蘇 立，李 炯 綜述，徐健眾△ 審校

(重慶市中醫(yī)院：1.腫瘤科；2.呼吸科 400021)

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的主要原因，因此成為當(dāng)前腫瘤性疾病臨床診治中的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。不同組織來(lái)源、病理類型的腫瘤在轉(zhuǎn)移過(guò)程中其驅(qū)動(dòng)基因、微環(huán)境信號(hào)、遵循的解剖路徑各不相同，轉(zhuǎn)移機(jī)制的復(fù)雜性和異質(zhì)性給防控腫瘤轉(zhuǎn)移帶來(lái)巨大困難。但不同腫瘤在侵襲轉(zhuǎn)移中也存在一些共同的細(xì)胞事件，共用一些分子通路。細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)就是各種腫瘤轉(zhuǎn)移中共有的細(xì)胞事件。靶向細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及其中關(guān)鍵的分子或信號(hào)通路，有可能成為多種腫瘤轉(zhuǎn)移防治的有效策略[1]。Rho GTPase家族作為調(diào)控細(xì)胞骨架和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的重要分子家族被深入研究，該家族及相關(guān)信號(hào)通路在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用也逐漸被揭示。近年來(lái)隨著各種Rho信號(hào)通路抑制劑的發(fā)現(xiàn)，尤其是靶向Rho下游主要效應(yīng)分子ROCK的多種抑制劑的研制成功，靶向Rho/ROCK信號(hào)通路成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移研究中的熱點(diǎn)之一。本文擬簡(jiǎn)要介紹Rho/ROCK信號(hào)通路的組成及特點(diǎn)，重點(diǎn)綜述該信號(hào)通路在腫瘤中的異常，腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用及針對(duì)Rho/ROCK信號(hào)通路靶向治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。

1 Rho/ROCK信號(hào)通路概述

Rho GTPase家族是屬于Ras GTPase超家族的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，1985年在無(wú)脊椎動(dòng)物中作為Ras的同系物(Ras homology)被發(fā)現(xiàn)并得名[2]。目前已知哺乳動(dòng)物的Rho GTPase家族包含22個(gè)成員，這些信號(hào)蛋白通過(guò)在活化(與GTP結(jié)合)與失活(與GDP結(jié)合)兩種狀態(tài)間切換，作為分子開(kāi)關(guān)負(fù)責(zé)多種胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞骨架的改構(gòu)，從而影響細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動(dòng)、極性及細(xì)胞分裂和增殖等多種重要的細(xì)胞事件。Rho GTPase中研究得最多的是Rho(A、C)、Rac(1、2、3)和Cdc42。Rho相關(guān)鳥核苷酸交換因子 (guanine nucleotide exchange factors,GEFs)介導(dǎo)Rho GTPase和GTP結(jié)合使之活化，相反Rho相關(guān)GTP酶激活蛋白(GTPase-activating proteins,GAPs)水解GTP成為GDP使其失活[3]。通常認(rèn)為：Rac1 介導(dǎo)細(xì)胞板狀偽足的生成，Cdc42誘導(dǎo)絲狀偽足形成，而Rho亞家族主要促進(jìn)應(yīng)力纖維的形成，肌動(dòng)蛋白收縮并介導(dǎo)細(xì)胞阿米巴樣的遷移[4]。

RhoA和RhoC的下游主要效應(yīng)分子是Rho相關(guān)激酶(Rho-associated coiled-coil kinase，ROCK)。ROCK家族為絲蘇氨酸蛋白激酶，包含2個(gè)成員：ROCK1和ROCK2，兩者在蛋白結(jié)構(gòu)上高度同源，因此其作用底物也相互重疊。活化的RhoA或RhoC激活ROCK1/2，后者可直接磷酸化肌球蛋白輕鏈 (myosin light chain,MLC)；或抑制性磷酸化肌球蛋白磷酸酶(myosin phosphatase) 亞單位MYPT1，從而間接增強(qiáng)MLC的磷酸化；也可通過(guò)磷酸化激活LIMK1/2 (LIM domain kinase 1/2)使其下游底物cofilin被磷酸化抑制，進(jìn)而阻斷cofilin對(duì)肌動(dòng)蛋白絲的切割作用。通過(guò)上述多種機(jī)制，活化的ROCK1/2總的作用是穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白絲，增強(qiáng)其張力，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、形態(tài)、極性和收縮力[5]。因此抑制ROCK活性可以減弱細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，提示Rho/ROCK信號(hào)通路可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)。

