操亞云　季蘇瓊　桂夢(mèng)翠　林婧　卜碧濤

重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是一種由抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的一種自身免疫性疾病，臨床上以骨骼肌無力、易疲勞、活動(dòng)后加重、休息或使用膽堿酯酶抑制劑后癥狀緩解為主要表現(xiàn)，伴有肌肉萎縮者少見，單純伴舌肌萎縮者更罕見。本研究結(jié)合文獻(xiàn)資料和本院近期收治的2例AChR抗體陽性MG合并舌肌萎縮患者的診治過程，以探討MG患者舌肌萎縮的發(fā)病特點(diǎn)及萎縮機(jī)制，從而分析此2例AChR抗體陽性MG患者可能存在的肌肉萎縮機(jī)制。

1　臨床資料

病例1，患者，男，52歲，因“肌無力7年，吞咽困難、吐詞不清5個(gè)月”于2014年10月收入本科?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼下垂、復(fù)視，無眼球活動(dòng)障礙，伴全身輕度乏力，無呼吸及吞咽困難，上述癥狀有明顯疲勞現(xiàn)象，呈晨輕暮重表現(xiàn)，新斯的明試驗(yàn)陽性，RNS低頻刺激波幅明顯遞減而診斷MGⅡa型，后行胸部CT發(fā)現(xiàn)胸腺異常，并于發(fā)病后半年行胸腺切除術(shù)，術(shù)后病理提示胸腺瘤B1型，免疫組化：CD3(++)，CD20(-)，AE1/AE3(+)，TdT(+)，CD30(-)，此后患者長期口服膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明180 mg/d)治療，癥狀基本控制，生活自理并可從事日常辦公室工作；5個(gè)月前患者又出現(xiàn)吞咽困難、言語不清及咳痰困難，門診調(diào)整口服藥物治療及加用激素(溴吡斯的明240 mg/d,強(qiáng)的松15 mg/d)后癥狀無好轉(zhuǎn)，而收入本科。

入院查體：雙眼瞼下垂，疲勞試驗(yàn)(+)，左側(cè)眼球外展活動(dòng)受限，吐詞不清，飲水嗆咳，舌肌明顯萎縮(未同意拍照)，面部肌肉輕度萎縮，無四肢肌肉萎縮，四肢肌力Ⅴ-級(jí)。入院后行胸部CT檢查示胸腺瘤切除術(shù)后改變，右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉支氣管擴(kuò)張伴感染性病變，縱膈多發(fā)小淋巴結(jié),未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤復(fù)發(fā)。入院后患者出現(xiàn)危象，AChR-ab滴度大于10 nmol/L(ELISA法，英國RSR公司試劑盒)。經(jīng)氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸、干涸療法、血漿置換、丙種球蛋白沖擊及激素續(xù)貫治療后癥狀好轉(zhuǎn)，后脫機(jī)、堵管成功出院。患者入院時(shí)發(fā)現(xiàn)舌肌萎縮，經(jīng)過5個(gè)月住院期間的營養(yǎng)神經(jīng)、改善神經(jīng)-肌肉接頭功能、免疫治療等處理后，舌肌萎縮得到控制，出院時(shí)萎縮較入院時(shí)改善。在后續(xù)隨診過程中患者一直口服溴吡斯的明240 mg/d,他克莫司3 mg/d,強(qiáng)的松15 mg/d，肌無力癥狀控制穩(wěn)定，生活恢復(fù)自理，可從事簡單的日常工作。

病例2，患者，女，47歲，因“肌無力26年，吞咽困難、吐詞含糊8 d”于2015年12月收入本科?；颊?6年前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼下垂、四肢無力，無復(fù)視，無呼吸及吞咽困難，上述癥狀有明顯疲勞現(xiàn)象，呈晨輕暮重表現(xiàn)，于外院行新斯的明試驗(yàn)陽性，胸部CT示胸腺殘留，診斷MGⅡa型，長期口服膽堿酯酶抑制劑、激素、硫唑嘌呤(150 mg/d)治療，癥狀控制不理想，20多年來因癥狀加重有10次住院治療，曾3次發(fā)生危象；8 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)癥狀加重，表現(xiàn)為眼瞼下垂、四肢無力、吞咽困難、吐詞含糊，伴飲水嗆咳，偶有胸悶氣短，而入住本科。

