焦雪丹，張清學(xué)

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖中心，廣州 510000)

子宮腺肌病(Adenomyosis，簡(jiǎn)稱腺肌病)是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮肌層，在雌激素作用下出血并伴隨周圍肌層細(xì)胞的代償性肥大和增生，形成彌漫性病變或局限性病變。1860年德國(guó)病理學(xué)家Carl von Rokitansky首次發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)，1925年Frankl首次將其命名為Adenomyosis，將子宮腺肌病與內(nèi)異癥區(qū)分開來(lái)。然而，因需病理組織學(xué)確診，子宮腺肌病的確切發(fā)病率仍未知，估計(jì)人群中的發(fā)病率可能在20%左右[1]。因多種原因行子宮切除的絕經(jīng)前婦女，超過(guò)30%的子宮標(biāo)本發(fā)現(xiàn)腺肌病[2]。子宮腺肌病是影響育齡婦女生殖健康的常見疾病，可導(dǎo)致慢性盆腔疼痛、異常子宮出血及不孕，本文將重點(diǎn)討論子宮腺肌病相關(guān)不孕的診斷及治療。

一、子宮腺肌病的診斷

組織病理學(xué)是子宮腺肌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，高分辨率超聲、磁共振(MRI)和內(nèi)窺鏡等對(duì)臨床診斷也很有幫助。經(jīng)陰道B超(TVS)是臨床上診斷子宮腺肌病最常用的影像學(xué)方法，其敏感度和特異度分別達(dá)到65%～81%和65%～100%[3]。三維超聲在診斷腺肌病中有一定優(yōu)勢(shì)，特異度更高。MRI是通過(guò)定性描述子宮形態(tài)、測(cè)量結(jié)合帶(JZ)厚度診斷腺肌病，尤其適用于難以確診的子宮腺肌病，特異度可達(dá)到96%。經(jīng)陰道超聲實(shí)時(shí)彈性成像(TVESG)能提高腺肌病診斷的準(zhǔn)確性。宮腹腔鏡可以檢查子宮和宮腔形態(tài)、腹膜及深部浸潤(rùn)性內(nèi)異癥、輸卵管通暢度，取材活檢可行組織病理學(xué)診斷，并同時(shí)治療，尤其適用于合并不孕癥的子宮腺肌病患者。

二、子宮腺肌病對(duì)女性生育的影響

越來(lái)越多的研究提示子宮腺肌病可能對(duì)女性生育有負(fù)面影響，原因可能是腺肌病改變了子宮肌層結(jié)構(gòu)和宮腔環(huán)境，影響子宮蠕動(dòng)，導(dǎo)致胚胎種植失??；腺肌病中和胚胎種植相關(guān)的一些細(xì)胞因子的異常，如同源盒基因-A10(HOXA10)、白血病抑制因子 (LIF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2 (MMP2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等可能影響子宮內(nèi)膜容受性[4]。子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜分泌中期HOXA10基因表達(dá)下調(diào)，LIF水平下降，可能是胚胎種植率下降的重要原因；另外，子宮腺肌病的炎癥反應(yīng)、組織損傷及修復(fù)機(jī)制、免疫應(yīng)答異常等也可能影響胚胎種植[4]。Yazbeck等[5]針對(duì)供卵IVF的研究結(jié)果顯示，腺肌病和內(nèi)異癥患者、正常對(duì)照組的臨床妊娠率、種植率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而腺肌病患者的流產(chǎn)率較高，活產(chǎn)率較低，提示腺肌病對(duì)女性生育的影響主要與子宮因素有關(guān)。

