楊 紅 孫雅靜 臧衛(wèi)周 張杰文

1)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003 2)河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導(dǎo)性疾病[1]。好發(fā)于中青年，是中青年非創(chuàng)傷性致殘的最常見原因。由于近年來MS治療方法的優(yōu)化，改善了身體的殘疾狀況，使人們越來越關(guān)注認(rèn)知障礙給患者造成日常生活質(zhì)量的下降，以及給家庭及社會帶來的沉重負(fù)擔(dān)。雖然只有一小部分MS患者存在嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，但高達(dá)2/3的MS患者在日常生活中會出現(xiàn)一些問題，主要影響患者工作和維持關(guān)系的能力，因此在早期階段檢測認(rèn)知障礙變得尤為重要。

近30年來，隨著神經(jīng)心理評估的完善及輔助檢查(事件相關(guān)腦誘發(fā)電位和磁共振)的進(jìn)步，越來越多國內(nèi)外學(xué)者開始研究多發(fā)性硬化患者的認(rèn)知功能障礙。下圖是使用關(guān)鍵詞“Multiple sclerosis cognitive”在Pubmed中從文獻(xiàn)建庫到2017-06檢索到的文獻(xiàn)年限分布圖，總共3 593篇報道，由此可以看出多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙越來越引起人們的注意。

本文回顧了近年來關(guān)于MS認(rèn)知障礙的文獻(xiàn)并描述了MS認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式、可能發(fā)病機(jī)制、評估方法以及治療策略。

圖1 MS認(rèn)知障礙在Pubmed的文獻(xiàn)年限分布圖

1 多發(fā)性硬化患者認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式

1877年Charcot描述了MS患者存在認(rèn)知障礙，最顯著的是信息處理速度下降，記憶力和執(zhí)行功能也有受損[2]。但早期有關(guān)MS的認(rèn)知障礙研究較少，RAO等[3]認(rèn)為MS患者的認(rèn)知障礙具有異質(zhì)性，但可以定義為一種特征模式。而在最近的MS社區(qū)和臨床樣本的研究中，表明有45%～60%的患者存在認(rèn)知障礙，具體表現(xiàn)在記憶力(長期記憶和即刻記憶)、注意力、信息處理速度、執(zhí)行功能、語言流暢性、視覺空間能力等方面[4]。

MS分為緩解復(fù)發(fā)、繼發(fā)進(jìn)展、原發(fā)進(jìn)展、進(jìn)展復(fù)發(fā)四種臨床類型，不同類型的認(rèn)知障礙是否相同，也引起了學(xué)者的注意。2001年GAUDINO等[5]通過神經(jīng)心理學(xué)評估發(fā)現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展和原發(fā)進(jìn)展型患者在工作記憶方面比復(fù)發(fā)緩解型損害明顯，尤其是繼發(fā)進(jìn)展型；而視覺記憶無明顯差異。HUIJBREGTS等[6]人通過2 a隨訪2次用簡短成套的神經(jīng)心理學(xué)量表評估發(fā)現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展型PASAT、SDMT成績差于復(fù)發(fā)緩解型；再采用EDSS評分糾正軀體殘疾的影響之后差異縮小，但繼發(fā)進(jìn)展型SDMT成績?nèi)缘陀趶?fù)發(fā)緩解型。2016年張彌蘭等[7]對復(fù)發(fā)緩解型MS患者36例，繼發(fā)進(jìn)展性MS患者21例進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)評估顯示患者存在記憶力減退、信息處理速度減慢及執(zhí)行功能下降，其中信息處理速度下降尤其明顯，且繼發(fā)進(jìn)展性認(rèn)知障礙更為突出。

關(guān)于病程時間的長短是否會影響認(rèn)知表現(xiàn)形式，也有學(xué)者進(jìn)行了研究，早期MS的認(rèn)知障礙可能僅僅表現(xiàn)為注意力及語言流暢性的輕微下降而不被注意，需要隨訪才能發(fā)現(xiàn)。GLANZ等[8]用5 a時間對90例MS患者隨訪，結(jié)果顯示，長期記憶隨時間推移逐漸惡化。

由于MS不像感冒一樣，它是一種持續(xù)存在，慢性進(jìn)行性疾病，會有很多并發(fā)癥狀，對認(rèn)知產(chǎn)生影響的主要是疲勞和抑郁障礙。疲勞和抑郁會影響MS的認(rèn)知功能的許多方面，包括注意力，工作記憶，長期記憶，信息處理速度，抽象推理和執(zhí)行功能，疲勞和抑郁情緒的改善也可能導(dǎo)致MS認(rèn)知功能的改善[9]。

