張璐璐 李建章 陳文武

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河南 開(kāi)封 475001

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良脊髓型又稱腎上腺脊髓病(adrenomyeloneuropathy，AMN)是腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的一特殊的變異類型，為X-連鎖的隱形遺傳性疾病，是過(guò)氧化物酶體病的一種類型。臨床上多以成年起病，首先出現(xiàn)的癥狀為腎上腺皮質(zhì)功能減退，隨后出現(xiàn)進(jìn)展性的神經(jīng)功能障礙、括約肌和性功能障礙等，臨床少見(jiàn)，容易漏診、誤診，國(guó)內(nèi)報(bào)道多以單個(gè)的病例報(bào)告多見(jiàn)，本文對(duì)作者醫(yī)院診斷為腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良脊髓型的1患者進(jìn)行家系追蹤報(bào)道(圖1)。

1 家系資料

先證者Ⅲ1，患者男性，38歲，以全身皮膚發(fā)黑8 a，進(jìn)行性雙下肢無(wú)力1 a為主訴入住我醫(yī)院，患者8 a前逐漸出現(xiàn)全身皮膚發(fā)黑，乳暈、皮膚褶皺、面部、牙齦明顯發(fā)黑，5 a前出現(xiàn)體毛、陰毛、腋毛減少，自己未在意；1 a前出現(xiàn)雙下肢發(fā)硬，活動(dòng)不靈活，晨起加重，活動(dòng)后減輕，后逐漸表現(xiàn)為雙下肢無(wú)力、僵硬，行走時(shí)腳后跟不能著地，雙上肢活動(dòng)及感覺(jué)正常，無(wú)聲音嘶啞、飲水嗆咳等癥狀，發(fā)病以來(lái)大小便正常，無(wú)肌肉萎縮及肌肉跳動(dòng)等癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腰椎間盤(pán)突出，治療后效果不佳，隨到作者醫(yī)院，追問(wèn)病史，患者2 a前既有性功能障礙。既往體健，無(wú)糖尿病、冠心病、腦卒中病史，無(wú)肝炎、結(jié)核等傳染病病史，無(wú)外傷手術(shù)史，無(wú)食物藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種隨當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。體格檢查：全身皮膚發(fā)黑，以面部、乳暈、皮膚褶皺處為著，牙齦明顯發(fā)黑，鞏膜、皮膚無(wú)黃染，無(wú)肝掌、蜘蛛痣。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，左側(cè)3 mm 右側(cè)3 mm，對(duì)光反射存在，雙眼活動(dòng)無(wú)異常，閉目有力，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在，懸雍垂居中，伸舌充分、居中，頸軟、無(wú)抵抗，雙上肢肌力、肌張力正常，雙下肢肌張力增高，雙下肢肌力4級(jí)，痙攣步態(tài)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)陰性，感覺(jué)系統(tǒng)檢查正常，雙側(cè)Hoffmann征、Babinski征陽(yáng)，雙側(cè)踝陣攣、髕陣攣陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性。血尿糞常規(guī)、生化、凝血功能、甲狀腺功能、傳染病8項(xiàng)無(wú)異常，自身免疫性肝炎抗體12項(xiàng)、風(fēng)濕免疫抗體無(wú)異常，腦脊液檢查常規(guī)、生化、結(jié)核、自身免疫性腦炎等未見(jiàn)異常；血ACTH上午8點(diǎn) ：>1 250 pg/mL參考值7.0～61.1 pg/mL；血皮質(zhì)醇上午8點(diǎn)5.69 μg/dL，參考值7～27 μg/dL；血極長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA，C26)：1.139 8 pg/mL，高于正常值；C26/C22比值0.83，正常值<0.14。頭顱MRI未見(jiàn)異常，胸椎、腰椎MRI無(wú)異常，頸椎MRI輕度萎縮，雙腎上腺CT：雙側(cè)腎上腺萎縮，MEP示：雙下肢錐體束傳導(dǎo)延遲，雙上肢錐體束傳導(dǎo)未見(jiàn)異常，SSEP示：雙下肢深感覺(jué)傳導(dǎo)路傳導(dǎo)延遲，波幅降低，EMG示：四肢被檢肌及神經(jīng)周圍運(yùn)動(dòng)及末梢感覺(jué)傳導(dǎo)未見(jiàn)異常。 入院后考慮診斷腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良脊髓型，給予補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療，皮膚發(fā)黑稍有改善，雙下肢無(wú)力改善不明顯。

Ⅲ8 先證者表弟，男30歲，2 a前出現(xiàn)全身皮膚發(fā)黑，以乳暈、皮膚褶皺、面部、牙齦處明顯，無(wú)雙下肢無(wú)力等癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，腦神經(jīng)檢查無(wú)異常，頸軟、無(wú)抵抗，雙上肢肌力、肌張力正常，雙下肢肌張力增高，雙下肢肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)陰性，感覺(jué)系統(tǒng)檢查正常，雙側(cè)Hoffmann征、Babinski征陽(yáng)，雙側(cè)踝陣攣、髕陣攣陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性。血ACTH上午8點(diǎn)：1 120 pg/mL 參考值7.0～61.1 pg/mL；血皮質(zhì)醇上午8點(diǎn)6.87 μg/dL，參考值7～27 μg/dL；血極長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA，C26)：1.127 0 pg/mL；頭顱MRI未見(jiàn)異常，頸椎、胸椎、腰椎MRI無(wú)異常。