三、子宮腺肌病不孕癥的保守治療

子宮腺肌病的保守治療應(yīng)視疾病的嚴(yán)重程度、患者年齡及生育要求而定，包括期待療法、藥物治療、手術(shù)治療。期待治療主要用于無(wú)癥狀、無(wú)生育要求者；對(duì)于年輕有生育要求者可先使用口服避孕藥或含左炔諾孕酮的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)LNG-IUS(曼月樂(lè))，子宮增大明顯或疼痛癥狀嚴(yán)重者，可先用GnRH-a治療3～6個(gè)月，再使用口服避孕藥或LNG-IUS，以后采用助孕治療。高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)作為一種新型無(wú)創(chuàng)性介入技術(shù)，為局限型腺肌病的保守治療提供了一條新途徑。HIFU消融治療的原理是將高強(qiáng)度的超聲波聚焦于局部病灶，使靶區(qū)組織發(fā)生凝固性壞死而達(dá)到治療目的。在HIFU治療過(guò)程中也可能使周圍組織發(fā)生損傷。研究表明，對(duì)于局限型腺肌病，HIFU可能獲得較好效果，而對(duì)于彌漫型腺肌病，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(UAE)作用范圍則較HIFU消融范圍廣，可能癥狀緩解率及緩解時(shí)間更好[6]。UAE和HIFU治療子宮腺肌病不孕的效果、遠(yuǎn)期療效和安全性還有待于進(jìn)一步研究。

四、子宮腺肌病不孕癥的手術(shù)治療

對(duì)有生育要求的子宮腺肌病不孕患者，可行保守性手術(shù)切除病灶，但傳統(tǒng)的單純子宮腺肌病病灶切除術(shù)后發(fā)生病灶殘留、術(shù)后妊娠子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)較高。近年來(lái)，出現(xiàn)了多種保留腺肌病患者生育功能的新術(shù)式，包括子宮楔形切除、子宮肌層皮瓣法、H型病灶切除等。隨著微創(chuàng)手術(shù)的開展，腹腔鏡手術(shù)治療子宮腺肌病也越來(lái)越普遍，尤其適用于局限型腺肌病患者。

經(jīng)腹手術(shù)包括腺肌病病灶減滅術(shù)和腺肌病病灶完整性切除術(shù)，其中子宮壁楔形切除(腺肌病病灶減滅術(shù))，切口周圍可能仍殘留腺肌病病灶，復(fù)發(fā)率高。對(duì)于局限型腺肌病，完全性切除腺肌病病灶的方法包括三瓣法、雙瓣法、重疊皮瓣法、不對(duì)稱切除法等，能較徹底地切除子宮腺肌病病灶并行子宮重建，減少術(shù)后妊娠期子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)[7]。據(jù)報(bào)道楔形切除法患者疼痛緩解率只有41%～60%，而肌瓣法病灶切除術(shù)患者疼痛緩解率可達(dá)80%～90%[7]。肌瓣法病灶切除術(shù)可作為有生育要求的局限型腺肌病優(yōu)先選擇的方法。

彌漫型腺肌病病灶在肌層廣泛浸潤(rùn)，手術(shù)中無(wú)法完整切除病灶，且手術(shù)過(guò)程中出血等并發(fā)癥相對(duì)較多，術(shù)后復(fù)發(fā)率及妊娠期子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。彌漫型腺肌病手術(shù)治療的相關(guān)報(bào)道較少，Kwack等[8]報(bào)道了116例有癥狀的彌漫型腺肌病患者接受子宮動(dòng)脈短暫性?shī)A閉(TOUA)+保守性腺肌病病灶切除術(shù)治療，術(shù)后接受3個(gè)月GnRH-a治療，痛經(jīng)及經(jīng)量過(guò)多的緩解率分別可達(dá)到100%和89%，復(fù)發(fā)率為8.6%；11名患者接受了輔助生殖技術(shù)(IUI/IVF)治療，其中5例成功妊娠，另5例患者自然妊娠，均未發(fā)生妊娠期子宮破裂，提示TOUA+保守性病灶切除術(shù)+GnRH-a也可能是安全有效的治療措施。