由此可見MS的認(rèn)知障礙有相同的表現(xiàn)形式，但可能由于分型、病程長短或者并發(fā)癥狀不同而表現(xiàn)出個體差異。

2 多發(fā)性硬化患者認(rèn)知障礙的可能發(fā)病機(jī)制

雖然近年來對于MS認(rèn)知障礙的研究逐漸深入，但目前對其引起認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。雖然皮層、深部灰質(zhì)核團(tuán)、白質(zhì)病變與認(rèn)知功能有密切的關(guān)系已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同，但出現(xiàn)認(rèn)知障礙的MS患者是否全部累及上述區(qū)域，以及上述區(qū)域發(fā)生了何種改變還不明確。

2.1神經(jīng)元變性部分學(xué)者認(rèn)為MS患者的認(rèn)知障礙與廣泛的軸索損傷和神經(jīng)元變性有關(guān)。VERCELLINO等[10]通過對腦組織免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：(1)在大腦皮質(zhì)、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和海馬中存在脫髓鞘病變，且繼發(fā)進(jìn)展性比較顯著；(2)皮層損害區(qū)的神經(jīng)元密度降低；(3)認(rèn)知損害與灰質(zhì)脫髓鞘和神經(jīng)元變性損傷可能有關(guān)。KUTZELNIGG和ZIVADINOV等[11-12]的研究也支持此觀點。隨著MS臨床病理學(xué)研究的進(jìn)展和尸體解剖，發(fā)現(xiàn)其MS除了白質(zhì)脫髓鞘病變，皮層、深部灰質(zhì)核團(tuán)、小腦灰質(zhì)、脊髓灰質(zhì)也有脫髓鞘改變，就連正常表現(xiàn)腦白質(zhì)和正常表現(xiàn)腦灰質(zhì)也發(fā)現(xiàn)存在軸索損傷和神經(jīng)變性。

2.2神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常另有一部分學(xué)者認(rèn)為與代謝有關(guān)。SASTRE-GARRIGA等[13]利用磁共振波譜分析研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型患者N-乙酰門冬氨酸和谷氨酸-谷氨酰胺較健康對照組低。PAN等[14]也對MS患者進(jìn)行磁共振波譜分析掃描研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)腦室周圍的N-乙酰天門冬氨酸減低與患者的語言選擇回憶測試值減低有明顯相關(guān)性；右側(cè)腦室周圍的N-乙酰天門冬氨酸降低則與概念推理功能損害有顯著相關(guān)性。FORGE等[15]在EAE小鼠神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞內(nèi)、外均發(fā)現(xiàn)鐵異常沉積。而腦灰質(zhì)鐵的異常沉積與腦萎縮有關(guān)。

2.3腦功能失連接假說由于認(rèn)知功能的各個方面相互影響，也有人支持“腦功能失連接假說”。MS患者最常受累的部位是白質(zhì)，而白質(zhì)中含有多種纖維束，纖維束的主要功能是把多個腦結(jié)構(gòu)區(qū)聯(lián)合起來執(zhí)行某種認(rèn)知功能。ROSSI等[16]通過對比伴認(rèn)知功能障礙的MS患者與認(rèn)知功能保留的病變部位相似的其他疾病患者，發(fā)現(xiàn)前者病灶體積更大，累及胼胝體的概率是后者的2倍。

2.4不同形式認(rèn)知障礙的損害機(jī)制關(guān)于MS患者不同形式的損害機(jī)制也有一些推斷：(1)記憶障礙：記憶是指刺激信息在記憶系統(tǒng)的不同位置之間的傳遞、加工、處理、存儲和提取的復(fù)雜過程。MS記憶障礙形成機(jī)制一直存在爭議，一些研究表明，MS的記憶功能障礙主要是由于長期記憶的提取受損，而編碼和儲存能力似乎保持不變[17]。然而，最近關(guān)于MS記憶障礙的研究指出，MS患者記憶受損是信息的編碼和存儲過程受損所致[18]。也有學(xué)者認(rèn)為MS記憶受損是兩者共同導(dǎo)致的，特別是長期記憶損害明顯的患者。(2)信息處理速度：信息處理速度是指大腦把信息從一種形式變換成另一種形式的時間。信息處理速度下降容易被患者及家屬觀察到，主要是由于其受損影響到患者工作記憶，降低工作效率，在一些要求嚴(yán)格的工作中更易察覺。信息處理速度下降可能與脫髓鞘繼發(fā)的神經(jīng)元傳導(dǎo)速度降低有關(guān)。一些學(xué)者也推測信息處理速度下降與胼胝體、丘腦后放射、矢狀層等纖維束完整性破壞有關(guān)[19]。(3)執(zhí)行功能：執(zhí)行功能既包括成功的獨立的完成某項目標(biāo)活動，也指內(nèi)在思維活動如形成執(zhí)行內(nèi)容的動機(jī)、抽象推理、情勢評估、靈活應(yīng)對等。執(zhí)行功能損害在MS患者中的發(fā)生率低于記憶和信息處理速度損害。但是一些特定的執(zhí)行功能如制定計劃、解決問題的能力、語言流暢性和發(fā)散思維，已被證明在MS患者中是降低的[4]。而在認(rèn)知的研究中證明，執(zhí)行功能與額葉有一定的關(guān)系。(4)注意力：注意力是指人把自己的感知和思維等心理活動指向與集中于某一對象的能力。注意力是一種復(fù)雜的認(rèn)知功能，在MS中卻又高達(dá)25%的患者有注意力缺陷，特別是在選擇性和分散的注意力方面[20]。

