中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)

自20世紀(jì)初對佝僂病的研究發(fā)現(xiàn)維生素D以來，維生素D與鈣磷代謝和骨骼健康的重要關(guān)聯(lián)被不斷發(fā)現(xiàn)。我國內(nèi)分泌學(xué)先驅(qū)劉士豪教授和朱憲彝教授針對維生素D與鈣磷代謝和骨軟化的研究，以及由他們提出并命名的“腎性骨營養(yǎng)不良”得到了國際學(xué)者的廣泛認(rèn)可。維生素D及其相關(guān)制劑(或稱類似物)的應(yīng)用從根本上遏制了全球范圍內(nèi)佝僂病/骨軟化癥的廣泛流行趨勢。然而，維生素D缺乏和營養(yǎng)不足在人群中仍普遍存在，全球約有超過10億人群的血清25羥維生素D(25 hydroxyvitamin D，25OHD)水平達(dá)不到維持骨骼肌肉健康所推薦的30 μg/L(75 nmol/L)水平，因此維生素D作為基本健康補(bǔ)充劑用于骨質(zhì)疏松癥的防治。維生素D在體內(nèi)經(jīng)過兩步羥化后形成1,25雙羥維生素D[1,25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)2D] ，后者是體內(nèi)維生素D的主要活性形式并發(fā)揮重要的生理作用，又被稱為“D激素”或“活性維生素D”。近年來，有許多與維生素D結(jié)構(gòu)相似且具有活性維生素D樣作用的化學(xué)物質(zhì)(活性維生素D類似物)被不斷開發(fā)并應(yīng)用于臨床，特別是用于骨質(zhì)疏松癥、佝僂病、慢性腎臟病和皮膚病等疾病。隨著維生素D受體(vitamin D receptors，VDR)和25OHD-1α-羥化酶(1α-hydroxylase，CYP27B1)在許多骨外組織中被發(fā)現(xiàn)，維生素D的作用已不再囿于調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維護(hù)骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌癥、自身免疫和炎性反應(yīng)等中的作用也逐漸被關(guān)注，維生素D已成為臨床及基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。

1 維生素D概述

維生素D是一種脂溶性的開環(huán)固醇類物質(zhì)，包括動(dòng)物來源的維生素D3[膽骨化醇，cholecalciferol，化學(xué)名：9，10-開環(huán)膽甾- 5，7，10(19)-三烯-3β-醇]和植物來源的維生素D2[麥角固醇，ergocalciferol，化學(xué)名：9，10-開環(huán)麥角甾- 5，7，10(19)，22-四烯-3β-醇]，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。維生素D在體內(nèi)經(jīng)25羥化酶的催化合成25OHD，是體內(nèi)的主要貯存形式，反映體內(nèi)維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。25OHD經(jīng)過1α位羥化成為1,25(OH)2D，是體內(nèi)維生素D的主要活性代謝物，與組織中廣泛存在的維生素D受體結(jié)合，發(fā)揮激素樣作用，又稱D激素。因此，維生素D亦被看作是激素原[1]。維生素D及其代謝物的主要生理作用是促進(jìn)鈣和磷在腸道中吸收，并抑制甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)釋放，維持血鈣和磷水平正常，進(jìn)而保證骨骼健康和神經(jīng)肌肉功能正常。維生素D的骨骼外作用包括對肌肉、心血管、代謝、免疫、腫瘤發(fā)生、妊娠和胎兒發(fā)育等多方面的影響[2]。

圖 1 維生素D的化學(xué)結(jié)構(gòu)

維生素D的發(fā)現(xiàn)源自1920至1930年對佝僂病的研究，維生素D缺乏、代謝異?；蜻^量主要影響骨代謝和鈣、磷穩(wěn)態(tài)，D激素屬于“鈣調(diào)激素”之一。嚴(yán)重維生素D缺乏和代謝異常會(huì)導(dǎo)致佝僂病/骨軟化癥；維生素D不足與骨質(zhì)疏松癥及其骨折密切相關(guān)。推薦維持骨骼健康的循環(huán)25OHD水平應(yīng)達(dá)到30 μg/L(75 nmol/L)以上。同時(shí)，維生素D缺乏和作用不足還與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)[3]。老年人可能存在維生素D營養(yǎng)缺乏、活性維生素D的生成減少和作用不足，并容易并發(fā)肌少癥、虛弱癥和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式變化，特別是戶外生活、工作時(shí)間的減少，維生素D缺乏已經(jīng)成為全球性的公共健康問題[4]。流行病學(xué)資料表明維生素D缺乏在我國人群中普遍存在[5- 6]。近年來，維生素D與骨骼健康及多種疾病的聯(lián)系受到了廣泛重視，維生素D檢測、補(bǔ)充和活性維生素D及其類似物使用日趨頻繁，但所采用的制劑和方法各異。為指導(dǎo)公眾科學(xué)獲得充足的維生素D營養(yǎng)、合理補(bǔ)充維生素D和規(guī)范使用維生素D類似物，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)組織本領(lǐng)域的相關(guān)專家，著此共識，期作指引。

2 維生素D代謝及其生理作用

人體維生素D主要來源于表皮中的7-脫氫膽固醇，在表皮經(jīng)陽光中的紫外線(波長290～315 nm)照射后轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3前體，經(jīng)溫促作用轉(zhuǎn)換為維生素D3[7]。維生素D的另一來源是食物，包括植物性食物和動(dòng)物性食物，含維生素D2或D3的食物種類很少，植物性食物(如受陽光照射后的蘑菇)含有較豐富的維生素D2，而動(dòng)物性食物(如野生多脂肪海魚)含有較豐富的維生素D3。與外源性維生素D2或D3相比，內(nèi)源性維生素D3在血液中的半衰期更長[8]。維生素D2和D3為無活性形式，兩者不能互相轉(zhuǎn)化，統(tǒng)稱為維生素D。維生素D需經(jīng)兩次羥化才能轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D，成為具有生物活性的D激素。第一步羥化主要在肝臟完成，維生素D通過維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)的運(yùn)輸?shù)竭_(dá)肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)維生素D-25-羥化酶(25-hydroxylase，CYP2R1和CYP27A1)催化轉(zhuǎn)變?yōu)?5OHD，該過程為非限速反應(yīng)[7，9]。約85%～90%的25OHD在血液循環(huán)中與DBP結(jié)合，10%～15%與白蛋白結(jié)合，游離部分不足1%。由于與白蛋白結(jié)合部分容易解離，與游離部分一起被稱為生物可利用的25OHD[10]。第二步羥化主要在腎臟完成，腎小球?yàn)V液中的25OHD在DBP協(xié)助下進(jìn)入腎小管細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)CYP27B1催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D，該過程為限速反應(yīng)，主要受PTH的調(diào)控，PTH刺激1α-羥化酶的合成[7，9]。1，25(OH)2D被DBP運(yùn)輸?shù)桨衅鞴俳M織，如腸道、腎臟和骨骼，與這些組織細(xì)胞內(nèi)的VDR結(jié)合后，上調(diào)或下調(diào)靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮其經(jīng)典作用，包括促進(jìn)腸道內(nèi)鈣和磷的吸收，以及促進(jìn)腎小管內(nèi)鈣的重吸收[7，9，11]，從而有利于骨骼礦化。此外，1，25(OH)2D還直接作用于成骨細(xì)胞，并通過成骨細(xì)胞間接作用于破骨細(xì)胞，從而影響骨形成和骨吸收，并維持骨組織與血液循環(huán)中鈣、磷的平衡[12]。

