劉艷艷，孫穎川

（1. 河南省許昌學(xué)院 外科教研室，河南 許昌 461000；2. 河南省許昌市中心醫(yī)院 腫瘤科，河南 許昌 461000）

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）屬于原發(fā)性肝癌的特殊類型之一，起源于末梢膽管上皮細(xì)胞，約占原發(fā)性肝癌的10%左右[1]。ICC的發(fā)病原因目前尚不明確，已有的臨床研究[2]認(rèn)為，ICC的發(fā)生可能與乙肝病毒感染后肝硬化的關(guān)系密切。手術(shù)是目前治療ICC的主要方法，也是唯一可以根治的途徑。但由于ICC的臨床表現(xiàn)并不典型，早期僅以上腹疼痛、不適為主，而無典型的黃疸癥狀，因而一般未引起重視，早期檢出率較低，大多數(shù)患者在確診時(shí)已到達(dá)晚期。此時(shí)一些患者已經(jīng)喪失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，而無法手術(shù)治療。而有手術(shù)機(jī)會的患者手術(shù)難度也較大。不能接受手術(shù)治療者生存時(shí)間短、預(yù)后差[3]。在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)診斷，注意識別影響患者預(yù)后的高危因素，使患者得到及時(shí)、有效的治療。本研究對比分析了手術(shù)治療和非手術(shù)治療的ICC患者的預(yù)后差異并分析影響ICC患者預(yù)后的影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取許昌市中心醫(yī)院肝膽外科2008―2012年收治的92例ICC患者的診治及隨訪資料，經(jīng)過進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)患者是否進(jìn)行手術(shù)治療分為手術(shù)組和非手術(shù)組。手術(shù)組53例患者，其中男30例，女23例；年齡36～79歲，平均年齡（58.4±12.9）歲；病灶直徑＞5cm 22例，＜5 cm 31例 ；行根治性手術(shù)42例，姑息性手術(shù)11例。術(shù)后病理顯示：高分化16例，中分化18例，低分化例19。非手術(shù)組39例，其中男27例，女12例；年齡41～79歲，平均年齡（60.3±13.7）歲；病灶直徑＞5 cm 28例，＜5 cm 11例 ，ICC患者的手術(shù)指征參考美國NCCN指南肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌2013年版中的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ ICC患者復(fù)發(fā)的診斷主要依據(jù)影像學(xué)（CT、MRI）或病理活檢確診；⑵ 患者均在本院接受手術(shù)治療或保守治療，并愿意接受相關(guān)隨訪觀察；⑶ 獲得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 合并其他部位嚴(yán)重疾病或腫瘤疾病的患者；⑵ 合并精神病史、癡呆的患者；⑶ 凝血功能障礙的患者；⑷ 各項(xiàng)資料不完整不易統(tǒng)計(jì)分析的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)治療 手術(shù)治療53例，術(shù)前采用超聲明確病灶位置、大小和擬切除肝葉情況，于上腹右側(cè)肋緣下切開腹壁，游離肝周韌帶，判斷肝門解剖位置，根據(jù)腫瘤大小和部位在病灶邊緣1～2 cm處切除，縫扎血管、膽管。取出切除組織后常規(guī)行肝周淋巴結(jié)清掃，病灶位于左肝者行肝胃韌帶旁淋巴結(jié)、胃小彎旁淋巴結(jié)清掃，十二指腸韌帶淋巴結(jié)、主動脈旁淋巴結(jié)、肝總動脈淋巴結(jié)。根治性手術(shù)42例、姑息性手術(shù)11例，手術(shù)切除的標(biāo)本送病理學(xué)檢查。

1.3.2 保守治療 無法手術(shù)治療患者接受非手術(shù)保守治療39例，其中全身化療12例，局部放療8例，微波固化術(shù)10例，射頻消融術(shù)9例。

1.4 隨訪及指標(biāo)

對本次研究的92例患者進(jìn)行隨訪觀察（電話、門診定期隨診的方式），主要記錄患者的死亡、復(fù)發(fā)情況，計(jì)算手術(shù)、非手術(shù)患者1、2、3年的存活率情況；統(tǒng)計(jì)兩組患者的基礎(chǔ)資料，分析影響ICC患者2年存活率的主要危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析在SAS 9.3軟件包中處理，正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料假設(shè)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，中位生存時(shí)間采用Log-rank秩檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)組與非手術(shù)組預(yù)后比較

手術(shù)組1、2、3年生存率分別為60.35%、39.66%、17.24%，同期非手術(shù)組分別為28.21%、7.69%、0，手術(shù)組1、2、3年生存率均明顯的高于同期非手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間為24個月，同期非手術(shù)組患者為9個月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank χ2=46.157，P=0.000）（圖1）。

表1 手術(shù)組與非手術(shù)組患者1、2、3年生存率比較（%）

圖1 兩組患者的生存函數(shù)圖

2.2 影響ICC患者2年生存率的危險(xiǎn)因素分析

統(tǒng)計(jì)分析2年存活的26例患者和死亡的66例患者的一般資料、術(shù)后治療情況等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不能進(jìn)行手術(shù)治療、腫瘤低分化與ICC患者2年生存率有關(guān)（均P＜0.05）（表2）。