3 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的評估方法

3.1神經(jīng)心理學(xué)評估由于MS患者存在各種運動、感覺癥狀及情緒問題，致使一些認(rèn)知癥狀會隱藏其中，這樣神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)的體格檢查中關(guān)于患者的認(rèn)知評估是不可靠的。系統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)評估方法在MS認(rèn)知功能的評估中是至關(guān)重要的。由于MS引起的認(rèn)知障礙具有皮層或皮層下癡呆的癥狀，整體認(rèn)知評估可以用簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)。但由于MS患者特有的認(rèn)知障礙特點，評估其認(rèn)知障礙需要專門的量表，既要有針對患者的自我評估，又要有針對親屬的他評。因在自我評估中，患者易受焦慮抑郁和疲勞的影響，對比起來親屬評估更為可靠。隨著對MS認(rèn)知障礙的認(rèn)識，神經(jīng)心理學(xué)專家也開始結(jié)合臨床制定標(biāo)準(zhǔn)化、可信度高的評估量表。由選擇提醒、空間記憶、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換、同步聽覺連續(xù)加法和單詞列表生成實驗組成的簡短成套的神經(jīng)心理學(xué)測驗，已被確認(rèn)在MS早期的認(rèn)知障礙的靈敏度為71%，特異性為94%，但需45 min才能完成[21]。而有BENEDICT等[22]人提出的MS最小認(rèn)知功能評估(MACFIMS)是有7個不同的神經(jīng)心理學(xué)測試組成，包括同步聽覺連續(xù)加法、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換、加利福尼亞語言記憶測試、簡單的視覺空間記憶測試、語言流暢性、線性方向判定和分類測試，需要約90 min。上述評估量表的靈敏性和可靠性都是經(jīng)過實驗證實的，缺點是需要專門的神經(jīng)心理學(xué)學(xué)者或經(jīng)過培訓(xùn)過的臨床醫(yī)生花費大量的時間去評估，而不適合與臨床應(yīng)用。

而由神經(jīng)病學(xué)專家和神經(jīng)心理學(xué)專家委員會開發(fā)的MS簡短的國際認(rèn)知評估量表(BICAMS)具有花費時間少，對評估者的要求低的優(yōu)點[23]。雖然它不是一個完整的認(rèn)知評估量表，只包括符號數(shù)字轉(zhuǎn)換、加利福尼亞語言記憶測驗的前5次回憶試驗和簡單口頭記憶測驗的前3次回憶試驗分別評估信息加工速度、語言和視覺記憶的認(rèn)知領(lǐng)域，但已被很多研究證實其具有很高的可行性和可靠性。

3.2功能磁共振近年來隨著磁共振技術(shù)的迅速發(fā)展，其成為診斷MS的主要手段。而新興技術(shù)如磁共振波譜分析(MRS)、功能磁共振(fMRI)、彌散張量成像(DTI)、雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)(DIR)等也開始應(yīng)用于MS患者。這些技術(shù)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)磁共振的缺點，既可以用于鑒別診斷，也可以發(fā)現(xiàn)MS隱藏的病損，這對探究MS認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制具有很大的幫助。

