陳 雪，王 旭 綜述，張明杰，張莉莉△ 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400042；2.成都軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610083)

隨著人口的老齡化，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)的發(fā)病率越來(lái)越高，已經(jīng)成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因，嚴(yán)重影響人類(lèi)的健康和生存質(zhì)量[1]。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性的血管疾病，涉及血管內(nèi)皮損傷、平滑肌細(xì)胞增殖遷移、動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)聚集及斑塊形成等多種病理過(guò)程。

SIRT1是依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的第三類(lèi)組蛋白去乙?；?。研究證實(shí)其除了與組蛋白相互作用外，許多非組蛋白也受其調(diào)控，如過(guò)氧化物酶體增殖因子激活受體(PPARγ)、PPARγ激活劑1α(PGC-1α)、核因子κB(NF-κB)及肝X受體α(LXRα)[2]。SIRT1生理作用復(fù)雜，參與調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞衰老與凋亡等，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中也有重要調(diào)節(jié)作用[3]。

1 SIRT1改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

內(nèi)皮功能紊亂是心腦血管疾病的重要指標(biāo)和動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)早期步驟。在高血壓、高血脂及糖尿病患者的血管內(nèi)皮，過(guò)度的氧化應(yīng)激使一氧化氮(NO)生成減少或失活而形成有毒的亞硝酸鹽。研究證明NO具有促進(jìn)血管舒張和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，NO減少將誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，誘導(dǎo)內(nèi)膜發(fā)生持續(xù)性炎癥，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化形成[3]。內(nèi)膜NO由一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生，它是SIRTI下游的直接作用靶點(diǎn)。SIRT1可促進(jìn)eNOS去乙?；?，升高eNOS活性，增加內(nèi)皮NO合成，從而促進(jìn)內(nèi)皮依賴(lài)的血管舒張功能[2]。SIRT1也可通過(guò)上調(diào)eNOS活性和表達(dá)，抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。SIRT1內(nèi)源性抑制劑miR217，通過(guò)抑制SIRT1表達(dá)并乙酰化eNOS，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞衰老[4]。除了通過(guò)調(diào)節(jié)eNOS-NO水平而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，SIRT1還具有直接的內(nèi)皮保護(hù)作用。白藜蘆醇作為SIRT1激動(dòng)劑，可減少內(nèi)皮細(xì)胞衰老及氧化應(yīng)激損傷[5]。有研究表明，SIRT1可抑制高糖引發(fā)的血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老[6]。在APOE-/-小鼠，內(nèi)膜過(guò)度表達(dá)SIRT1可通過(guò)改善血管功能而抑制高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[7]。SIRT1通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其功能的保護(hù)作用，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。

2 SIRT1抑制炎性反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化是以脂質(zhì)病變?cè)谘鼙诔练e為主要特征的慢性炎癥性疾病，炎性反應(yīng)貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的各個(gè)階段,而在整個(gè)炎癥過(guò)程中NF-κB起核心作用，它可誘導(dǎo)眾多黏附分子及炎性因子表達(dá)。大量研究表明，SIRT1具有抗炎癥作用。SIRT1通過(guò)去乙?；?lài)氨酸殘基K310中的Rel/P65，抑制其與NF-κB的啟動(dòng)子結(jié)合，干擾NF-κB的合成，從而阻斷了炎癥信號(hào)通路上的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞激活與黏附分子表達(dá)[8]。研究顯示，SIRT1的特異性激活劑SRT1720通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)減少血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的小鼠多種促炎因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等，從而抑制粥樣斑塊中炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)[9]。

3 SIRT1抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移

血管平滑肌細(xì)胞主要位于血管中層，在各種致動(dòng)脈硬化因素的作用下，血管平滑肌細(xì)胞可由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型，合成型的血管平滑肌細(xì)胞較收縮型細(xì)胞更易于遷移和增殖，遷移至內(nèi)膜下的血管平滑肌細(xì)胞可吞噬內(nèi)膜下的脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。眾多研究表明，血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移是動(dòng)脈粥樣硬化、血管介入術(shù)后再狹窄等心腦血管病變中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。研究顯示，血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)SIRT1可通過(guò)抑制細(xì)胞的增殖與遷移，抑制新生內(nèi)膜形成[11]。亦有研究提示，在糖尿病小鼠，miR138可能通過(guò)抑制SIRT1表達(dá)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移[12]。

4 SIRT1抑制泡沫細(xì)胞的形成

泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化病變的核心環(huán)節(jié)和主要病理改變，并與粥樣斑塊的穩(wěn)定性密切關(guān)聯(lián)[1]。因此，抑制泡沫細(xì)胞形成對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的預(yù)防及治療有十分重要的意義。

