梅歡 金龍山 金花 沈貞女 李英俊

摘要干眼是一種由多因素引起的淚液質和量及動力學異常的眼淚和眼表面異常疾病。研究表明，IL-17是最新發(fā)現(xiàn)的白細胞介素家庭成員之一，主要由CD4+T淋巴細胞分泌，具有強大的募集中性粒細胞的獨特作用，以及促進IL-17調節(jié)前炎性因子、趨化因子等多種細胞因子的釋放作用，在干眼發(fā)病機制中起至關重要的作用。文章旨在回顧IL-17在干眼發(fā)病中的作用及相關機制的研究進展。

關鍵詞干眼；炎性因子；IL-17

干眼是臨床上常見的明顯影響人們生活質量的慢性眼表疾病，因此，對干眼的誘發(fā)因素、發(fā)病機制及其治療方案也在不斷地探索研究。國際干眼工作組在2007年將干眼定義為：多因素引起的淚液分泌過少或蒸發(fā)過度、淚液組成成分改變及動力學改變，導致瞼內眼表面損害及相關伴隨癥狀的一組淚膜紊亂疾病總稱。2012年亞洲干眼學會對1996-2007年的干眼定義做了進一步擴展，強調了“干眼是多因素疾病，其特征在于不穩(wěn)定的淚膜引起各種癥狀和（或）視覺障礙，可能伴有眼表損傷”。目前眼干、痛、癢、流淚、畏光、燒灼感、視疲勞、視物模糊，嚴重者可出現(xiàn)繼發(fā)感染、角膜新生血管形成、角膜潰瘍性穿孔等為其主要臨床癥狀，可影響視力甚至致盲。

炎癥是干眼發(fā)病中的最關鍵因素，尤其是IL-17在干眼病中起到至關重要的作用。IL-17是最新發(fā)現(xiàn)的白細胞介素家族成員之一，主要是由CD4+T淋巴細胞分泌的一種具有強大的致炎作用的細胞因子，被認為參與了機體多種炎性疾病的發(fā)展。研究表明IL-17強大的募集中性粒細胞的獨特作用，以及促進趨化因子、IL-17調節(jié)前炎性因子等多種炎性介質的釋放作用，在干眼發(fā)病機制中起至關重要的作用。本文主要介紹IL-17在干眼發(fā)病中的作用及相關機制的研究進展。

干眼的發(fā)病機制

誘發(fā)干眼的發(fā)病因素有很多，根據相關研究顯示，干眼發(fā)病與性別、年齡、工作及生活環(huán)境、眼科手術、眼表疾病、自身免疫性疾病、隱形眼鏡的使用、感染、眼藥水濫用、長時間閱讀及使用視頻終端等因素有關。目前研究表明，干眼的發(fā)病機制主要由炎性因子、細胞凋亡、神經調節(jié)機制、多種免疫細胞、性激素分泌失調等共同參與。干眼的核心機制是由淚膜的不穩(wěn)定性和淚液的高滲透性驅動的，其中最主要的是炎性因子在干眼中通過激活相關傳導信號通路，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，并形成惡性循環(huán)，最終導致眼表的慢性反復發(fā)作炎性反應。

炎性因子

炎性因子（包括白細胞介素一1、6、8，a和β腫瘤壞死因子等）在干眼患者的淚液和結膜上皮中較正常人明顯高表達，干眼患者癥狀越重，其淚液和結膜上皮中的炎性因子表達水平越高。IL-1（IL-1 a和IL-1β）作為一種重要炎性介質，除了與受體結合后誘導多種炎性因子（如IL-6、IL-8、TNF-a）及基質金屬蛋白酶的產生，還參與信號轉導通路（如絲裂原激活的蛋白激酶通路、蛋白激酶c通路、PDK通路等）介導的生物效應發(fā)生。Peek等研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在干眼患者的唾液腺、淚腺等組織中呈高表達狀態(tài)，IL-6與IL-6R結合形成的受體復合物可活化磷酸化信號轉導，誘導轉錄活化因子一3轉錄，將細胞外信號傳導至細胞內，從而使輔助性T淋巴細胞17分泌IL-17等炎性因子，加重炎性反應與細胞凋亡，是干眼發(fā)病的重要因素。IL-17是包括干眼在內的多種自身免疫性疾病的誘發(fā)因素之一，Pflugfelder等研究表明，IL-17可通過破壞角膜上皮細胞屏障和誘導其他促炎因子釋放，促進干眼的發(fā)病。TNF-a是一種重要的參與炎性反應的單核因子，可促進并調節(jié)T細胞的分化生長。通過對比干眼患者18例和正常人14例淚液中TNF-a和IL-6表達水平的差異性研究，Yang等發(fā)現(xiàn)實驗組中以上炎性因子的表達水平相較于正常人升高。此外，另有研究表明在干眼患者淚液中，白細胞介素2、4、5、10與.v干擾素等炎性因子呈高表達狀態(tài)。IL-17