入院查體：右眼瞼下垂，疲勞試驗(yàn)(+)，眼球活動(dòng)正常，吐詞稍不清，吞咽困難、飲水嗆咳，舌肌明顯萎縮(圖1)，無面肌及四肢肌肉萎縮，四肢肌力Ⅳ+級(jí)。入院后行胸部CT檢查示右肺上葉及雙肺下葉斑片狀及磨玻璃樣影，考慮感染性病變；氣管內(nèi)見環(huán)狀附壁影，考慮粘液可能；雙肺上葉增殖灶，右肺上葉多發(fā)小鈣化灶；右肺中葉小肺大泡；前縱隔軟組織密度灶，考慮為胸腺殘留。查AChR抗體>8.00 nmol/L(陽性)(ELISA法，英國RSR公司試劑盒)。入院后經(jīng)血漿二重濾過、強(qiáng)的松20 mg/d、他克莫司3 mg/d等治療后癥狀好轉(zhuǎn)而出院?；颊甙l(fā)現(xiàn)舌肌萎縮1年，經(jīng)過強(qiáng)有力的免疫治療及營養(yǎng)神經(jīng)、改善神經(jīng)肌肉接頭功能等對(duì)癥治療后舌肌萎縮并未得到改善，仍呈緩慢進(jìn)展性。在后續(xù)隨診過程中患者口服上述藥物，肌無力癥狀基本控制穩(wěn)定，生活基本自理，但仍無法從事日常工作。

圖1　病例2中患者萎縮的舌肌

2　討　論

2.1臨床特點(diǎn)

本研究2例患者的萎縮舌肌呈三條縱溝現(xiàn)象(圖1)，與文獻(xiàn)報(bào)道的MG舌肌萎縮呈典型 “三叉舌”[1]相符，并且與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等引起的舌肌不規(guī)則萎縮明顯不同。

文獻(xiàn)報(bào)道MG患者中有5%～10%可出現(xiàn)肌肉萎縮，大多累及面肌、舌肌、咀嚼肌、頸肌，單獨(dú)累及四肢者少見，單獨(dú)累及舌肌者更罕見。在國內(nèi)外報(bào)道中MG舌肌萎縮均不多見，故其萎縮的機(jī)制及其易累及舌肌的原因不詳，可能與舌肌的肌肉類型、收縮功能、代謝需要、神經(jīng)-肌肉接頭對(duì)受體抗體的敏感度不同等有關(guān)。

抗體類型：MG舌肌萎縮雖可發(fā)生于AChR抗體陽性者，但大多見于MuSK抗體陽性者。MuSK抗體陽性肌肉萎縮除易累及面舌肌外，也易累及其他延髓肌、頸肌，病情往往較危重[2]。上述2例患者病情均較重，在正規(guī)的綜合治療下癥狀仍控制不佳，與上述特點(diǎn)相符，但2例患者AChR抗體均陽性(未行MuSK抗體檢測(cè))，為MG舌肌萎縮的更罕見情況。

病程的可逆性：病例1入院時(shí)發(fā)現(xiàn)舌肌萎縮，經(jīng)過5個(gè)月住院期間的營養(yǎng)神經(jīng)、改善神經(jīng)-肌肉接頭功能、免疫治療等處理后舌肌萎縮得到控制，出院時(shí)萎縮較入院時(shí)改善。病例2發(fā)現(xiàn)舌肌萎縮1年，經(jīng)過強(qiáng)有力的免疫治療及營養(yǎng)神經(jīng)、改善神經(jīng)肌肉接頭功能等對(duì)癥治療后舌肌萎縮并未得到改善，仍呈緩慢進(jìn)展性。關(guān)于MG舌肌萎縮進(jìn)程是否可逆，目前尚無定論。國內(nèi)宋林、姜亞平等[3]人報(bào)道的2例MG舌肌萎縮患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、激素等治療后舌肌恢復(fù)飽滿。對(duì)于MuSK抗體陽性者的肌肉萎縮，Sanders等[4]人通過長期追蹤觀察，證實(shí)了萎縮的肌肉通過有效的免疫抑制劑治療可以逆轉(zhuǎn)，但對(duì)于AChR抗體陽性者肌肉萎縮是否可逆卻未見報(bào)道，可能與此類患者舌肌萎縮罕見有關(guān)，臨床上需大規(guī)模的隊(duì)列研究證實(shí)。

結(jié)合文獻(xiàn)資料本研究發(fā)現(xiàn)，MG舌肌萎縮除上述特點(diǎn)外，還可出現(xiàn)以下表現(xiàn)：(1)多為中青年女性；(2)除舌肌萎縮外，多伴延髓肌、咀嚼肌、近端肢體肌肉萎縮， MuSK抗體陽性者肌肉萎縮出現(xiàn)早于AChR抗體陽性者；(3)患者臨床癥狀偏重，對(duì)常規(guī)藥物治療效果往往不佳，預(yù)后較差；(4)多數(shù)患者可能存在未處理的胸腺疾病如胸腺瘤等。