磁共振波譜分析(MRS)是利用原子核磁共振頻率的差異，測量腦組織中的代謝產(chǎn)物，如N-乙酰天門冬氨酸、肌酸、膽堿等，分析與認(rèn)知功能有關(guān)的代謝物。SASTRE-GARRIGA等[13]的研究發(fā)現(xiàn)在早期復(fù)發(fā)緩解型MS患者正常表現(xiàn)腦白質(zhì)和皮層灰質(zhì)中這些代謝產(chǎn)物存在異常，這對早期認(rèn)知障礙的評估有重要意義。功能磁共振是通過檢測局部腦組織中的氧代謝和血流變化來反映腦功能的變化，分為靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)。因任務(wù)態(tài)比靜息態(tài)實施起來復(fù)雜，干擾因素多，大多數(shù)學(xué)者更傾向于用靜息態(tài)研究人腦功能網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。REUTER等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在白質(zhì)彌漫性損傷的情況下，MS患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接存在增加改變。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的這種連接性增強(qiáng)的區(qū)域主要集中在后扣帶回和前扣帶回的中線，而與全腦萎縮T2病損負(fù)荷并無相關(guān)性，僅與區(qū)域灰質(zhì)萎縮相關(guān)[25-26]。

彌散張量成像(DTI)是探索腦超微結(jié)構(gòu)的一種無創(chuàng)性技術(shù)，部分各向異性(FA)和平均彌散率(MD)是DTI的一個參數(shù)，通過特殊軟件處理可以勾畫出纖維束。研究表明DTI在MS不同類型病損的測量結(jié)果存在差異[27]。許多研究也表明病損處MD值和FA值較正常表現(xiàn)腦白質(zhì)MD值升高和FA值降低；強(qiáng)化與非強(qiáng)化病損MD值無差異，但強(qiáng)化病損的FA值更低。FILIPI等[28]研究表明 MS患者的正常表現(xiàn)腦白質(zhì)中限制水運動的屏障結(jié)構(gòu)彌漫性丟失，其程度隨距離病損的增加而減輕，所以FA 值按照病損、病損周圍正常表現(xiàn)腦白質(zhì)、遠(yuǎn)離病損的正常表現(xiàn)腦白質(zhì)、正常對照組的順序依次增高。

3.3事件相關(guān)電位事件相關(guān)電位(ERP)不同于神經(jīng)心理學(xué)評估，是客觀可行的認(rèn)知功能評估方法。ERP包括內(nèi)源性和外源性成分，其中N1、P2屬外源性成分，與外界刺激的選擇和注意有關(guān)，反映神經(jīng)傳入的整個過程，內(nèi)源性成分N2、P300與認(rèn)知過程密切相關(guān)[29]。通過學(xué)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，MS患者N2、P300潛伏期延長，波幅降低，波形不整，并且發(fā)現(xiàn)其改變與記憶的編碼、注意力、視覺空間能力及語言等認(rèn)知障礙有關(guān)。

4 認(rèn)知障礙的治療策略

MS治療分為急性期治療、疾病修正治療、對癥治療和康復(fù)治療，急性期治療主要以減輕癥狀、縮短病程為目標(biāo)。而認(rèn)知障礙的治療主要包括藥物治療和康復(fù)治療，前者又包括疾病修正藥物和對癥治療藥物。根據(jù)國內(nèi)外關(guān)于疾病修正藥物的研究顯示，IFNβ-lb和那他珠單抗能夠改善MS患者認(rèn)知障礙，包括持續(xù)注意力障礙、信息處理效率下降、長期記憶和執(zhí)行功能障礙；醋酸格拉替雷、米托蒽鯤盡管不能改善患者的認(rèn)知狀況，但是能夠防止認(rèn)知的進(jìn)一步惡化[30]。而對癥治療的藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑的效果卻存在爭議，有的認(rèn)為可以改善認(rèn)知功能，有的卻提出相反意見，關(guān)于對癥治療藥物的效果需進(jìn)一步研究，更需要研究的是有效的治療藥物。另一種是康復(fù)訓(xùn)練治療，關(guān)于這方面的報道國內(nèi)外都比較少見，但康復(fù)治療在改善患者認(rèn)知方面是顯而易見的。2010年BRISSART等[31]對MS患者的執(zhí)行功能實施了自我管理策略，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練治療后，患者的制定計劃、解決問題的能力及自我控制能力均有提高。FILIPPI等[32]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行神經(jīng)康復(fù)治療的患者腦的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)各個腦區(qū)功能連接增強(qiáng)。

5 小結(jié)

雖然在最近30 a MS的認(rèn)知障礙才被確認(rèn)為一個重要的癥狀，但大量的研究表明認(rèn)知障礙會對患者的許多日常活動產(chǎn)生影響，如社會和情感功能、做家務(wù)的能力、工作能力和整體生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的逐漸發(fā)展和多個研究中心的建立，認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制越來越有據(jù)可尋，可是治療方面卻有待進(jìn)一步提高。

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