2.3 多因素分析結(jié)果

以患者預(yù)后情況作為因變量，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)治療、腫瘤分化程度作為自變量，采用Logistic回歸分析：結(jié)果顯示發(fā)生發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是ICC患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），手術(shù)治療是ICC對患者預(yù)后是保護(hù)因素（P＜0.05）（表3）。

表2 影響ICC患者2年生存率的危險(xiǎn)因素分析[n（%）]

表3 多因素分析結(jié)果

3 討 論

ICC的臨床發(fā)病率不高，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特征性臨床表現(xiàn)。常見的肝門部腫瘤、肝外膽管腫瘤的典型表現(xiàn)為黃疸，在臨床中將黃疸作為肝部病變的特征性表現(xiàn)。而ICC由于腫瘤位置的特殊性，往往在早期無黃疸表現(xiàn)，僅以上腹部不適癥狀為主[4]。盡管ICC患者存在著谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高，但上述兩項(xiàng)指標(biāo)在肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌等疾病中均有升高，缺乏特異性，因此早期診斷率較低，漏診、誤診情況時(shí)有發(fā)生，相當(dāng)一部分患者在確診時(shí)已經(jīng)失去了最佳的根治性手術(shù)時(shí)機(jī)，甚至無法手術(shù)[5]。

在對ICC患者的手術(shù)治療中，并不是所有患者均能達(dá)到根治性切除的效果，相當(dāng)一部分患者僅能采取姑息性手術(shù)治療[6]。本研究中手術(shù)組患者行根治性手術(shù)42例，姑息性手術(shù)11例，僅79.25%的患者可獲得根治性治療。有研究[7]認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對ICC患者術(shù)后生存時(shí)間具有不利影響，因此本研究中在手術(shù)中均常規(guī)清除淋巴結(jié)，即便術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中探查均未提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

對無法手術(shù)者只能采用全身化療、局部放療、微波固化術(shù)、射頻消融術(shù)等保守治療處理[8]，但是ICC對放、化療的敏感性不強(qiáng)，治療效果往往不甚理想，而且放化療的不良反應(yīng)嚴(yán)重。因此無法手術(shù)預(yù)示著ICC患者的預(yù)后較差[9]。

本研究對手術(shù)治療和非手術(shù)治療的ICC患者的預(yù)后差異進(jìn)行了對比分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者的1、2、3年生存率分別為60.35%、39.66%、17.24%，均顯著的高于同期非手術(shù)組患者的28.21%、7.69%、0。這一結(jié)果提示，手術(shù)治療可提高患者的生存率。手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間為24個月顯著的長于非手術(shù)組患者的9個月。這一結(jié)果提示，手術(shù)治療可延長ICC患者的生存時(shí)間。在今后的臨床工作中應(yīng)注意識別ICC，以便盡早診斷、為患者爭取到手術(shù)機(jī)會[10]。

有研究[11]認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對ICC患者術(shù)后生存時(shí)間具有不利影響，因此建議在手術(shù)中均常規(guī)清除淋巴結(jié)，即便術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中探查均未提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ICC患者2年生存率的危險(xiǎn)因素之一，這一結(jié)果充分印證了上述觀點(diǎn)。血管浸潤是影響ICC患者生存率的危險(xiǎn)因素，膽管癌以浸潤性生長為特征，當(dāng)血管浸潤程度嚴(yán)重時(shí)，發(fā)生血行性播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也更大[12]。本研究中通過分析發(fā)現(xiàn)，血管浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響ICC患者2年生存率的危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果與已有的臨床文獻(xiàn)[13]報(bào)道一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，不能進(jìn)行手術(shù)治療、腫瘤低分化也是影響ICC患者生存率的危險(xiǎn)因素。因此在今后的臨床工作中，應(yīng)注意識別高危因素，正確指導(dǎo)臨床治療方案的確定[14]。本研究以患者預(yù)后情況作為因變量，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)治療、腫瘤分化程度作為自變量，采用Logistic回歸分析：結(jié)果顯示發(fā)生發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是ICC患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，手術(shù)治療是ICC對患者預(yù)后是保護(hù)因素。

需要注意的是，手術(shù)治療ICC的效果雖然優(yōu)于保守治療，但其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也較大[15]。ICC的浸潤特性常導(dǎo)致十二指腸韌帶縮短、肝實(shí)質(zhì)腫大[16]。為尋找到肝內(nèi)擴(kuò)張的膽管，必須將膽囊從肝床完全分離，并向下牽引[17]。手術(shù)前必須進(jìn)行詳細(xì)的影像學(xué)檢查，以明確切除的部位[18]。對手術(shù)無法達(dá)到根治性效果者，只能選擇姑息性手術(shù)治療[19]。切不可盲目切除，以防引起不可控制的出血并發(fā)癥，進(jìn)而危及患者的生命[20]。

本研究結(jié)果表明：對ICC患者應(yīng)該盡可能的采取手術(shù)治療措施，可以延長患者的生存率及存活時(shí)間；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤低分化是ICC患者預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素。

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