2.2機(jī)制探索

肌肉萎縮是一個(gè)主動(dòng)的過程，不論潛在的原因如何，都有其共同的分子通路機(jī)制[5]，基因在其中起著決定性作用，已被發(fā)現(xiàn)的肌萎縮相關(guān)基因產(chǎn)物包括atrogin-1[6]和肌萎縮相關(guān)蛋白橫紋肌環(huán)指蛋白-1(MURF-1)，有文獻(xiàn)指出其與MG肌肉萎縮有關(guān)[7]。

除了最根本的基因調(diào)控機(jī)制外，其他引起肌肉萎縮的可能機(jī)制包括(1)AChR抗體與受體結(jié)合，形成神經(jīng)-肌肉接頭信息傳遞功能的阻滯，Szobor稱為“突觸間失神經(jīng)作用”，引起神經(jīng)源性肌萎縮[8]；(2)各種免疫反應(yīng)導(dǎo)致肌纖維破環(huán)，而引起肌源性萎縮；(3)長期類固醇激素治療引起類固醇肌病[9]，F(xiàn)arrugia等[1]發(fā)現(xiàn)舌肌萎縮與激素劑量關(guān)系微弱，但與治療時(shí)間長短密切相關(guān)，若疾病初期、未使用激素便出現(xiàn)肌肉萎縮則多見于MuSK抗體陽性者，但仍有AChR陽性的個(gè)案報(bào)道[10]；(4)廢用性肌萎縮；(5)合并其他自身免疫性疾病如肌炎等導(dǎo)致的肌肉萎縮；(6)與胸腺瘤相關(guān)的副腫瘤綜合征亦可引起肌萎縮[11]。

關(guān)于MG肌肉萎縮的病理學(xué)改變也存在爭議，主要分為神經(jīng)源性改變和肌源性改變兩大類觀點(diǎn)，并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MG患者舌肌萎縮和四肢肌肉萎縮的病理學(xué)改變也不盡相同。Brownell等[12]根據(jù)2例舌肌組織的病理改變，無炎性細(xì)胞浸潤，無吞噬和壞死，但出現(xiàn)了群組化，而推斷舌肌萎縮為神經(jīng)源性肌萎縮。由于舌肌取材困難，尚未出現(xiàn)其他新的舌肌病理檢查的相關(guān)報(bào)道。但關(guān)于肢體肌肉活檢的病理結(jié)果卻呈現(xiàn)出不一樣的結(jié)果，且各自差異很大。Brownell等[12]尸檢組織中僅見單個(gè)肌纖維萎縮或局部淋巴細(xì)胞浸潤，Sanders等[13]的肌肉活檢提示類似發(fā)現(xiàn)，而Oosterhuis等[11]對(duì)10例MG患者肢體肌肉進(jìn)行活檢，其中8例為神經(jīng)源性改變，1例為Ⅱ型肌纖維萎縮，1例為淋巴細(xì)胞浸潤。在后續(xù)Martignago等[14]更細(xì)化的研究中根據(jù)AChR抗體、MuSK抗體分組，發(fā)現(xiàn)AChR抗體陽性者為神經(jīng)源性改變，MuSK抗體陽性者呈肌源性改變并伴顯著的線粒體異常。由于眼肌及延髓支配的肌肉為高代謝肌群，這類肌肉細(xì)胞中有豐富的線粒體分布，MuSK抗體陽性者線粒體異常，也解釋MuSK抗體陽性者為何以眼肌及延髓支配肌肉受累顯著。Giovanna等[15]人的研究也證實(shí)了以上結(jié)論。

關(guān)于AChR抗體陽性者，無論有無臨床可見的肌肉萎縮，肌纖維萎縮在這類患者中都比較普遍，其肌肉萎縮表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅱ型肌纖維均受累[14]，遺憾的是本研究中2例患者為舌肌萎縮，舌肌活檢不被接受，未行病理檢查。

關(guān)于MG患者肌肉萎縮的神經(jīng)源性和肌源性之爭，除了肌肉病理檢查外，還有其他輔助檢查結(jié)果參與。通過行肌電圖以及肌肉磁共振檢查，文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了肌源性改變的肌電圖結(jié)果更多見于MuSK抗體陽性者[16-17]，而對(duì)于AChR抗體陽性者，這種肌源性改變的結(jié)果更多見于長期使用激素后的面部肌肉，并且其磁共振檢查可以發(fā)現(xiàn)舌肌有顯著的脂肪浸潤[16]。有文獻(xiàn)曾借助磁共振來研究MG肌肉萎縮的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)AchR抗體陽性者萎縮的舌肌有明顯的脂肪浸潤[1，16]，遺憾的是本研究中2例患者均未行肌電圖和肌肉磁共振檢查。