Ⅱ4 先證者舅舅，10 a前因進(jìn)行性雙下肢無(wú)力，后長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致壓瘡、肺部感染去世，生前皮膚發(fā)黑，具體情況不詳。

2 討論

腎上腺功能不全(AI)是腎上腺不能產(chǎn)生足夠皮質(zhì)醇的一種狀態(tài)[1]。最常見(jiàn)的原因是自身免疫性疾病，占腎上腺功能不全的70%～90%。其余的原因包括感染性腎上腺炎、轉(zhuǎn)移癌、腎上腺出血或梗死、藥物和一些遺傳性疾病等，如ALD或AMN(表1)[2]。ALD在男性中的發(fā)病率估計(jì)為1：21 000，女性為1：14 000，在不同種族中無(wú)無(wú)明顯差異[3]。ALD有多種表型，包括兒童腦型、青春期腦型、成人腦型、AMN型、腎上腺皮質(zhì)功能不全型、橄欖腦橋小腦型、無(wú)癥狀型[4]。由于過(guò)氧化物酶體缺乏，導(dǎo)致極長(zhǎng)鏈脂肪酸二十四烷酸(C24：0)和二十六烷酸(C26：0)在組織和體液中聚集，從而引起患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)髓鞘、腎上腺損傷[5]。經(jīng)典的ALD是兒童腦型ALD，通常在4～6歲的童年期發(fā)病，伴隨著快速進(jìn)展性的腦脫髓鞘導(dǎo)致痙攣性四肢麻痹、癡呆、癲癇發(fā)作、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)功能障礙，臨床特征也可以在青春期或成年期出現(xiàn)。AMN是ALD的一種特殊類型，是由于Xq-28上的ABCD1基因突變而導(dǎo)致的X連鎖的隱性遺傳性疾病[5-6]。AMN的發(fā)病年齡較晚，通常在30～40歲發(fā)病(平均28歲)[7]，主要因?yàn)槊撍枨蕦?dǎo)致脊髓和周圍神經(jīng)損傷，臨床表現(xiàn)為逐漸進(jìn)行性痙攣性截癱，感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)伴振動(dòng)感覺(jué)障礙，括約肌功能障礙，腿痛和陽(yáng)痿[8]。大約2/3的男性患者有明顯或亞臨床腎上腺功能不全，大部分患者有相關(guān)的性腺功能異常[9]。在我們的家系中，先證者腎上腺功能不全是最初的特征，7 a后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。Ⅲ4號(hào)患者，最先出現(xiàn)了腎上腺功能不全，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，但神經(jīng)系統(tǒng)檢查已出現(xiàn)了上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。神經(jīng)系統(tǒng)異常可能出現(xiàn)在腎上腺功能不全之前，但高達(dá)60%的患者在診斷腎上腺功能不全的時(shí)候沒(méi)有或幾乎無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[10]。因此，在腎上腺功能不全患者中應(yīng)考慮臨床前AMN。

圖1 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良脊髓型家系圖

原因患病率/%自身免疫性腎上腺炎70～90 孤立性腎上腺功能不全 PASⅠ型、Ⅱ型傳染性腎上腺炎20 結(jié)核 真菌感染 HIV感染 梅毒轉(zhuǎn)移癌(肺癌,乳腺癌,胃癌,結(jié)腸癌,淋巴瘤)10腎上腺出血/梗死—藥物(酮康唑,氟康唑,利福平,苯妥英)—其他— ALD/AMN 先天性腎上腺發(fā)育不良家族性糖皮質(zhì)激素缺乏/抵抗

PAS：多腺體自體免疫綜合征；HIV：人類免疫缺陷病毒；ALD：腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良；AMN：腎上腺脊髓病

在實(shí)驗(yàn)室檢查中，VLCFA水平參數(shù)已經(jīng)增加到了三個(gè)：二十六烷酸(C26：0)，二十六烷酸與二十四烷酸的比值(C26：0/C24：0)，和二十六烷酸與二十二烷酸的比值(C26：0/C22：0)。ABCD1基因位點(diǎn)的遺傳檢測(cè)對(duì)確診AMN同樣重要。國(guó)內(nèi)王志紅等[11]報(bào)道一AMN家系，檢測(cè)到AMN患者血的ABCDl基因第656(G)、657(A)位堿基(位于外顯子1)缺失，造成移碼突變fsR89。我們的家系經(jīng)過(guò)患者同意后，提取DNA送遺傳分子實(shí)驗(yàn)室已進(jìn)行基因突變分析。在電生理研究中，感覺(jué)NCS可以是正常的，但通常顯示遠(yuǎn)端潛伏期的輕度延長(zhǎng)，幅度減小和傳導(dǎo)速度減慢。NCS的異常在男性中比在女性中更常見(jiàn)，下肢比上肢多見(jiàn)，病程長(zhǎng)的患者神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)通常比最近診斷出的患者存在更嚴(yán)重的異常[12]。SSEP，特別是下肢可能在早期階段出現(xiàn)微小的異常，VEP往往是正常的。

國(guó)內(nèi)關(guān)于AMN的報(bào)道，多以病例報(bào)告形式出現(xiàn)，我們的家系中，患者Ⅲ4無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，但已經(jīng)出現(xiàn)腎上腺功能不全及神經(jīng)系統(tǒng)的損害，診斷為臨床前AMN，在國(guó)內(nèi)尚未報(bào)道。所以，臨床上僅出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，不能排除AMN的可能。

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