林鐸 賴新生 莊子齊 楊楠

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院 廣州 510000 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是中老年人群中常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，通常認(rèn)為與黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易小體形成相關(guān)，臨床上主要表現(xiàn)為動作遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等[1]268。左旋多巴是目前治療PD最有效的藥物，但長期應(yīng)用容易出現(xiàn)癥狀波動、異動癥等并發(fā)癥。劑末現(xiàn)象（Wearing-off，WO）則為其中最為常見、最早出現(xiàn)的運(yùn)動并發(fā)癥之一。劑末現(xiàn)象一般定義為規(guī)律用藥≥3次/天，每次服用有效劑量的左旋多巴，可緩解PD癥狀時間＜4h[2]。臨床上常用劑末現(xiàn)象9項問卷（WOQ-9）進(jìn)行篩查[3-4]。劑末現(xiàn)象目前機(jī)制尚不明確，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，提高了致殘率。筆者在臨床中觀察了60例存在PD劑末現(xiàn)象的患者，發(fā)現(xiàn)針刺四關(guān)穴可有效緩解劑末現(xiàn)象的發(fā)生，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2016年5月至2017年5月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科及廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院康復(fù)科就診的存在PD劑末現(xiàn)象的60例患者，并按隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30例。治療組30例患者中，男12例，女 18例，年齡 47～82歲，平均年齡 63.4±4.3歲，病程2～12年，平均病程5.3±2.6年，治療前統(tǒng)一帕金森病評定量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）評分為 52.80±7.52分。對照組 30例患者中，男10例，女20例，年齡47～82歲，平均年齡 61.6±5.8 歲，病程 2～12 年，平均病程 4.7±2.3 年，治療前統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）評分為50.14±8.40分。兩組患者性別、年齡、病程、治療前UPDRS評分等一般資料間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016 版)》[1]271中帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 年齡 40～90歲，左旋多巴制劑持續(xù)使用≥6個月且有效；（3）現(xiàn)規(guī)律用藥≥3次/天，每次服用有效劑量的左旋多巴，可緩解PD癥狀時間＜4h；（4）符合WOQ-9量表中至少1項陽性；（5）患者本人知情同意并簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）帕金森綜合征或帕金森疊加征；（2）曾接受過DBS或腦深部損毀術(shù)；（3）患其他嚴(yán)重疾??；（4）不能配合或不耐受針刺治療者；（5）不能配合完成療程，依從性差。

1.4 治療方法 兩組患者均按照《中國帕金森病治療指南》[5]予以抗帕金森基礎(chǔ)治療。治療組患者在抗帕金森治療的基礎(chǔ)上予以針刺雙側(cè)太沖、合谷穴，取穴標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《經(jīng)穴部位》[6]，常規(guī)消毒后，快速進(jìn)針1.0～1.2寸，得氣后行瀉法，留針30min，每日1次，4周為1個療程。

1.5 觀察指標(biāo) 治療前后均采用UPDRS量表[7]及WOQ-9量表[3-4]對兩組患者病情進(jìn)行評估，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，得出結(jié)論。UPDRS量表包括UPDRSⅠ（精神、行為和情緒）、UPDRS Ⅱ（日常行為）、UPDRSⅢ（運(yùn)動功能）和UPDRSⅣ（治療并發(fā)癥）4部分。符合WOQ-9量表中至少1項陽性者，記為WOQ（+），不符合者記為 WOQ（-）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗和秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05則為差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 治療組患者治療前后UPDRS評分比較 根據(jù)UPDRS評分，治療組患者治療后在精神、行為和情緒、日常行為、運(yùn)動功能、治療并發(fā)癥及總分方面得分，均較治療前有顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 治療組患者治療前后UPDRS評分比較（±s）

表1 治療組患者治療前后UPDRS評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

UPDRSⅠ UPDRSⅡ UPDRSⅢ UPDRSⅣ 總分治療前治療后7.63±1.38 5.28±1.20*12.24±4.62 9.76±3.35*21.61±6.29 16.29±6.94*11.32±2.77 7.46±3.15*52.80±7.52 38.79±6.81*