綜合以上分析，結(jié)合2例患者的病情特點(diǎn)，病程長、活動(dòng)不受限、AChR抗體陽性、長期使用激素等，

類固醇肌萎縮不能排除，且2患者均存在胸腺問題，胸腺參與的萎縮機(jī)制有待進(jìn)一步探索。由于2例患者未行肌肉活檢、肌電圖、肌肉磁共振等檢查，神經(jīng)源性肌萎縮與肌源性肌萎縮無法鑒別。例2患者僅見舌肌萎縮，未見其他肢體肌肉及面肌等萎縮，具體機(jī)制不詳，有待進(jìn)一步探索。

MG合并舌肌萎縮少見，嚴(yán)重影響患者的言語和咀嚼功能，降低生活質(zhì)量，多出現(xiàn)在延髓肌麻痹患者中，可提示病情的嚴(yán)重程度。其萎縮的進(jìn)程往往較隱襲，一旦發(fā)現(xiàn)，需行AChR抗體以及MuSK抗體檢測(cè)，從而啟用更強(qiáng)有力的免疫治療，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

[1]Farrugia Elena,Robson D,Clover Linda,et al.MRI and clinical studies of facial and bulbar muscle involvement in MuSK antibody-associated myasthenia gravis[J].Brain,2006,129(Pt 6):1481-1492.

[2]Kurihara Teruyuki.Seronegative myasthenia gravis and muscle atrophy of the tongue[J].Intern Med,2005,44(6):536-537.

[3]宋林,姜亞平,汪春娟,等.重癥肌無力OssermanⅤ型2例報(bào)道[J].卒中與神經(jīng)疾病,2005,12(3):185-186.

[4]Sanders B,Juel C.MuSK-antibody positive myasthenia gravis: questions from the clinic[J].J Neuroimmunol,2008,201-202(6):85-89.

[5]Lecker H,Jagoe Thomas,Gilbert Alexander,et al.Multiple types of skeletal muscle atrophy involve a common program of changes in gene expression[J].FASEB J,2004,18(1):39-51.

[6]Sandri M,Sandri C,Gilbert A,et al.Foxo transcription factors induce the atrophy-related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy[J].Cell,2004,117(3):399-412.

[7]Benveniste Olivier,Jacobson Leslie,Farrugia Elena,et al.MuSK antibody positive myasthenia gravis plasma modifies MURF-1 expression in C2C12 cultures and mouse muscle in vivo[J].J Neuroimmunol,2005,170(1/2):41-48.

[8]Szobor A, Molnár J, Klein M. Myasthenia gravis: results of thymectomy in 550 patients [J]. Orvosi Hetilap,1990,131(46):2519-2524.

[9]Mastaglia FL.Adverse effects of drugs on muscle[J].Drugs,1982,24(4):304-321.

[10] Zouvelou Vasiliki,Rentzos Michael,Toulas Panagiotis,et al.AchR-positive myasthenia gravis with MRI evidence of early muscle atrophy[J].J Clin Neurosci,2012,19(6):918-919.

[11] Oosterhuis H,Bethlem J.Neurogenic muscle involvement in myasthenia gravis. A clinical and histopathological study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1973,36(2):244-254.

[12] Brownell B,Oppenheimer DR,Spalding JM.Neurogenic muscle atrophy in myasthenia gravis[J].Journal of Neurology Neurosurgery&Psychiatry,1972,35(3):311-322.

[13] Sanders B,El-Salem K,Massey M,et al.Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG[J].Neurology,2003,60(12):1978-1980.

[14] Martignago S,Fanin M,Albertini E,et al.Muscle histopathology in myasthenia gravis with antibodies against MuSK and AChR[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2009,35(1):103-110.

[15] Cenacchi Giovanna,Papa Valentina,Valentina Papa,et al.Comparison of muscle ultrastructure in myasthenia gravis with anti-MuSK and anti-AChR antibodies[J].J Neurol,2011,258(5):746-752.

[17] Farrugia E,Kennett P,Hilton-Jones David,et al.Quantitative EMG of facial muscles in myasthenia patients with MuSK antibodies[J].Clin Neurophysiol,2007,118(2):269-277.