2 Rho/ROCK信號(hào)通路在腫瘤中的異常

人類腫瘤中Rho/ROCK信號(hào)通路在多個(gè)層面上存在著異常，包括基因異常、表達(dá)異常及信號(hào)通路活性調(diào)控的異常。Rho/ROCK通路異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并且與患者疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。

2.1腫瘤中Rho/ROCK信號(hào)通路的基因異常 關(guān)鍵基因遺傳上的突變是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制之一，Rho/ROCK通路的基因異常在眾多腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。近期腫瘤全基因組測(cè)序結(jié)果顯示：在彌漫型胃癌中約25%的病例具有RhoA基因的重復(fù)性突變，突變熱點(diǎn)集中在RhoA鳥苷酸結(jié)合域周圍的Tyr42和Arg5，這些突變可能增強(qiáng)了RhoA的活性[6]。同時(shí)胃癌的某些病理類型也富含Rho相關(guān)GTP酶激活蛋白(GAPs)的突變[7]。此外Rho A基因突變還常見(jiàn)于頭頸部癌[8]、多種淋巴瘤[9-10]。作為RhoA/C下游主要效應(yīng)分子的ROCK基因在腫瘤中突變也很常見(jiàn)，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約有600余種ROCK1/2基因的體細(xì)胞基因突變。比如發(fā)現(xiàn)在肺腺癌中ROCK1的外顯子倍增[11]，而ROCK2基因突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌病例中同樣占到很高的比例[12]，在周圍神經(jīng)鞘瘤中也發(fā)現(xiàn)了ROCK2基因拷貝數(shù)的增加和轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)[13]。這些ROCK基因的突變被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生和惡性侵襲能力增強(qiáng)有關(guān)，但其他的ROCK1/2基因突變對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的意義尚待明確。

2.2腫瘤中Rho/ROCK通路的表達(dá)異常 很多人類腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了Rho/ROCK信號(hào)通路成分的表達(dá)異常，這些腫瘤包括肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌等[14-15]，通常認(rèn)為Rho/ROCK通路的高表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。如在結(jié)直腸癌中通過(guò)組織芯片的免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)癌組織中ROCK1的表達(dá)較癌旁組織顯著增高，且ROCK1蛋白的表達(dá)水平與患者的生存期呈負(fù)相關(guān)[16]。卵巢癌中RhoC的mRNA和蛋白水平較正常組織明顯增高，高表達(dá)RhoC的病例其腫瘤分期晚，分化差[17]。遷移能力強(qiáng)的乳腺癌癌細(xì)胞中RhoA及ROCK1表達(dá)均增高，而乳腺癌組織中RhoA或ROCK1異常高表達(dá)的患者預(yù)后差。 GILKES等[18]研究發(fā)現(xiàn)缺氧可以在乳腺癌細(xì)胞中同時(shí)誘導(dǎo)RhoA和ROCK1的表達(dá)，而RhoA和ROCK1是缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)的直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控的靶基因，腫瘤微環(huán)境缺氧信號(hào)通過(guò)HIF/RhoA/ROCK1信號(hào)軸增強(qiáng)了癌細(xì)胞的遷移能力。在腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域Rho/ROCK分子表達(dá)也存在差異，如在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中發(fā)現(xiàn)RhoA在癌組織邊緣的表達(dá)高于癌組織中央，而且腫瘤邊緣的ROCK及F-actin的表達(dá)均增高[19]，這些表達(dá)的定位特點(diǎn)反映了在腫瘤侵襲性邊緣存在Rho/ROCK信號(hào)通路的激活。