由于不能通過(guò)觸診確定病灶范圍，只能直接切除病灶及子宮重建，腹腔鏡手術(shù)在腺肌病上的應(yīng)用受到一定限制。但隨著微創(chuàng)手術(shù)的廣泛開展，也有越來(lái)越多的學(xué)者嘗試用腹腔鏡治療腺肌病。Kwack等[9]報(bào)道對(duì)于局限型腺肌病患者行腹腔鏡下TOUA+腺肌病病灶切除術(shù)的安全有效性，105例患者接受治療，無(wú)術(shù)中/術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，在為期7個(gè)月的隨訪中，痛經(jīng)和經(jīng)量過(guò)多的完全緩解率可達(dá)到93.02%和76.92%，總復(fù)發(fā)率為10.48%，因這部分患者平均年齡接近42歲，多數(shù)無(wú)生育要求，妊娠結(jié)局及妊娠期并發(fā)癥暫未能評(píng)估。

五、子宮腺肌病合并不孕的輔助生殖技術(shù)(ART)

1.IVF-ET的助孕方案：行ART的婦女中，腺肌病的發(fā)病率約為6.0%～34.3%。2017年一項(xiàng)meta分析指出腺肌病對(duì)IVF助孕存在不利影響，而助孕前GnRH-a治療或采用長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)有助于改善妊娠結(jié)局[10]。無(wú)臨床癥狀的腺肌病對(duì)IVF助孕結(jié)局的影響仍存在爭(zhēng)議。Yan等[11]回顧性隊(duì)列研究提示，經(jīng)B超診斷的腺肌病患者臨床妊娠率明顯低于對(duì)照組。然而，Benaglia等[12]的研究則指出，在IVF助孕過(guò)程中無(wú)臨床癥狀的腺肌病患者，臨床妊娠率與其他患者相比較無(wú)明顯差異僅B超發(fā)現(xiàn)的腺肌病患者并不影響IVF/ICSI的助孕結(jié)局。

子宮腺肌病患者在IVF周期中使用長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)優(yōu)于未降調(diào)節(jié)方案。GnRH-a作用下的低雌激素狀態(tài)對(duì)雌激素依賴疾病有治療作用，可在一定程度上縮小子宮體積、緩解相關(guān)癥狀。與拮抗劑方案相比較，超長(zhǎng)方案或改良超長(zhǎng)方案在腺肌病患者的胚胎種植率和妊娠率方面似乎更有優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)反復(fù)種植失敗的腺肌病患者。經(jīng)過(guò)超長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)后，子宮腺肌病患者可獲得與對(duì)照組相似的妊娠率。我們中心的數(shù)據(jù)顯示，腺肌病患者應(yīng)用超長(zhǎng)方案(130個(gè)周期)，其種植率和臨床妊娠率顯著高于長(zhǎng)方案(41個(gè)周期)(分別為37.8%vs.16.1%，54.3%vs.28.3%)[13]。最近關(guān)于腺肌病的Meta分析中，納入10篇腺肌病患者ART助孕的研究，結(jié)果提示長(zhǎng)方案助孕明顯優(yōu)于短方案(妊娠率43.3%vs. 31.8%，活產(chǎn)率43.0% vs.23.1%，流產(chǎn)率18.5% vs. 31.1%)[14]。GnRH-a垂體降調(diào)亦存在風(fēng)險(xiǎn)，如促排卵過(guò)程中需要更多的促性腺激素和促排卵時(shí)間，尤其是合并卵巢功能下降的患者，可能影響其卵巢反應(yīng)性和獲卵數(shù)。同時(shí)GnRH-a的降調(diào)節(jié)會(huì)增加患者的治療時(shí)間和費(fèi)用。因此，需“個(gè)體化”制定患者“最適合”的助孕方案。

