淤積,其對人體具有嚴(yán)重危害,且具有極高傳染性。有臨床研究報道八寶丹對于臨床上治療黃疸性肝炎、慢性重癥肝炎等有顯著療效。崔學(xué)軍、李煥杰等[16-18]開展八寶丹對黃疸性肝炎的臨床療效研究,結(jié)果顯示八寶丹對黃疸性肝炎有顯著療效,在降酶及改善癥狀方面與苦黃顆粒和苦黃注射液類似,不良反應(yīng)少,并建議將八寶丹作為治療病毒性肝炎的一線藥物推廣使用。研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服八寶丹治療黃疸性肝炎,其總有效率均高于單純西醫(yī)治療組(P<0.01),且各項指標(biāo)的改善均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.01)[19-23]。 針對慢性重癥肝炎患者,在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以八寶丹治療,八寶丹聯(lián)合治療組的總有效率明顯高于單純西醫(yī)治療的對照組(P<0.05),且患者的臨床癥狀、體征及肝功能指標(biāo)明顯改善,促進(jìn)了患者的康復(fù)進(jìn)程,減少了患者的不良反應(yīng)[24-27]。
4.2 膽囊炎 慢性膽囊炎屬中醫(yī)“黃疸”“膽脹”“脅痛”“痞滿”等范疇,治療方法以清熱利濕、活血解毒為主。程小彬和邵鳳珍[28]篩選出51例慢性膽囊炎患者,其中治療組予八寶丹治療,對照組予膽舒膠囊治療,結(jié)果顯示八寶丹治療組的總有效率明顯高于膽舒膠囊治療組(P<0.05),提示八寶丹可以作為治療膽系感染類疾病藥物,對慢性膽囊炎患者的康復(fù)作用優(yōu)勢明顯。
4.3 前列腺炎 慢性前列腺炎屬中醫(yī)“精濁”“勞淋”“膏淋”等范疇,由濕熱瘀阻所致。慢性非細(xì)菌性前列腺炎并非真正意義上的無菌性炎癥,是由傳統(tǒng)培養(yǎng)方法難以發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌感染所致,使用抗生素并結(jié)合中藥治療是當(dāng)前常見的治療方法。黃書堤等[29]研究發(fā)現(xiàn)八寶丹單獨治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的總有效率達(dá)67.9%,略高于單獨服用左氧氟沙星治療;八寶丹和左氧氟沙星聯(lián)合治療可使總有效率顯著提高,達(dá)到81.8%,該結(jié)果提示八寶丹可作為治療慢性前列腺炎的藥物,其長期單獨服用或與西藥聯(lián)合服用,可以減少西藥用量,降低西藥導(dǎo)致的藥物副反應(yīng),促進(jìn)患者康復(fù)。
肝纖維化是肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積所致,在慢性肝臟疾病中常見。研究已發(fā)現(xiàn)八寶丹對抗肝纖維化作用包括肝硬化有明顯療效。姜娜等[30]以抗肝纖維化有效中藥扶正化瘀膠囊組作為陽性對照組,觀察八寶丹膠囊對大鼠肝纖維化的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高、中劑量八寶丹組和扶正化瘀組較模型組肝組織膠原沉積明顯減輕(P<0.05),扶正化瘀組與八寶丹高劑量組比較無顯著性差異(P>0.05)。提示高劑量八寶丹對二甲基亞硝酸誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有較好的干預(yù)作用,其療效可與扶正化瘀組膠囊相比,說明八寶丹有可能作為治療肝纖維化的備選藥物。
6.1 免疫性疾病 中醫(yī)認(rèn)為,濕熱毒瘀是結(jié)節(jié)性紅斑的病機(jī)關(guān)鍵,從“瘀”論治是治療該病的基本大法。劉維[31]在清熱涼血、利濕解毒、通絡(luò)止痛的內(nèi)服方基礎(chǔ)上加用八寶丹,使清熱解毒之力更強,顯著提高結(jié)節(jié)性紅斑的治療療效。干燥綜合征屬中醫(yī)“燥痹”范疇,是一個主要發(fā)生于外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病,其中陰虛熱毒證患者數(shù)量超過25%,劉維應(yīng)用清熱解毒、滋陰潤燥的方藥,再加以八寶丹,清熱解毒效力更強,在臨床應(yīng)用中效果良好[32]。
6.2 祛斑 黃褐斑是面部黑變病的一種,也稱為肝斑。宋秋荷等[33]在臨床上選取23例女性特發(fā)性黃褐斑患者,采用口服八寶丹膠囊,每天口服3次,每次2粒,療程為4周,中途持續(xù)服用,結(jié)果顯示,19例患者得到基本控制,有效率為87%。
6.3 血液病 嶺南地區(qū)長期濕熱的氣候環(huán)境導(dǎo)致當(dāng)?shù)鼐用穸酁闈窭⑽傅捏w質(zhì),易形成濕熱病邪引起濕熱、溫?zé)釆A濕的病證。充分考慮患者濕熱的居住環(huán)境,梁冰等[34]在治療此類血液病患者時,給予益氣養(yǎng)血、填精益髓、健脾補腎等內(nèi)服湯劑,并輔以清利濕熱、活血解毒的八寶丹,使藥物療效明顯提高,可謂“增效減毒”。新型布尼亞病毒病是以發(fā)熱伴血小板減少為主要表現(xiàn)的感染性疾病,中老年人群為易感人群,通過服用八寶丹治療已經(jīng)確診感染新型布尼亞病毒病的5例老年患者,進(jìn)行退熱,治愈3例,病人多在1~2周體溫恢復(fù)及癥狀好轉(zhuǎn),2~3周痊愈出院,取得較好的療效[35]。
6.4 肛瘺 肛瘺是肛腸科常見疾病,目前西醫(yī)無針對性的特效藥,只能依靠手術(shù)進(jìn)行治療。杜佳琦等[36]應(yīng)用八寶丹治療無法進(jìn)行手術(shù)的肛瘺患者,結(jié)果顯示其療效優(yōu)于服用可樂必妥的對照組,表明口服八寶丹可用于臨床治療無法接受手術(shù)的肛瘺患者,幫助其康復(fù)。
經(jīng)典名藥八寶丹作為國家保密配方,具有清利濕熱、活血解毒、去黃止痛的功效,臨床已被應(yīng)用于治療肝膽疾病和腫瘤,在炎癥、免疫系統(tǒng)疾病和血液病等方面也逐漸涉及。八寶丹應(yīng)用方法因病而異,可單獨使用,也可配合其他常規(guī)藥物或手術(shù)發(fā)揮協(xié)同治療作用,并減少術(shù)后不良反應(yīng),促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù),改善健康狀態(tài)。實驗研究表明,八寶丹具有細(xì)胞類別依賴性的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移的能力,但部分結(jié)果顯示八寶丹針對同一類別腫瘤的動物實驗和細(xì)胞實驗效果不一致,因此八寶丹的抑瘤效果及機(jī)制有待進(jìn)一步明確。當(dāng)前,八寶丹的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展,但八寶丹治療腫瘤、炎癥、減少藥物毒副反應(yīng)、促進(jìn)術(shù)后康復(fù)的作用機(jī)理研究仍顯薄弱,治療臨床疾病的應(yīng)用領(lǐng)域有待進(jìn)一步系統(tǒng)深入研究。
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