VDR除存在于腸道、腎臟和骨骼以外，還存在于許多其他組織，1，25(OH)2D作用于這些組織細(xì)胞內(nèi)的VDR后，發(fā)揮許多非經(jīng)典作用，包括抑制細(xì)胞增生、刺激細(xì)胞分化、抑制血管生成、刺激胰島素合成、抑制腎素合成、刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)抑菌肽合成、抑制PTH合成和促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流等[1，13- 15]。

1，25(OH)2D在發(fā)揮這些作用的同時(shí)，還激活靶細(xì)胞內(nèi)的維生素D- 24-羥化酶(24-hydroxylase，CYP24A1)，使25OHD和1，25(OH)2D轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物，這是1，25(OH)2D的一種重要自身調(diào)節(jié)機(jī)制[7，16]，其目的是防止1，25(OH)2D在靶細(xì)胞內(nèi)的作用過強(qiáng)。此外，一些腎外組織也具有產(chǎn)生1，25(OH)2D的能力，這些組織表達(dá)CYP27B1，能將25OHD轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D，與來源于血液循環(huán)中的1，25(OH)2D共同調(diào)節(jié)局部組織細(xì)胞的功能[7，14](圖2)。

3 維生素D缺乏及其危險(xiǎn)因素

3.1 維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)

體內(nèi)可檢測到的維生素D代謝物約有40多種，其中25OHD是循環(huán)中存在最多的代謝物，可反映機(jī)體維生素D的營養(yǎng)水平。血清25OHD水平檢測已被公認(rèn)為反映維生素D狀態(tài)的最合理指標(biāo)。目前國際、國內(nèi)多數(shù)機(jī)構(gòu)和專家認(rèn)為：血清25OHD<20 μg/L(50 nmol/L)為維生素D缺乏(deficiency)，20～30 μg/L(50～75 nmol/L)為維生素D不足(insuffici-ency)，>30 μg/L(>75 nmol/L)為維生素D充足，<10 μg/L(<25 nmol/L)為嚴(yán)重缺乏[17]。按照該標(biāo)準(zhǔn)，全球維生素D不足或缺乏相當(dāng)普遍，約占總?cè)丝诘?0%～80%[17- 18]。中國不同緯度城市的調(diào)查顯示，人群普遍存在維生素D不足或缺乏[19- 21]。我國五大城市1436名健康人群橫斷面研究顯示：血清25OHD平均水平為(19.87± 8.14)μg/L，其中25OHD>30 μg/L、20～30 μg/L及<20 μg/L的比例分別為11.7%、31.3%和57.0%[6]。上海地區(qū)2588名20～89歲人群中維生素D不足者男、女性分別為84%和89%，維生素D缺乏者分別為30%和46%，25OHD<10 μg/L(25 nmol/L)分別為2%和3.6%[22]。對10 038名45～75歲的蘭州城市居民檢測，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏人群占75.2%[23]。

圖2維生素D的代謝途徑

3.2 血清25OHD測定方法

血清25OHD濃度測定最早使用氚(3H)標(biāo)記的25OHD進(jìn)行競爭性蛋白結(jié)合分析(competi-tive protein binding assay，CPBA)，但3H標(biāo)記繁雜，且需要處理放射性廢物(3H的半衰期很長)，故該方法已被放棄。免疫層析法及酶聯(lián)免疫法都是使用25OHD的特異性抗體進(jìn)行分析，前者步驟簡單，可以用于快速篩查；后者所獲得的抗原-抗體復(fù)合物的信號經(jīng)過酶聯(lián)信號放大作用，比前者提高了靈敏度?；瘜W(xué)發(fā)光法(chemiluminescent immunoassay，CL)本質(zhì)上也屬于競爭性蛋白結(jié)合分析，無放射性污染，且儀器可自動(dòng)化分析，避免了手工操作誤差，節(jié)約成本，國內(nèi)較廣泛使用該方法。液相色譜與質(zhì)譜串聯(lián)分析(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrome-try，LC-MS/MS)能夠區(qū)分25OHD3、25OHD2及其他與25OHD分子結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)，該檢測方法的特異性最高，且靈敏度也極高，可以認(rèn)為是25OHD檢測的“金”標(biāo)準(zhǔn)，但是檢測耗費(fèi)較大。

目前臨床常用的血25OHD測定方法為化學(xué)發(fā)光法，該方法檢測的成分不僅包括25OHD3，也包括25OHD2及25OHD代謝產(chǎn)物，但不包括1，25(OH)2D，所檢測的成分能夠代表體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)。

3.3 維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)因素和篩查

維生素D缺乏與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。影響維生素D水平的因素很多，包括年齡、膚色、季節(jié)、地理緯度、海拔、日照時(shí)間、著裝習(xí)慣、防曬措施、飲食習(xí)慣、空氣污染、肥胖以及影響維生素D代謝的藥物等。老年人皮膚維生素D合成量顯著減少，同等程度日照合成維生素D的能力只有年輕人的30%[24]，老年女性維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)比男性高1.5倍[25]；黑色素通過吸收紫外線降低皮膚維生素D合成，故膚色黑的人維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)更高[26]；而季節(jié)、緯度和海拔不同，紫外線的照射時(shí)間與強(qiáng)度差異大[27]，秋冬季比春夏季維生素D合成少[28]；隨著海拔升高，皮膚合成維生素D會(huì)相應(yīng)的增加[28]。另外，著裝習(xí)慣和戶外活動(dòng)時(shí)間也影響皮膚維生素D的合成[29- 30]。使用防曬霜可使皮膚合成維生素D的總量明顯下降[31]。食用多脂魚可補(bǔ)充維生素D，且野生三文魚維生素D的含量比人工飼養(yǎng)者高[28]。多項(xiàng)研究顯示，城市對流層臭氧量高于農(nóng)村，致城市居民維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[32]，農(nóng)村女性維生素D水平比城市女性高[33- 34]。同時(shí)，空氣污染地區(qū)維生素D缺乏現(xiàn)象明顯高于無污染地區(qū)[35- 37]，若孕期暴露于污染空氣，可致胎兒臍帶血維生素D水平降低，導(dǎo)致嬰兒維生素D缺乏[38]。超重和肥胖與維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性[39]。長期使用某些藥物，如苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平等，可加快體內(nèi)維生素D分解代謝而致維生素D缺乏[40]。