2.新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植(FET)：對(duì)于腺肌病患者，目前仍未有足夠證據(jù)支持如何選擇胚胎移植方案。新鮮胚胎移植可以滿足患者盡早懷孕的期望，且減少了胚胎冷凍保存的費(fèi)用。但由于促排卵過(guò)程中遠(yuǎn)超生理水平的雌激素可能影響內(nèi)膜容受性，并且考慮到腺肌病本身的雌激素依賴性，新鮮周期胚胎移植中高水平雌激素可能加重腺肌病病情，影響胚胎種植。同時(shí)，新鮮胚胎移植增加了卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。FET周期中使用GnRH-a進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的垂體降調(diào)節(jié)，不僅可改善子宮腺肌病患者的內(nèi)膜容受性，還減少新鮮周期采用超長(zhǎng)方案后卵巢反應(yīng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下的子宮腺肌病患者，通過(guò)多個(gè)促排周期積累胚胎后再進(jìn)行FET，可減少花費(fèi)及爭(zhēng)取更多治療時(shí)間。子宮腺肌病患者在IVF周期采用全胚冷凍，并在FET周期中使用單次或多次GnRH-a降調(diào)節(jié)預(yù)處理，其累積妊娠率顯著提高，流產(chǎn)率明顯下降。Park等[15]分析腺肌病患者的241個(gè)IVF周期，發(fā)現(xiàn)GnRH-a預(yù)處理+FET組的臨床妊娠率(39.5%)略高于GnRHa預(yù)處理+新鮮胚胎移植組(25.2%)和新鮮胚胎移植組(30.5%)，雖然差異未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示腺肌病患者全胚冷凍后行GnRH-a+FET可能改善助孕結(jié)局。

六、子宮腺肌病合并不孕的助孕策略：保守手術(shù)治療還是ART?

腺肌病影響女性生育結(jié)局，確診腺肌病需病理組織學(xué)診斷，而腺肌病手術(shù)治療同時(shí)存在遠(yuǎn)期產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。單純期待治療、手術(shù)治療或藥物治療有可能延遲其受孕或ART助孕時(shí)間，尤其對(duì)于高齡患者不利。制定腺肌病不孕患者的治療計(jì)劃，需全面考慮年齡、不孕年限、腺肌病嚴(yán)重程度、輸卵管因素及男方因素等，必要時(shí)適當(dāng)放寬ART指征，因?yàn)橹钡侥壳盀橹?，ART是子宮腺肌病不孕患者最安全有效的治療方法。

雖然目前還沒(méi)有特定的子宮腺肌病合并不孕患者的手術(shù)適應(yīng)證，但若患者存在以下情況可考慮保守手術(shù)：(1)藥物治療無(wú)效或其他不適合藥物治療的情況；(2)ART前子宮體積較大且為局灶性病灶(子宮腺肌瘤)；(3)ART前GnRH-a預(yù)處理后子宮體積或腺肌瘤無(wú)明顯縮小或者反復(fù)胚胎種植失敗。腺肌病合并不孕患者術(shù)后妊娠率17.5%～72.7%，其中多數(shù)妊娠婦女接受了ART助孕治療。腺肌病合并不孕患者術(shù)后總?cè)焉锫蕿?1.15%，其中80.8%的孕婦正常分娩，子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)為3.6%。Tamura等[16]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腺肌病合并不孕的婦女在接受治療后總的妊娠可達(dá)41.7%，流產(chǎn)率為29.8%。其中ART助孕者在助孕前未接受任何治療、曾藥物治療和曾手術(shù)治療3組的妊娠率分別為41.4%、52.6%、57.1%，說(shuō)明藥物治療及保守手術(shù)聯(lián)合ART可能改善腺肌病患者的助孕結(jié)局，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

七、總結(jié)

合并不孕的腺肌病患者的診斷和治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。雖然目前沒(méi)有明確的證據(jù)證實(shí)子宮腺肌病會(huì)直接導(dǎo)致不孕，但越來(lái)越多的研究結(jié)果揭示了子宮腺肌病與女性生育力的相關(guān)性。ART作為腺肌病合并不孕患者的有效治療措施，選擇適當(dāng)?shù)慕嫡{(diào)節(jié)+促排卵方案，必要時(shí)全胚冷凍+降調(diào)后的凍融胚胎移植，有助于改善患者的妊娠結(jié)局，尤其是接受過(guò)手術(shù)治療的腺肌病患者。臨床上應(yīng)針對(duì)不同的人群制定合適的治療策略，聯(lián)合應(yīng)用藥物、手術(shù)及ART治療，應(yīng)權(quán)衡腺肌病患者的年齡、病程、疾病類型、嚴(yán)重程度及治療可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)需婦科、生殖科及產(chǎn)科醫(yī)生共同協(xié)作。