IL-17的簡介：IL-17是目前發(fā)現(xiàn)較晚的由多種細胞（包括CD4+T細胞、CD8+T細胞、嗜中性粒細胞等）分泌的一種參與炎性反應的微調因子。IL-17家族目前主要是由IL-17A～IL-17F 6個亞型組成。人IL-17是一種染色體定位于2q31上的分子量約為15～22 kD的同源雙聚體，其本質是一種含有155個氨基酸的糖蛋白。人IL-17受體在人體內較其他已分離出來的受體家族分布廣泛。目前，IL-17R（IL-17受體）家族主要由IL-17RA～IL-17RE 5個成員構成。IL-17RA與IL-17RC組成的復合物是IL-17A和IL-17F共享的受體。而其他4個家族成員各有其特異性受體。Th17細胞、NKT細胞、y8 T細胞、單核細胞等都能分泌產生IL-17E。其中CD4+Th17細胞是分泌IL-17的主要細胞類型。研究表明，IL-17參與感染、腫瘤、多種自身免疫性疾?。ㄈ鐫冃越Y腸炎、類風濕關節(jié)炎）等的發(fā)生發(fā)展，它亦作為一種重要的促炎因子，在相應組織器官中啟動其強大的募集中性粒細胞的獨特作用，加強T淋巴細胞對抗原的反應，促進IL-1、IL-6及TNF-a等炎性因子的釋放，破壞宿主體內微環(huán)境，誘導機體產生一系列炎癥級聯(lián)反應，形成惡性循環(huán)，導致機體自身免疫功能紊亂，從而損害相應靶器官或靶組織。

IL-17在干眼病中的作用機制：當處于高滲的淚液環(huán)境中，干眼患者眼表上皮細胞激活與炎性因子相關的信號傳導通路（如MAPK通路），從而使炎性趨化因子、促炎因子及基質金屬蛋白酶等炎性介質啟動，這些炎性介質使未成熟的APC激活，并促進其活化和成熟，誘導其遷移至淋巴組織。在淋巴組織內，成熟APC刺激ThO細胞，從而誘導Th1細胞、Th17細胞分別分泌IFN-Y、IL-17，同時進一步上調細胞間黏附分子、趨化因子、趨化因子受體，促進IL-17的分泌，并進一步促進MMPs、促炎因子的分泌，從而導致眼表上皮損傷加重。高彩鳳等采取PCR-Array法測定包括IL-17A、IL-6、IL-8、IL-22、IL-23 mRNA等眼表輔助性Thl7相關細胞因子含量，發(fā)現(xiàn)結膜中IL-17 A的表達程度與干眼發(fā)病的嚴重程度呈正相關，表明干眼是由Th17細胞介導的免疫性炎癥，且在干眼的發(fā)展過程中起重要作用。調節(jié)性T細胞是一類能抑制多種免疫細胞（包括CD8+T細胞、DC細胞和CD4+T細胞等）的負性調節(jié)T細胞亞群。近年來在針對小鼠模型的研究中，在去除Tregs T淋巴細胞之后，最終小鼠模型會出現(xiàn)干眼癥狀。因此Tregs T淋巴細胞可能成為干眼治療的新靶點細胞。IL-17抑制Tregs T淋巴細胞，進而加重干眼眼表炎癥損害。

目前，研究的重點集中在各類信號通路之間的彼此影響及關聯(lián)，明確其他類型的調節(jié)細胞與其抑制T細胞活化、增殖和致病的特異機制等方面。

總結與展望

綜上所述，IL-17參與干眼發(fā)病的核心機制，在干眼發(fā)病過程中呈高表達狀態(tài)，繼而激活相關信號通路，進而打破眼表免疫平衡機制引發(fā)炎性反應，從而導致眼表損害。目前認為炎癥是干眼發(fā)病的關鍵因素，這一觀點徹底改變了人們以往對干眼的認識，臨床上干眼治療方法也在改變。參與干眼發(fā)病機制的各種炎性細胞、炎性介質的研究已經取得了初步成果，目前亦有學者開始探索臨床治療干眼的新藥物。但是對于炎性細胞向眼表遷移的確切機制、炎性因子參與的各個信號通路之間的聯(lián)系及相互影響等問題都有待深入的研究，解決相關問題，為人類闡明干眼發(fā)病機制及干眼的治療帶來新進展。