此外，遺傳因素也是影響維生素D代謝的原因之一[41- 43]。通過不同人種或者地區(qū)的研究，明確了血25OHD水平的差異與維生素D結(jié)合蛋白、7脫羥膽固醇還原酶(7-dehydrocholesterol reduc-tase)和25-羥化酶的編碼基因(上述蛋白質(zhì)編碼基因分別為GC、DHCR7和CYP2R1基因)的遺傳變異具有高度相關(guān)性。已發(fā)現(xiàn)影響25OHD水平的3個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，即GC基因rs2282679、DHCR7基因rs7944926和CYP2R1基因rs10741657位點(diǎn)；單個(gè)遺傳變異位點(diǎn)可解釋25OHD水平群體間差異的1%～4%，攜帶上述3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因型位點(diǎn)的人群，更容易出現(xiàn)25OHD缺乏[44- 48]。此外，藥物基因組學(xué)研究提示上述基因的遺傳變異影響普通維生素D補(bǔ)充后的療效[45]。

雖然維生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍，但并不主張?jiān)谌巳浩毡楹Y查血25OHD水平，而推薦在具有維生素D缺乏風(fēng)險(xiǎn)及需要維持合理維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的人群中進(jìn)行血25OHD水平的篩查(表1)。

表 1 建議篩查血25OHD水平的人群

BMI:體質(zhì)量指數(shù)

4 維生素D與佝僂病/骨軟化癥

佝僂病(rickets)/骨軟化癥(osteomalacia)是生長板軟骨和類骨質(zhì)礦化障礙所致代謝性骨病[49]。17世紀(jì)中葉佝僂病在歐洲工業(yè)化國家廣泛流行，一度成為危害兒童生命的主要原因，直到20世紀(jì)初維生素D的發(fā)現(xiàn)，才闡明了維生素D缺乏是佝僂病的病因[50]。在兒童時(shí)期，骨骺生長板尚未閉合，生長板軟骨礦化障礙導(dǎo)致特征性的骨骼畸形，稱為佝僂??；成年后，生長板已閉合，骨重建部位新形成的類骨質(zhì)礦化障礙，骨礦物質(zhì)含量減少，致使骨骼易于變形和發(fā)生骨折，稱為骨軟化癥。佝僂病多見于6個(gè)月至2歲的嬰幼兒，可出現(xiàn)方顱，手鐲、腳鐲征，肋串珠，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)雞胸、O型腿或X型腿，生長緩慢。骨軟化癥早期癥狀不明顯，逐漸出現(xiàn)乏力、骨痛、行走困難，嚴(yán)重者出現(xiàn)四肢長骨、肋骨、骨盆和脊柱等處的病理性骨折，身高變矮，甚至臥床不起[51]。維生素D缺乏、維生素D代謝異常及作用異常是佝僂病和骨軟化癥的重要病因。

4.1 維生素D缺乏性佝僂病/骨軟化癥

維生素D缺乏和/或鈣缺乏可導(dǎo)致佝僂病/骨軟化癥，又稱營養(yǎng)性佝僂病。主要原因是患者缺少日照導(dǎo)致皮膚維生素D3合成不足。其他原因尚有膳食中維生素D缺乏和消化道疾患致維生素D吸收不良，如胃腸切除、小腸吸收不良，肝膽疾病，慢性胰腺炎等[7，17]。通常認(rèn)為當(dāng)血25OHD水平低于10 μg/L (25 nmol/L) 時(shí)，就可能引起維生素D缺乏性佝僂病/骨軟化癥[50]。此時(shí)，體內(nèi)1，25(OH)2D相對不足，腸道鈣吸收減少，血液中的離子鈣水平偏低，刺激甲狀旁腺素分泌[7，17，52]，從而增加腸鈣吸收及腎小管對鈣的重吸收，但升高的甲狀旁腺素抑制了腎小管對磷的重吸收，使血磷水平下降，骨骼礦化不良[53]。

4.2 維生素D代謝異常致佝僂病/骨軟化癥

1α-羥化酶缺陷：常見于慢性腎功能不全所致腎性骨營養(yǎng)不良，另外可見于假性維生素D缺乏性佝僂病Ⅰ型(pseudo-vitamin D deficiency rickets type Ⅰ，PDDR Ⅰ型)，亦稱維生素D依賴性佝僂?、裥?vitamin D-dependant rickets type Ⅰ，VDDR Ⅰ型)，為常染色體隱性遺傳疾病[54]。因編碼1α-羥化酶的CYP27B1基因突變，使酶功能缺陷，導(dǎo)致1，25(OH)2D合成減少，腸道鈣、磷吸收減少，出現(xiàn)低鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、輕微的低磷血癥。血清1，25(OH)2D顯著降低是該病的特征性生化改變[55]。活性維生素D對該病具有良好的治療效果。

25-羥化酶缺乏：主要見于嚴(yán)重的肝功能損傷、藥物誘導(dǎo)25-羥化酶缺乏和遺傳性25-羥化酶缺乏，使25OHD生成障礙，導(dǎo)致佝僂病/骨軟化癥[56]。

4.3 維生素D作用異常致佝僂病/骨軟化癥

維生素D依賴性佝僂?、蛐?vitamin D-dependant rickets type Ⅱ，VDDR Ⅱ型)，又稱遺傳性維生素D抵抗性佝僂病，為常染色體隱性遺傳疾病，因編碼維生素D受體的VDR基因突變，導(dǎo)致1，25(OH)2D不能發(fā)揮正常的生理功能。血液中1，25(OH)2D顯著升高，約有2/3患者并發(fā)禿發(fā)[57]。

4.4 低血磷性佝僂病/骨軟化癥的維生素D代謝異常

成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)相關(guān)低血磷性佝僂病/骨軟化癥包括遺傳性低血磷性佝僂病[58]和腫瘤相關(guān)的骨軟化癥[59]。此類疾病患者血液循環(huán)中高水平的FGF23抑制腎小管鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和功能，使尿磷排出增加，血磷下降。同時(shí)FGF23抑制1α-羥化酶的合成與活性，使血1，25(OH)2D水平不適當(dāng)降低，腸道鈣磷吸收減少，加重低磷血癥，導(dǎo)致礦化障礙，發(fā)生佝僂病/骨軟化癥[58]。