2.2 對照組患者治療前后UPDRS評分比較 根據(jù)UPDRS評分，治療組患者治療后在日常行為、運(yùn)動功能及總分方面得分，均較治療前有顯著下降（P＜0.05），而精神、行為和情緒及運(yùn)動并發(fā)癥方面得分則未見明顯下降。見表2。

表2 對照組患者治療前后UPDRS評分比較（±s）

表2 對照組患者治療前后UPDRS評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

UPDRSⅠ UPDRSⅡ UPDRSⅢ UPDRSⅣ 總分治療前治療后6.82±2.16 5.94±1.61 11.81±5.04 9.37±2.81*21.24±7.53 17.63±5.42*10.27±1.83 9.34±2.74 50.14±8.40 42.28±4.77*

2.3 治療后兩組患者UPDRS評分比較 根據(jù)UPDRS評分，治療后治療組患者在治療并發(fā)癥及總分方面得分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而精神、行為和情緒、日常行為及運(yùn)動功能方面，兩組患者得分無統(tǒng)計學(xué)差異。見表3。

表3 治療后兩組患者UPDRS評分比較（±s）

表3 治療后兩組患者UPDRS評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

UPDRSⅠ UPDRSⅡ UPDRSⅢ UPDRSⅣ 總分治療前治療后5.28±1.20 5.94±1.61 9.76±3.35 9.37±2.81 16.29±6.94 17.63±5.42 7.46±3.15 9.34±2.74*38.79±6.81 42.28±4.77*

2.4 治療后兩組患者WOQ（+）比較 治療后兩組患者WOQ（+）發(fā)生率均出現(xiàn)不同程度的下降，治療組WOQ（+）者為 12例，發(fā)生率 40%，對照組 WOQ（+）者為21例，發(fā)生率70%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

帕金森病病因尚未明確，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，隨著左旋多巴的問世，帕金森病得到了一定程度的控制。但是左旋多巴的使用也與帕金森病運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，如劑末現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象、異動癥等。劑末現(xiàn)象則是帕金森病運(yùn)動并發(fā)癥中最為常見，且較早發(fā)生的一種。其出現(xiàn)嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，是臨床治療的一大難點(diǎn)[8-10]。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)WO危險因素包括女性、低起病年齡、高UPDRS評分、高H-Y分級、高LD使用劑量、早LD起始治療時間等等，其中單位體質(zhì)量左旋多巴劑量是WO獨(dú)立危險因素。低劑量使用左旋多巴、多次給藥、使用左旋多巴長效制劑、聯(lián)用多巴胺受體激動劑、金剛烷胺、COMT抑制劑、MAOB抑制劑等方法，可以在一定程度上減少WO的發(fā)生，但仍然不可避免部分患者在疾病中晚期仍然出現(xiàn)了WO[11-15]。

帕金森病屬中醫(yī)“顫證”范疇。明代王肯堂在《雜病證治準(zhǔn)繩·諸風(fēng)門·顫振》記載：“顫，搖也；振，動也。筋脈約束不住而莫能任持，風(fēng)之象也……此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多?！盵16]帕金森病多為本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎陰精虧虛為本，風(fēng)火痰瘀之邪為標(biāo)[17]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》“年四十而陰氣自半也”“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”?；颊哧帤鉂u衰，肝腎漸虛，筋脈失養(yǎng)，則見手足顫動；肝主疏泄，肝失所養(yǎng)，氣機(jī)失調(diào)，津液不能正常輸布則為痰，血行不暢則為瘀，郁久則化火生風(fēng)。劑末現(xiàn)象的發(fā)生則為風(fēng)動之極，不能內(nèi)斂，常規(guī)藥物治療難以控制，當(dāng)以調(diào)暢氣機(jī)為宜，使風(fēng)有所出，風(fēng)靜則樹止?！夺樉拇蟪伞贰八年P(guān)者，太沖、合谷也”，太沖、合谷分別為手陽明大腸經(jīng)和足厥陰肝經(jīng)的原穴，為臟腑原氣經(jīng)過、留止的部位。《靈樞·九針十二原第一》“五臟有六腑，六腑有十二原，十二原出于四關(guān)，四關(guān)主治五臟，五臟有疾當(dāng)取之十二原”。手陽明大腸經(jīng)為多氣多血之經(jīng)，合谷在上，善調(diào)氣機(jī)；足厥陰肝經(jīng)為少氣多血之經(jīng)，太沖在下，主血調(diào)氣。兩穴合用，陰陽相合，互根互用，氣血雙調(diào)，既可養(yǎng)肝血以養(yǎng)經(jīng)脈，又可解肝郁以息肝風(fēng)，對帕金森病本身及劑末現(xiàn)象的發(fā)生均有治療作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后UPDRS評分均較治療前呈現(xiàn)不同程度下降。治療后兩組患者間UPDRS評分對比可見UPDRSⅣ（治療并發(fā)癥）及總分方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且治療組優(yōu)于對照組，但在UPDRSⅠ（精神）、UPDRSⅡ（行為和情緒）及 UPDRSⅢ（日常行為及運(yùn)動功能）三部分兩組間則無統(tǒng)計學(xué)差異。究其原因，可能與本次研究干預(yù)措施僅采用針刺四關(guān)穴相關(guān)。四關(guān)穴為原穴，善調(diào)氣機(jī)，平息肝風(fēng)，但對于養(yǎng)血柔筋，填補(bǔ)肝腎之本方面仍需配合其他穴位，才能發(fā)揮更佳療效。因此治療組在治療并發(fā)癥方面評分顯著低于對照組，且治療后WO發(fā)生率顯著下降，而精神、行為和情緒、日常行為及運(yùn)動功能方面則未顯現(xiàn)出優(yōu)勢。