2.3腫瘤中Rho/ROCK 信號(hào)通路的異常激活 除了表達(dá)異常，腫瘤微環(huán)境中多種信號(hào)可以異常激活Rho/ROCK信號(hào)通路的活性。比如在微環(huán)境中增高的骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)信號(hào)能在SMAD4突變?nèi)笔У慕Y(jié)直腸癌細(xì)胞中激活ROCK信號(hào)通路，誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)并增強(qiáng)其侵襲遷移能力，使用ROCK抑制劑處理腸癌細(xì)胞則能阻斷BMP信號(hào)誘導(dǎo)的EMT和細(xì)胞遷移[20]。乳腺癌組織中的缺氧信號(hào)在協(xié)同上調(diào)RhoA、ROCK1表達(dá)的同時(shí)也激活其活性，導(dǎo)致ROCK下游底物MLC的磷酸化增強(qiáng)，同時(shí)激活黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)的活性，共同介導(dǎo)細(xì)胞的侵襲遷移[18]。雄激素能刺激前列腺癌細(xì)胞中的RhoA表達(dá)并激活其活性[21]，而在胰腺癌中表皮生長(zhǎng)因子(epithelial growth factor,EGF)能夠激活RhoA/ROCK，ROCK活化后能反作用于EGFR使之胞內(nèi)化失活，形成了一種Rho/ROCK反作用于上游信號(hào)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。

腫瘤細(xì)胞中Rho/ROCK激活還具有空間上差異性調(diào)控的特點(diǎn)。如在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)核內(nèi)激活的ROCK2與高HER2、高Ki67、低雌孕激素受體表達(dá)相關(guān)，因而預(yù)后較差[22]。P53突變的小鼠胰腺導(dǎo)管癌中RhoA在癌細(xì)胞的前后緣激活，介導(dǎo)細(xì)胞遷移，小分子激酶抑制劑達(dá)沙替尼(dasatanib)能夠抑制Rho在細(xì)胞的兩極激活從而抑制癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)[23]。而在乳腺癌和腦癌細(xì)胞中RhoA特異的鳥苷酸交換因子Syx，聚集到細(xì)胞膜下，在胞膜下激活RhoA下游效應(yīng)分子Dia1并抑制ROCK活性，介導(dǎo)胞內(nèi)微管結(jié)構(gòu)的改變，從而調(diào)控細(xì)胞極性并促進(jìn)細(xì)胞定向運(yùn)動(dòng)[24]。

3 Rho/ROCK 信號(hào)通路在腫瘤轉(zhuǎn)移各環(huán)節(jié)中的作用

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程，腫瘤細(xì)胞、微環(huán)境間質(zhì)及間質(zhì)細(xì)胞、腫瘤血管都參與其中，每個(gè)環(huán)節(jié)都顯著影響轉(zhuǎn)移的最終結(jié)果。本文從這幾個(gè)方面分別介紹Rho/ROCK信號(hào)通路的作用。

3.1腫瘤細(xì)胞中Rho/ROCK 通路的作用 類似于Rho/ROCK信號(hào)通路在正常細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中的重要作用，已有相當(dāng)多的證據(jù)表明Rho/ROCK通路也是大多數(shù)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)所必需的，而ROCK1/2抑制劑可在多種腫瘤細(xì)胞中抑制腫瘤細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)[4,15]。EMT被認(rèn)為是上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞侵入周圍組織的起始環(huán)節(jié)，Rho/ROCK信號(hào)通路也被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤細(xì)胞的EMT過(guò)程。如ROCK介導(dǎo)了微環(huán)境中BMP信號(hào)誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的EMT過(guò)程[20]，而乳腺癌中RhoA及Rho相關(guān)鳥核苷酸交換因子均參與了癌細(xì)胞的EMT[19,25]。

完成EMT后進(jìn)入間質(zhì)的腫瘤細(xì)胞在其進(jìn)一步的侵襲過(guò)程中，根據(jù)所處的周圍環(huán)境的不同，通常采用兩種不同形態(tài)的運(yùn)動(dòng)模式，即長(zhǎng)梭形間質(zhì)細(xì)胞樣運(yùn)動(dòng)，或者圓形的阿米巴樣的運(yùn)動(dòng)，這兩種運(yùn)動(dòng)模式的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換是侵襲中的腫瘤細(xì)胞適應(yīng)復(fù)雜多變的微環(huán)境所需要的，而這一轉(zhuǎn)化過(guò)程的調(diào)節(jié)機(jī)制是Rho/ROCK和Rac1間相互抑制的環(huán)路：一方面Rac1信號(hào)維持細(xì)胞的長(zhǎng)梭形間質(zhì)樣運(yùn)動(dòng)，并抑制Rho/ROCK的活性[4]；另一方面Rho /ROCK信號(hào)維持細(xì)胞阿米巴樣的運(yùn)動(dòng)，并通過(guò)磷酸化激活2種Rac特異的GAP，即 ARHGAP22和FilGAP[26]，滅活Rac1，從而使細(xì)胞運(yùn)動(dòng)模式轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜆印Ｋ阅[瘤細(xì)胞在間質(zhì)中的運(yùn)動(dòng)模式取決于Rac1和Rho/ROCK間的平衡，阻斷Rho/ROCK信號(hào)不僅能直接抑制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，而且影響癌細(xì)胞轉(zhuǎn)換運(yùn)動(dòng)方式以適應(yīng)周圍環(huán)境的能力。