5 維生素D與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是以骨密度降低、骨組織微結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降、骨折危險(xiǎn)性增加為特征的全身性骨骼疾病[60- 61]。隨著增齡，骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，同時(shí)易伴發(fā)肌少癥，使患者的生活質(zhì)量下降，甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[62- 63]。由于維生素D對骨骼和肌肉均發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，其在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展和防治中的作用不容忽視。

1，25(OH)2D是重要的鈣調(diào)節(jié)激素之一，增加腸道及腎臟鈣吸收，促進(jìn)正鈣平衡。維生素D可通過升高血鈣水平或直接作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺素分泌，減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生，進(jìn)而減輕后者引起的過度骨吸收[6- 7]。此外，維生素D通過結(jié)合于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞核的VDR，作用于維生素D反應(yīng)元件，能夠調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，包括骨鈣素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、FGF- 23、同源X染色體連鎖的磷酸鹽調(diào)節(jié)內(nèi)肽酶(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked，PHEX)、低密度脂蛋白相關(guān)蛋白- 5(LDL receptor related protein 5，LRP- 5)等，影響骨構(gòu)建、重建和礦化[64]。此外，維生素D還調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞的增生、分化、肌管的大小，對肌肉量與肌功能發(fā)揮重要影響[65- 66]。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，取決于年輕時(shí)獲得的峰值骨量和中老年階段的骨丟失速率。研究表明，D激素是調(diào)節(jié)骨骼生長發(fā)育的重要內(nèi)分泌激素，青少年階段，合成及攝取足量的維生素D，能夠促進(jìn)骨骼構(gòu)建與礦化，有助于獲得較高的峰值骨量[67]。此后，充足的維生素D幫助維持正鈣平衡，減少骨轉(zhuǎn)換失衡和骨丟失加速。多項(xiàng)研究顯示維生素D缺乏與中老年人甲狀旁腺素水平增高、骨吸收增加、骨量丟失、跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[48，68- 69]。隨機(jī)安慰劑對照研究顯示，補(bǔ)充維生素D 800～1000 IU/d，能夠降低骨轉(zhuǎn)換水平，減少骨丟失率，增加腰椎和髖部骨密度[70- 71]。另外，跌倒是骨質(zhì)疏松性骨折的主要誘因，我國70歲以上人群，跌倒的發(fā)生率超過20%[72]，每天補(bǔ)充700～1000 IU的維生素D，可明顯降低老年人群跌倒發(fā)生[73- 74]。Meta分析表明，維生素D及鈣劑聯(lián)合治療能夠降低老年人群骨折風(fēng)險(xiǎn)[75]。

活性維生素D及其類似物在骨質(zhì)疏松癥治療中也發(fā)揮重要作用。臨床上常用阿法骨化醇(1α羥維生素D)或骨化三醇[1，25(OH)2維生素D]。由于老年人群皮膚合成維生素D能力下降，腎臟對25OHD的1α羥化能力減弱，活性維生素D尤其適用于老年患者或有腎臟疾病的患者。研究顯示，骨化三醇和阿法骨化醇能夠改善肌肉功能和平衡能力，降低老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)[76- 77]。老年人群的系統(tǒng)綜述顯示，骨化三醇和阿法骨化醇能夠降低骨吸收生化指標(biāo)水平，增加骨密度[78]。我國研究也顯示，骨化三醇聯(lián)合碳酸鈣治療，明顯增加腰椎和股骨頸骨密度[79]。也有研究表明，骨化三醇和阿法骨化醇能夠降低跌倒和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[78]。

6 維生素D骨骼外作用

6.1 維生素D與2型糖尿病

人群研究表明維生素D不足與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生率增加有關(guān)[80- 81]，維生素D缺乏是T2DM患病的潛在危險(xiǎn)因素[82- 83]。橫斷面研究提示在T2DM和代謝綜合征人群中，維生素D水平與胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能具有獨(dú)立相關(guān)性[84- 85]。具有較高25OHD濃度者，空腹及糖負(fù)荷后2 h血糖水平均較低[86]?？v向隊(duì)列研究和Meta分析均顯示較高維生素D攝入與T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低存在關(guān)聯(lián)性[87- 88]。觀察性研究也揭示維生素D缺乏與糖尿病慢性并發(fā)癥，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生有關(guān)[89]。

然而，目前對于補(bǔ)充維生素D是否能降低或預(yù)防T2DM的發(fā)生并無肯定結(jié)果。多項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照藥物試驗(yàn)研究表明維生素D缺乏的糖尿病前期患者，短期或長期甚至是大劑量補(bǔ)充維生素D均不能降低其進(jìn)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)[90- 92]。

有關(guān)維生素D糖調(diào)節(jié)作用的機(jī)制包括：通過直接激活VDR或通過干擾胰島素受體啟動(dòng)基因區(qū)域的維生素D反應(yīng)元件影響胰島β細(xì)胞的功能[93- 94]；通過增強(qiáng)胰島素受體與胰島素反應(yīng)，改善胰島素敏感性和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[95- 97]；誘導(dǎo)胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)換增加。此外維生素D也可通過間接調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)影響疾病的進(jìn)展[98]。最新研究表明活性維生素D通過下丘腦室旁核VDR，起到減少攝食、降低體重、改善糖耐量和胰島素敏感性的作用[99]。

6.2 維生素D與心血管疾病

心臟及血管平滑肌中表達(dá)VDR及1α-羥化酶和24-羥化酶[100]，維生素D可能通過影響或調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)細(xì)胞因子[101]、血管鈣化[102]、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[103]參與心血管保護(hù)作用。維生素D可通過抑制PTH的分泌(PTH可降低脂肪分解)[104]和增加血鈣水平(鈣會(huì)降低肝臟三酰甘油的形成和分泌)[105]等途徑改善血脂代謝。

低維生素D水平與動(dòng)脈粥樣硬化[106- 107]、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死[108]、心力衰竭[109]、卒中[110]、心血管病死率[111]和全因病死率等相關(guān)，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[112]。而補(bǔ)充維生素D對于血壓、人群總體的全因病死率及心血管病發(fā)病率和病死率的影響存在爭議；少量隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明補(bǔ)充維生素D可以改善心衰患者的預(yù)后[113]，但需要進(jìn)一步確定維生素D缺乏與冠心病、心肌梗死之間是否存在因果聯(lián)系。