綜上表明，針刺四關(guān)穴能夠降低帕金森病劑末現(xiàn)象的發(fā)生，改善帕金森患者癥狀。其生理病理學(xué)機(jī)制尚不明確，值得進(jìn)一步研究探討。

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會帕金森病及運(yùn)動障礙專業(yè)委員會.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49（4）：268-271.

[2]李芳菲，李鑫，馮濤.帕金森病劑末現(xiàn)象危險因素的病例對照研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2014，16（9）：906-908.

[3]Stacy M，Hauser R，Oertel W，et al.End-of-dose wearing off in Parkinson disease:a 9-question survey assessment[J].Clin Neuropharmacol，2006，29(6):312-321.

[4]Stacy M.The wearing-off phenomenon and the use of questionnaires to facilitate its recognition in Parkinson's disease[J].J Neural Transm，2010，117(7):837-846.

[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2014，47（6）：428-432.

[6]國家技術(shù)監(jiān)督局.中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)穴部位[S].北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1997：6-7.

[7]陳海波.統(tǒng)一帕金森病評定量表[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，1991，18（1）：61-62.

[8]Stocchi F，Olanow CW.Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease[J].Neurology，2004，62:56-63.

[9]Gülcin Benbir，Sibel ozekmekci，Hülya Apaydin，et al.A hospital-based study:risk factors indevelopment of motor complications in 555 Parkinson's patients on levodopa therapy[J].Clin Neurol Neurosurg，2006，108(8):726-732.

[10]Sato K，Hatano T，Yamashiro K，et al.Prognosis of Parkinson's disease:time to stage III，IV，V，and to motor fluctuations[J].Mov Disord，2006，21(9):1384-1395.

[11]Vlaar A，Hovestadt A，van Laar T，et al.The treatment of early Parkinson's disease:levodopa rehabilitated[J].Pract Neurol，2011，11(3):145-152.

[12]Wan Fung Kuma，Jing Gao，Siva Sundara Kumar Durairajan，et al.Risk factors in development of motor complications in Chinese patients with idiopathic Parkinson’s disease[J].Clin Neurosci，2009，16(8):1034-1037.

[13]Chikina E，Gusev E.The initial dose of levodopa influences on occurrence motor complications of Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2005(11):132.

[14]Warren Olanow C，Kieburtz K，Rascol O，et al.Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson's disease[J].Mov Disord，2013，28(8):1064-1071.

[15]Lieberman A，Olanow CW，Sethi K，et al.A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson's disease.Ropinirole Study Group[J].Neurology，1998，51(4):1057-1062.

[16]王肯堂.證治準(zhǔn)繩[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1991：435-437.

[17]趙俊杰，張偉，李濤.帕金森病的中醫(yī)證候分析[J].陜西中醫(yī)，2016，37（3）：311-313.