3.2腫瘤間質(zhì)中Rho/ROCK 通路的作用 腫瘤間質(zhì)及腫瘤間質(zhì)細(xì)胞是影響腫瘤細(xì)胞生存、增殖、轉(zhuǎn)移的重要因素。Rho/ROCK的重要作用也體現(xiàn)在腫瘤間質(zhì)或腫瘤與其微環(huán)境的相互作用中。膽管癌具有豐富的腫瘤間質(zhì)，并且間質(zhì)中富含腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAF)，通常認(rèn)為CAF由腫瘤細(xì)胞募集而來(lái)，但具體機(jī)制不明。近期研究發(fā)現(xiàn)膽管癌細(xì)胞通過(guò)分泌血小板源性生長(zhǎng)因子D(platelet derivative growth factor D，PDGF-D)，經(jīng)由成纖維細(xì)胞膜上的受體FDGFR-β激活其胞內(nèi)的Rac1、RhoA和Cdc42，進(jìn)而介導(dǎo)其遷移至腫瘤間質(zhì)成為CAF。使用各種Rho GTPase抑制劑處理成纖維細(xì)胞，都能顯著抑制PDGF-D誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞遷移[27]。

腫瘤轉(zhuǎn)移中需要發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix,ECM) 重構(gòu)。CAF細(xì)胞是調(diào)控ECM重構(gòu)的主要細(xì)胞，而這一功能依賴于CAF中肌動(dòng)球蛋白的收縮力。和其他細(xì)胞一樣，CAF中肌動(dòng)球蛋白收縮也由Rho/ROCK通路調(diào)控。研究表明腫瘤微環(huán)境中白血病抑制因子(leukemia inhibit factor,LIF)激活CAF中的JAK/STAT通路，其中JAK激活Rho/ROCK來(lái)增強(qiáng)肌動(dòng)球蛋白收縮，以促進(jìn)ECM的重構(gòu)。同時(shí)增強(qiáng)的肌動(dòng)球蛋白張力和激活的ROCK也促進(jìn)STAT3的磷酸化，形成了CAF中JAK-ROCK的自身正反饋環(huán)路，其綜合效應(yīng)是促進(jìn)ECM重構(gòu)有利于腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[28-29]。TGF-β通過(guò)激活YAP(yes-associated protein)促使正常成纖維細(xì)胞向CAF轉(zhuǎn)化，并維持CAF促進(jìn)ECM重構(gòu)的表型，這一過(guò)程也依賴于成纖維細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白收縮，因此ROCK抑制劑能夠阻斷正常成纖維細(xì)胞向CAF轉(zhuǎn)化[30]。

3.3Rho/ROCK通路在腫瘤細(xì)胞侵入血管中的作用 腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管是轉(zhuǎn)移中的重要環(huán)節(jié)，近期研究還發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，并參與腫瘤細(xì)胞跨血管壁的運(yùn)動(dòng)過(guò)程。在前列腺癌細(xì)胞中以RNAi敲低RhoC或ROCK1/2都能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，并能抑制前列腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞間連接打開(kāi)的作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)敲低RhoC，能顯著抑制前列腺癌細(xì)胞向免疫缺陷小鼠肺內(nèi)的轉(zhuǎn)移[31]。在腫瘤侵入血管的過(guò)程中激活Rho/ROCK的可以是微環(huán)境中細(xì)胞因子信號(hào)也可以是腫瘤間質(zhì)細(xì)胞，如化學(xué)趨化因子CXCL12/SDF誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞中RhoA激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向血管黏附并跨血管遷移[32]。腫瘤間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞在與腫瘤細(xì)胞的接觸中，也可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)RhoA激活，使之形成富含肌動(dòng)蛋白的侵襲性偽足，這有利于腫瘤細(xì)胞降解基質(zhì)并穿透血管[33]。