6.3 維生素D與肌力和跌倒

肌力下降是跌倒的誘因之一，已有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以改善肌力、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。維生素D既可通過VDR調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，直接促進(jìn)肌細(xì)胞發(fā)育，又可通過快速跨膜通路促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，增強(qiáng)肌肉收縮功能[64，114- 117]，也可調(diào)節(jié)血鈣和磷水平間接影響肌肉的功能[118- 120]。觀察性研究提示，嚴(yán)重維生素D缺乏者肌力下降，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[72，121]。隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，適量補(bǔ)充維生素D可以改善肌力、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對基礎(chǔ)維生素D水平較低的人群，若同時(shí)補(bǔ)充鈣劑效果更顯著[122]，但具體劑量和療程尚無定論。老年人群跌倒發(fā)生率高且后果嚴(yán)重，因此對老年人群補(bǔ)充適量的維生素D對改善肌力和減少跌倒更具價(jià)值[120]。

6.4 維生素D與免疫和腫瘤

1，25(OH)2D能夠抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增生，影響細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)單核細(xì)胞的分化、增加中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗菌肽生成、抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示1，25(OH)2D可預(yù)防1型糖尿病、自身免疫性腦脊髓炎-多發(fā)性硬化的發(fā)生[123- 125]，一項(xiàng)來自缺乏日光照射地區(qū)的研究提示，嬰兒期補(bǔ)充維生素D能降低今后1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[126]。補(bǔ)充維生素D有助于緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡[127]、炎性反應(yīng)性腸病的病情[128]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)研究均表明1，25(OH)2D促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制腫瘤細(xì)胞增生，且具有抗炎、促凋亡、抑制血管生成的特性[128]。多個(gè)對結(jié)、直腸癌患者的觀察性研究表明，血清25OHD水平與癌癥發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[129- 130]。但維生素D與腫瘤的相關(guān)性仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對照研究證實(shí)，特別是以防治腫瘤作為主要觀察終點(diǎn)的研究。

7 維生素D臨床應(yīng)用

7.1 維生素D缺乏

預(yù)防維生素D缺乏的一般措施：增加日照和富含維生素D食物的攝入是預(yù)防維生素D缺乏/不足的經(jīng)濟(jì)有效的方法。通常，春、夏和秋季11∶00-15∶00將面部和雙上臂暴露于陽光5～30 min(取決于多因素)，每周3次即可達(dá)到預(yù)防目的[7，131- 132]。缺少日照時(shí)建議補(bǔ)充維生素D，維生素D2或維生素D3均可，二者在療效和安全性方面無顯著差別[133]。

對維生素D缺乏高危人群，維生素D攝入量的推薦見表2[17]。

表 2 維生素D缺乏高危人群維生素D補(bǔ)充推薦

建議妊娠和哺乳期婦女補(bǔ)充維生素D 1500～2000 IU/d，而具有維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)者可耐受上限是10 000 IU/d；建議肥胖兒童和成人及用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥和抗艾滋病藥物的兒童和成人至少需要同年齡段2～3倍的維生素D方能滿足需要。

維生素D缺乏的防治策略[17]：對維生素D缺乏的防治，建議用普通維生素D2或D3制劑。不建議單次超大劑量補(bǔ)充維生素D的用法，不推薦用活性維生素D或其類似物糾正維生素D缺乏。

對0～1歲維生素D缺乏嬰幼兒建議用維生素D2或D32000 IU/d或50 000 IU/周，用6周以使血清25OHD水平達(dá)到30 μg/L(75 nmol/L)以上，繼而以400～1000 IU/d維持；對>1～18歲的維生素D缺乏兒童和青少年，建議用維生素D2或D32000 IU/d或50 000 IU/周，用6周以使血清25OHD水平達(dá)30 μg/L(75 nmol/L)以上，繼而以600～1000 IU/d維持；對維生素D缺乏所有成年人，建議用50 000 IU/周或6000 IU/d的維生素D2或D38周以使血清25OHD水平達(dá)30 μg/L(75 nmol/L)以上，繼而以1500～2000 IU/d維持；對肥胖患者、小腸吸收不良綜合征患者和正在使用影響維生素D代謝藥物的患者，建議用高劑量(常規(guī)劑量的2～3倍，至少6000～10 000 IU/d)的維生素D治療維生素D缺乏，以達(dá)到血清25OHD水平在30 μg/L(75 nmol/L)以上，繼而以3000～6000 IU/d維持。

在有“腎外”產(chǎn)生1，25(OH)2D的疾病(如結(jié)節(jié)病、結(jié)核病)的患者，用維生素D治療期間，建議監(jiān)測血清25OHD水平和血、尿鈣水平，以防止高鈣血癥。

對有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)維生素D缺乏的患者，建議酌情考慮維生素D治療，且建議監(jiān)測血清鈣水平。

啟動(dòng)維生素D治療后3～6個(gè)月，再檢測血清25OHD水平，以判斷療效和調(diào)整劑量。

7.2 佝僂病/骨軟化癥

預(yù)防營養(yǎng)缺乏性佝僂病/骨軟化癥需保證足夠的維生素D與鈣的營養(yǎng)。充足日照是預(yù)防維生素D缺乏最為安全和經(jīng)濟(jì)有效的辦法[134]。缺乏日照時(shí)建議補(bǔ)充維生素D預(yù)防維生素D缺乏，補(bǔ)充劑量參見上節(jié)內(nèi)容。

維生素D缺乏佝僂病/骨軟化癥患者給予充足的普通維生素D和鈣劑干預(yù)后，常有顯著療效。維生素D缺乏的治療劑量參見上節(jié)內(nèi)容。胃腸吸收不良的患者口服維生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建議將25OHD水平至少提高到20 μg/L(50 nmol/L)，最好達(dá)到30 μg/L(75 nmol/L)以上。應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑保證人體每日鈣需要量?？杀O(jiān)測血鈣以及尿鈣排出量，以便調(diào)整維生素D劑量。

PDDR Ⅰ型或VDDR Ⅰ型的治療在活性維生素D及其類似物上市之前，通常用普通維生素D2萬～10萬IU/d，但效果不好且易導(dǎo)致體內(nèi)大量維生素D蓄積。目前常采用阿法骨化醇0.5 ～1.5 μg/d或骨化三醇0.5～1.0 μg/d治療，同時(shí)補(bǔ)充適量鈣劑?；钚跃S生素D治療能使PDDR Ⅰ型佝僂病痊愈，患兒的生長速度趨于正常[55]。VDDR Ⅱ型患者，由于體內(nèi)維生素D受體抵抗，需要更大劑量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要靜脈補(bǔ)充鈣劑維持血鈣穩(wěn)定[57]。