巨噬細(xì)胞或平滑肌源性泡沫細(xì)胞的形成類(lèi)似，均涉及脂質(zhì)攝入、胞內(nèi)膽固醇酯化和膽固醇流出等多個(gè)復(fù)雜過(guò)程。細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取主要由清道夫受體(SR)如SR-A、CD36、SR-BI、血凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX-1)等介導(dǎo)。在細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化過(guò)程中，主要由?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1(ACAT1)催化游離膽固醇形成膽甾醇酯，并以脂滴的形式存儲(chǔ)于細(xì)胞內(nèi)。膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)的過(guò)量累積促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。膽固醇流出即膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，主要由三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A-1(ABCA-1)、ABCG-1和SR-BI介導(dǎo)[1]。正常狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)膽固醇攝入和流出維持相對(duì)平衡，而在各種致動(dòng)脈粥樣硬化因素作用下，上述細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)平衡紊亂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)負(fù)荷增多，促進(jìn)細(xì)胞的泡沫化。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵激酶，同時(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示小檗堿通過(guò)激活A(yù)MPK-SIRT1-PPARγ通路抑制巨噬細(xì)胞對(duì)氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的攝取，從而抑制泡沫細(xì)胞形成[13]。SIRT1也可通過(guò)抑制LOX-1的表達(dá)，減少oxLDL的攝取，從而減少巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[14]。LXR通過(guò)促進(jìn)ABCA-1的表達(dá)，從而增強(qiáng)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)膽固醇的清除。SIRT1可通過(guò)去乙酰化賴(lài)氨酸K432而上調(diào)LXR表達(dá)，促進(jìn)ABCA1介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，抑制單核巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成[15]。另外，SIRT1激動(dòng)劑白藜蘆醇可促進(jìn)ABCG1 mRNA表達(dá)增加，SIRT1抑制劑則可減少ABCG1 mRNA表達(dá)，提示SIRT1可通過(guò)促進(jìn)ABCG1的表達(dá)，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制泡沫細(xì)胞形成[16]。因此，SIRT1可通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的攝取、增加膽固醇流出而抑制泡沫細(xì)胞形成，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。但SIRT1是否可通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯化過(guò)程而影響泡沫細(xì)胞形成，有待進(jìn)一步研究。

5 SIRT1穩(wěn)定粥樣斑塊

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可通過(guò)重塑細(xì)胞外基質(zhì)而在動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄、移植術(shù)后血管狹窄中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)證實(shí)在人類(lèi)和動(dòng)物的粥樣斑塊中MMP-1、MMP-3和MMP-9表達(dá)增多，加速間質(zhì)膠原破壞，膠原的減少可導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性增加，易于破裂，最終引起血栓形成。金屬蛋白酶組織抑制因子3(TIMP3)是MMPs的特異性抑制劑，在粥樣斑塊中，TIMP3的活性與表達(dá)增加可使MMPs活性降低，從而減少基質(zhì)重塑[17]。在血管平滑肌細(xì)胞中SIRT1過(guò)度表達(dá)可增強(qiáng)TIMP3啟動(dòng)子活性，而敲除SIRT1可使TIMP3表達(dá)減少[3]。在2型糖尿病受試者的頸動(dòng)脈粥樣斑塊中，TIMP3及SIRT1水平均顯著降低，而MMP-9活性明顯增強(qiáng)，從而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加[18]。此外，SIRT1 敲除可減少平滑肌細(xì)胞中DNA修復(fù)并誘導(dǎo)衰老及凋亡，降低斑塊穩(wěn)定性[19]。因此，SIRT1可通過(guò)穩(wěn)定粥樣硬化斑塊發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

6 調(diào)控SIRT1的臨床探索

白藜蘆醇、槲皮素、白皮杉醇等很多多酚類(lèi)化合物可以激活SIRT1，其中白藜蘆醇是目前實(shí)驗(yàn)研究中使用最為廣泛的SIRT1激動(dòng)劑，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇在抗心腦血管疾病中產(chǎn)生積極作用。雖然研究證實(shí)有眾多化合物可激活SIRT1，但其臨床應(yīng)用的效果均尚未得到證實(shí)。他汀類(lèi)藥物除了通過(guò)減少內(nèi)源性膽固醇合成而發(fā)揮降脂作用外，還表現(xiàn)出眾多調(diào)脂外效應(yīng)如抗炎、抗氧化、抗衰老、改善動(dòng)脈粥樣硬化等作用[20]，因而被廣泛用于臨床。目前亦有研究顯示他汀類(lèi)可上調(diào)SIRT1表達(dá)。

研究顯示阿托伐他汀可以對(duì)抗高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，其可能的機(jī)制與升高內(nèi)皮細(xì)胞SIRT1的表達(dá)有關(guān)[21]。辛伐他汀可以延緩ox-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老，可能與增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)SIRT1的表達(dá)相關(guān)[22]。辛伐他汀亦可通過(guò)上調(diào)SIRT1減弱TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡[23]。也有研究提示他汀類(lèi)藥物(普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀)通過(guò)AKT通路增加eNOS活性及SIRT1表達(dá)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老[24]。阿托伐他汀通過(guò)抑制miR-34a上調(diào)內(nèi)皮祖細(xì)胞SIRT1表達(dá)，從而改善冠脈疾病患者的內(nèi)皮功能[25]。

他汀類(lèi)藥物是心腦血管疾病治療和預(yù)防中不可缺少的藥物之一，雖然研究顯示他汀藥物可上調(diào)SIRT1，但目前對(duì)于他汀類(lèi)藥物是否通過(guò)上調(diào)SIRT1表達(dá)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的相關(guān)研究甚少，且相關(guān)機(jī)制亦不清楚。需在后續(xù)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)研究中做進(jìn)一步探索。

7 討 論

SIRT1通過(guò)影響動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用，但SIRT1抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制仍有許多不清楚，仍需進(jìn)一步研究。隨著他汀類(lèi)藥物與SIRT1關(guān)系研究的不斷深入，不僅是對(duì)他汀類(lèi)藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的補(bǔ)充，也為心腦血管疾病的治療與預(yù)防提供了新的思路。

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