研究發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞可以通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的Rho/ROCK通路，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架變化從而松解內(nèi)皮細(xì)胞間連接，而凝血酶的刺激也可以使內(nèi)皮細(xì)胞中Rho/ROCK活化從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加[4]。使用ROCK抑制劑可以在腦出血?jiǎng)游锬Ｐ椭薪档湍X血管的通透性，并防止了內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接的減少[34-35]，雖然在腫瘤動(dòng)物模型中尚未進(jìn)行這樣的實(shí)驗(yàn)，但可以推測(cè)腫瘤性血管內(nèi)皮細(xì)胞中Rho/ROCK信號(hào)通路也有類似的功能并受到ROCK抑制劑的調(diào)節(jié)。

4 Rho/ROCK 信號(hào)通路靶向治療的研究進(jìn)展

由于Rho/ROCK信號(hào)通路在腫瘤轉(zhuǎn)移多個(gè)環(huán)節(jié)中的重要作用，研發(fā)Rho/ROCK的抑制劑用于腫瘤轉(zhuǎn)移分子靶向治療一直是研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)有的Rho/ROCK抑制劑主要是ROCK的抑制劑，早期發(fā)現(xiàn)的ROCK抑制劑包括fasudil、Y27632、hydroxyfasudil、H-1152P等，由于這些抑制劑都是針對(duì)ATP結(jié)合域附近的酶活性區(qū)域，所以它們沒(méi)有ROCK1/2的選擇性，而且在高濃度時(shí)對(duì)其他絲蘇蛋白激酶如PKA、PKC也有抑制作用。新近研發(fā)的ROCK1/2選擇性ROCK抑制劑，如KD-025/SLx-2119，其對(duì)ROCK2選擇性比對(duì)ROCK1高200倍以上[36]。

由于Rho/ROCK信號(hào)通路在血管平滑肌細(xì)胞收縮和張力維持中的作用，目前已經(jīng)有多種ROCK抑制劑在控制血壓、治療缺血性血管疾病方面進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。與這些非腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)展不同的是，雖然大量的實(shí)驗(yàn)性研究已證實(shí)Rho/ROCK抑制劑在細(xì)胞或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中對(duì)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的抑制作用[37-38]，但至今僅有1種ROCK抑制劑，即AT 13148在2012年獲批開(kāi)始針對(duì)進(jìn)展期實(shí)體瘤的臨床Ⅰ期試驗(yàn)(ClinicalTrials.gov identifier NCT01585701)。Rho/ROCK抑制劑在腫瘤臨床研究中進(jìn)展緩慢的原因可能在于：Rho/ROCK信號(hào)通路分布廣泛，參與的生理功能復(fù)雜，而目前的ROCK抑制劑大多不具備理想的組織或靶點(diǎn)的選擇性，人體使用中具有不可預(yù)計(jì)的不良反應(yīng)，這限制了該類藥物的臨床應(yīng)用。此外目前對(duì)GTPase在腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移中的作用和機(jī)制遠(yuǎn)未闡明，但越來(lái)越清楚的事實(shí)是藥物抑制Rho/ROCK信號(hào)通路的結(jié)果高度取決于腫瘤細(xì)胞自身的種類、疾病的狀態(tài)及腫瘤內(nèi)微環(huán)境，這些復(fù)雜性和不確定性給開(kāi)發(fā)治療腫瘤的Rho/ROCK抑制劑也帶來(lái)了困難[39-40]。

綜上所述，Rho/ROCK信號(hào)通路作為調(diào)控細(xì)胞骨架和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的重要信號(hào)系統(tǒng)在腫瘤轉(zhuǎn)移的各個(gè)環(huán)節(jié)都發(fā)揮著重要的作用。該通路的遺傳異常、異常表達(dá)或激活既是人類腫瘤中常見(jiàn)的分子事件，也是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移的重要原因之一。因此Rho/ROCK也是抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的潛在的分子靶點(diǎn)，目前由于該信號(hào)通路認(rèn)識(shí)及相關(guān)抑制劑的研發(fā)尚不夠完善，所以靶向Rho/ROCK的策略在腫瘤臨床治療中尚未能實(shí)現(xiàn)，不過(guò)相信隨著研究的深入，新型抑制劑的問(wèn)世，靶向Rho/ROCK會(huì)成為防控腫瘤轉(zhuǎn)移的重要方法之一。

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