FGF23相關(guān)的低血磷性佝僂病/骨軟化癥的治療需要補(bǔ)充磷和使用活性維生素D。采用中性磷酸鹽溶液補(bǔ)充磷，骨化三醇劑量為兒童20～30 ng/(kg·d)，成人0.50～0.75 μg/d，分兩次服用[135]。如使用阿法骨化醇，其劑量約為骨化三醇的1.5倍。此類患者通常無需補(bǔ)充鈣，除非存在顯著的鈣缺乏。治療中需注意監(jiān)測血鈣磷、尿鈣磷和血甲狀旁腺素的水平。

7.3 甲狀旁腺功能減退癥

甲狀旁腺功能減退癥(hypoparathyroidism，簡稱甲旁減)是一種少見的內(nèi)分泌疾病，因甲狀旁腺素產(chǎn)生減少導(dǎo)致鈣、磷代謝異常，以低鈣血癥、高磷血癥伴PTH水平降低或在不適當(dāng)?shù)恼７秶鷥?nèi)為特征，臨床上可表現(xiàn)為手足搐搦、癲癇發(fā)作，可并發(fā)顱內(nèi)鈣化及低鈣性白內(nèi)障等慢性并發(fā)癥[136]。甲狀腺手術(shù)是成年起病甲旁減的最常見病因，其經(jīng)典治療為長期口服鈣劑和維生素D制劑[136- 138]。

除了每日補(bǔ)充元素鈣1.0～3.0 g(分次服用)外，維生素D及其類似物可促進(jìn)腸道的鈣吸收，在甲旁減的長期治療中具有重要地位。各種維生素D制劑在甲旁減患者中的使用劑量如下[137- 138]：

骨化三醇[1，25(OH)2D]：常用劑量為0.25～2.0 μg/d，但也有患者需要更大的劑量。由于半衰期短，劑量超過0.75 μg/d時(shí)建議分次服用；停藥后作用消失也較快(2～3 d)。

阿法骨化醇[1α(OH)D3]：常用劑量為0.5～4.0 μg/d，其升高血鈣的作用弱于骨化三醇，劑量大約為骨化三醇的1～2倍，半衰期長于骨化三醇，可每日一次服用；停藥后作用消失約需1周。

普通維生素D(維生素D2或D3)：由于PTH作用缺乏，單獨(dú)用于甲旁減治療時(shí)需要很大的劑量，且不同患者間劑量變異范圍較大，治療劑量1萬～20萬U/d，維生素D3作用或強(qiáng)于維生素D2。普通維生素D半衰期長(2～3周)，使用劑量較大時(shí)可在人體脂肪組織內(nèi)蓄積，停藥后需要更長的時(shí)間(2周～4個(gè)月)才失效，尤需警惕高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于以活性維生素D或PTH1- 84為主要治療方案的患者，推薦每日補(bǔ)充普通維生素D 400～800 IU，也可根據(jù)血清25OHD維生素D水平補(bǔ)充普通維生素D以避免維生素D缺乏或不足[137，139]。

雙氫速變固醇(dihydrotachysterol)：常用治療劑量為0.3～1.0 mg/d(每日一次)，停用后作用消失時(shí)間約為1～3周。國內(nèi)目前無此制劑。

鈣劑和維生素D制劑的劑量應(yīng)個(gè)體化，必須定期監(jiān)測血鈣磷水平以及尿鈣排量，治療目標(biāo)為維持血鈣水平輕度低于正常或位于正常低值范圍，同時(shí)避免高鈣尿癥。噻嗪類利尿劑可以促進(jìn)腎小管對鈣的重吸收，減少尿鈣的排出，聯(lián)合低鹽飲食適用于尿鈣水平明顯升高的患者。

7.4 骨質(zhì)疏松癥

普通維生素D常作為骨骼健康的基本營養(yǎng)補(bǔ)充劑，但補(bǔ)充普通維生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒風(fēng)險(xiǎn)的作用尚存爭議[70- 71，122，140- 141]。建議骨質(zhì)疏松癥患者接受充足的陽光照射，促進(jìn)皮膚合成內(nèi)源性維生素D。日照不足者可每天補(bǔ)充600～1000 IU的普通維生素D，也有研究表明對于維生素D缺乏患者每天補(bǔ)充更大劑量的維生素D(>2000 IU/d)，可增加骨密度[69]。建議定期監(jiān)測患者血清25OHD和甲狀旁腺素水平，以指導(dǎo)調(diào)整普通維生素D的補(bǔ)充劑量[17，60]，建議至少將血清25OHD濃度調(diào)整到20 μg/L(50 nmol/L)，最好在30 μg/L(75 nmol/L)以上，以防止維生素D缺乏引發(fā)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和骨密度的降低[6，17，142]。部分研究顯示，每天補(bǔ)充700～1000 IU普通維生素D，能夠降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)[74]。就骨質(zhì)疏松癥的防治而言，不建議患者常規(guī)單次補(bǔ)充超大劑量(>500 000 IU/年)的普通維生素D，有研究顯示其可導(dǎo)致老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)升高[143- 144]。若患者血清25OHD濃度超過150 μg/L(375 nmol/L)則可能出現(xiàn)維生素D中毒[17]。

活性維生素D及其類似物是經(jīng)過羥基化的維生素D類似物，屬于骨質(zhì)疏松癥的治療藥物，推薦用于年齡在65歲以上或血清肌酐清除率小于60 ml/min者。臨床應(yīng)用的活性維生素D及其類似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等[145]?；钚跃S生素D能夠增加腸鈣吸收，減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，抑制骨吸收，輕度增加患者骨密度、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)、減少椎體或非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[77- 78]?；钚跃S生素D可以與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。建議骨質(zhì)疏松癥患者服用骨化三醇的劑量通常為0.25～0.5 μg/d，阿法骨化醇的劑量為0.25～1.0 μg/d。對于明顯缺乏維生素D的骨質(zhì)疏松癥患者，必要時(shí)可予普通維生素D以糾正維生素D的營養(yǎng)缺乏，同時(shí)給予活性維生素D以發(fā)揮其對骨質(zhì)疏松癥的治療作用。需要注意的是，使用活性維生素D的患者，不能根據(jù)血清25OHD濃度調(diào)整藥物劑量，而可依據(jù)血清PTH水平及骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)，評估藥物的療效。

無論使用普通維生素D，還是活性維生素D制劑，或者兩者聯(lián)合使用，都建議定期監(jiān)測患者血清鈣及24 h尿鈣濃度，根據(jù)其水平調(diào)整藥物劑量，以避免藥物過量所引發(fā)的高鈣血癥或高尿鈣的發(fā)生，以保證治療的安全性[78，145]。

艾地骨化醇(eldecalcitol，ED- 71)是新型維生素D類似物，其與1，25(OH)2D相比，血清半衰期更長，抑制破骨細(xì)胞的活性更強(qiáng)，使骨密度增加的幅度更明顯，已在國外上市用于骨質(zhì)疏松癥防治[146- 147]。

7.5 慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常

維生素D代謝異常是慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。維生素D代謝異常及CKD-MBD可發(fā)生于CKD早期，并貫穿于腎功能減退全過程，其與患者并發(fā)癥及病死率增加密切相關(guān)。合理應(yīng)用活性維生素D及其類似物有助于治療CKD-MBD，改善患者生存質(zhì)量。

活性維生素D及其類似物在CKD-MBD的應(yīng)用：活性維生素D及其類似物主要用于CKD繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療。由于CKD-MBD患者鈣、磷和甲狀旁腺素間關(guān)系復(fù)雜且相互影響[148]，因此應(yīng)用活性維生素D時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察鈣、磷和PTH變化，并綜合判斷[149]。目前常用于CKD-MBD的維生素D制劑主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇(paricalcitol)等，應(yīng)用上述藥物將血PTH、鈣、磷等維持在目標(biāo)范圍。CKD 3～5期非透析患者適宜的PTH水平目前尚不清楚，需對患者PTH水平進(jìn)行早期監(jiān)測和動(dòng)態(tài)評估，建議將升高的血磷降至接近正常范圍，且避免高鈣血癥[149]。CKD 5D期(5期且已透析)患者PTH水平應(yīng)維持于正常上限的2～9倍。

對CKD 3～5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建議首先積極控制高血磷、低血鈣和維生素D缺乏等因素。對CKD 4～5期非透析患者，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重且進(jìn)展性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，可使用骨化三醇或其類似物[149]。近來研究顯示帕立骨化醇對CKD非透析患者心血管事件無益，且增加高血鈣風(fēng)險(xiǎn)[150- 151]。鑒于維生素D類似物缺乏隨機(jī)對照研究證明其在CKD預(yù)后中的獲益，且有增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，PTH水平輕中度升高可能是機(jī)體的適應(yīng)性反應(yīng)，故建議骨化三醇或其類似物主要用于CKD 4～5期并發(fā)重度進(jìn)展性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者。

CKD 3～5D期患者使用活性維生素D或其類似物，建議從小劑量開始，如骨化三醇0.25 μg/d或阿法骨化醇0.25 μg/d或帕立骨化醇1.0 μg/d，并根據(jù)PTH、鈣、磷水平調(diào)整劑量(增加或減少原劑量的25%～50%)。CKD 5D期患者，如PTH水平超過目標(biāo)值或在目標(biāo)范圍內(nèi)進(jìn)行性升高，建議使用活性維生素D制劑，如骨化三醇0.25～0.5 μg/d或阿法骨化醇0.25～1.0 μg/d或帕立骨化醇1.0～2.0 μg/d。如使用活性維生素D并調(diào)整劑量后，PTH仍超過目標(biāo)值，可間斷使用較大劑量活性維生素D沖擊治療，如骨化三醇2.0～4.0 μg/次，每周2～3次，并根據(jù)PTH水平調(diào)整劑量。

使用活性維生素D制劑治療前后應(yīng)監(jiān)測患者鈣磷水平：CKD 3～5期非透析患者，使用活性維生素D制劑后每個(gè)月監(jiān)測血鈣磷水平連續(xù)3個(gè)月，以后每3個(gè)月1次；每3個(gè)月監(jiān)測1次PTH水平。CKD 5D期初始或大劑量使用活性維生素D制劑者，建議第1個(gè)月每2周監(jiān)測l次血鈣、磷水平，以后每個(gè)月1次；全段PTH水平在開始3個(gè)月每個(gè)月監(jiān)測1次，以后每3個(gè)月1次。如PTH水平低于正常上限的一半，或出現(xiàn)高鈣、高磷血癥時(shí)，建議活性維生素D制劑減量或停用。

活性維生素D與CKD-骨質(zhì)疏松：CKD 3～5D期患者，容易并發(fā)骨質(zhì)疏松，甚至骨質(zhì)疏松性骨折，髖部、股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端低骨密度可預(yù)測CKD 3～5D期患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[152- 153]，故建議CKD患者重視骨密度測定，以幫助治療決策。

并發(fā)骨質(zhì)疏松和/或高骨折風(fēng)險(xiǎn)的CKD患者，可考慮使用骨化三醇或其類似物，但需結(jié)合CKD分期，并綜合考慮血鈣、磷和PTH水平：CKD 1～2期患者，可參照普通人群，給予鈣劑聯(lián)合骨化三醇或維生素D類似物；CKD 3～5期非透析患者，如PTH在正常范圍，應(yīng)參照骨代謝狀態(tài)或骨活檢結(jié)果，決定是否予活性維生素D；CKD 3～5期非透析患者，如果PTH進(jìn)行性升高或高于正常值上限，建議使用活性維生素D；CKD 5D期患者，根據(jù)PTH水平，調(diào)整活性維生素D的劑量及給藥方法，使PTH水平達(dá)到目標(biāo)值。

7.6 維生素D類似物在皮膚疾病中的應(yīng)用

人工合成的維生素D類似物卡泊三醇(calcipotriol)是一種選擇性維生素D受體激動(dòng)劑(vitamin D recep-tor agonist，VDRA)，與VDR結(jié)合發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，如控制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生、誘導(dǎo)表皮正常分化成熟等。其外用制劑被廣泛應(yīng)用于銀屑病、魚鱗病、掌跖角化病等皮膚病的治療?？ú慈架浉嘁话阌糜陬^皮、面部、皮膚皺褶處以外部位的皮損，搽劑則主要用于頭皮部位病灶。卡泊三醇治療銀屑病的使用方法是取軟膏/搽劑少量涂于患處皮膚，早晚各一次。一般用藥2周起效，6～8周療效最佳，可使半數(shù)以上尋常型銀屑病患者皮損完全消退或顯著改善。若患者單用卡泊三醇搽劑，則每周用量應(yīng)少于60 ml。當(dāng)患者單用軟膏，或同時(shí)使用軟膏和搽劑時(shí)，每周卡泊三醇總量不應(yīng)超過5 mg，按0.005%濃度計(jì)算，即100 g卡泊三醇軟膏(1 ml卡泊三醇搽劑相當(dāng)于1 g軟膏)。

安全性方面，按照規(guī)范的方法，在合適的部位外用適當(dāng)劑型、劑量的卡泊三醇不會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥。一旦發(fā)生高鈣血癥，停藥3 d后即可緩解[154]。并發(fā)腎功能不全、與環(huán)磷酰胺合用易導(dǎo)致高鈣血癥[155- 157]，絕大多數(shù)成年患者，每周外用100 g以內(nèi)的軟膏或搽劑不會(huì)引起血鈣升高?？ú慈冀糜诟哜}血癥者。

有研究提出孕婦及哺乳期婦女外用該藥應(yīng)控制在3～4周、每周25～50 g以內(nèi)[158]。兒童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全確定，故兒童外用卡泊三醇時(shí)應(yīng)更為謹(jǐn)慎。老年患者使用劑量可參照成人水平。

8 維生素D的安全性

普通維生素D安全劑量范圍寬，人群中極少會(huì)長期使用超過最大耐受劑量的維生素D，少有因普通維生素D攝入過量導(dǎo)致中毒的報(bào)道[17]。生理劑量補(bǔ)充普通維生素D導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)非常小，不需常規(guī)監(jiān)測血鈣及尿鈣。尿鈣升高可能是監(jiān)測維生素D過量較為敏感的指標(biāo)，一般認(rèn)為24 h尿鈣大于7.5 mmol(300 mg)為高鈣尿癥[159]。尿鈣受多種因素的影響，在服用維生素D的人群中，不能簡單地認(rèn)為尿鈣升高就是維生素D中毒，典型的維生素D中毒通常表現(xiàn)為高血鈣及其相關(guān)癥狀，如煩渴、多尿、嘔吐、食欲下降、腎結(jié)石等[160- 162]。

通?？赏ㄟ^檢測血清25OHD濃度判斷是否存在維生素D中毒。盡管不同研究間差異很大，導(dǎo)致維生素D中毒的血25OHD水平常在224 μg/L(560 nmol/L)以上[163]，其對應(yīng)的維生素D補(bǔ)充劑量多超過每天30 000 IU，且應(yīng)用時(shí)間較長[164]。對于健康人群，25OHD水平不宜超過150 μg/L(375 nmol/L)，否則中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。

過量補(bǔ)充維生素D可能導(dǎo)致尿鈣升高，尿鈣持續(xù)超過10 mmol/d(400 mg/d)可能增加腎結(jié)石和腎臟鈣鹽沉著的風(fēng)險(xiǎn)[165]。然而，由于普通維生素D的安全劑量范圍很廣，常規(guī)劑量補(bǔ)充普通維生素D一般不增加腎結(jié)石和腎鈣鹽沉著、進(jìn)而損害腎功能的風(fēng)險(xiǎn)[161]。同時(shí)常規(guī)劑量補(bǔ)充維生素D也不增加心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能有保護(hù)作用[166- 167]。維生素D缺乏和過量都可能與血管鈣化的發(fā)生相關(guān)。

活性維生素D及其類似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)導(dǎo)致高尿鈣的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通維生素D，特別是聯(lián)合補(bǔ)充鈣劑時(shí)[168- 169]。活性維生素D劑量越大，發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。

活性維生素D的半衰期短，一旦發(fā)現(xiàn)用藥期間出現(xiàn)高尿鈣或高血鈣，應(yīng)立即減量或停藥，特別需要注意同時(shí)減少鈣劑和含鈣食物的攝入，血鈣水平多數(shù)能很快恢復(fù)[168]。對于需要長期使用活性維生素D治療的患者，建議在啟動(dòng)治療后的1、3及6個(gè)月分別監(jiān)測尿鈣磷及血鈣磷水平，此后建議每年監(jiān)測兩次血鈣磷、尿鈣磷及腎功能，以確定長期治療方案的安全性[170]。慢性腎功能不全需持續(xù)透析的患者，無法測定尿鈣磷，使用活性維生素D期間需動(dòng)態(tài)監(jiān)測血PTH、血鈣、血磷是否控制達(dá)標(biāo)，并每年監(jiān)測異位鈣化情況，根據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整藥物劑量[171- 172]。

綜上所述，維生素D總體安全性好。使用常規(guī)劑量普通維生素D一般不需要監(jiān)測血鈣和尿鈣；在長期使用活性維生素D、維生素D聯(lián)合鈣劑及其用于CKD患者時(shí)，則需要更加關(guān)注其安全性。

9 總結(jié)

維生素D及其類似物目前已廣泛用于健康促進(jìn)、疾病預(yù)防和治療。充足日光照射是預(yù)防維生素D缺乏最安全、價(jià)廉和有效的手段。對不能充分日照或維生素D營養(yǎng)不足者可補(bǔ)充維生素D。維生素D是防治骨質(zhì)疏松癥的基本健康補(bǔ)充劑?；钚跃S生素D及其類似物在臨床上也常被用于佝僂病/骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥、甲旁減、CKD-MBD和皮膚疾病等。維生素D及其類似物的使用需要注意其安全性，監(jiān)測血、尿鈣水平，防止維生素D中毒。盡管維生素D對鈣、磷代謝調(diào)節(jié)和骨骼以外的作用被不斷發(fā)現(xiàn)，但其在糖尿病、腫瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的劑量和效果尚不確定。隨著未來研究的深入，期待更多新型維生素D制劑和新的藥物適應(yīng)證被不斷開發(fā)和應(yīng)用。

《維生素D及其類似物臨床應(yīng)用共識》編寫組名單

顧問：孟迅吾 徐 苓 廖二元 朱漢民 黃公怡

周學(xué)瀛 陶天遵

組長：夏維波

副組長：章振林 林 華 金小嵐 余 衛(wèi) 付 勤

秘書：李 梅 王 鷗 袁凌青

成員： (按姓氏筆畫排序)

丁 悅 王 鷗 付 勤 寧志偉 邢小平

朱 梅 劉建民 劉躍華 李玉坤 李 梅

吳 文 余 衛(wèi) 張克勤 陳德才 林 華

岳 華 金小嵐 侯建明 姜 艷 袁凌青

袁群生 夏維波 盛志峰 章振林 董 進(jìn)

程 群 謝忠建 裴 育

編寫組作者單位

北京協(xié)和醫(yī)院(孟迅吾、徐苓、周學(xué)瀛、夏維波、余衛(wèi)、邢小平、劉躍華、李梅、袁群生、王鷗、姜艷)；北京醫(yī)院(黃公怡)；中國人民解放軍總醫(yī)院(裴育)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院(寧志偉)；上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院( 章振林、岳華)；復(fù)旦大學(xué)附屬上海華東醫(yī)院(朱漢民、程群)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(劉建民)；上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院(張克勤)；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院(林華)；成都軍區(qū)總醫(yī)院(金小嵐)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院(付勤)；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(廖二元、謝忠建、袁凌青、盛志峰)；福建省立醫(yī)院(侯建明)；天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院(朱梅)；河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院(李玉坤)；廣東省人民醫(yī)院(吳文)；中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(丁悅)；四川大學(xué)華西醫(yī)院(陳德才)；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(陶天遵)；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(董進(jìn))

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