陳優(yōu)，何來昌，譚永明

作者單位：

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，南昌330006

疼痛是一種主觀上的感覺，實為身體的一種警報，通常都會伴隨著實際上的或潛在的組織傷害。疼痛感覺取決于傷害性刺激輸入與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)之間的動態(tài)平衡。下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)(descending pain modulatory system，DPMS)是大腦調(diào)節(jié)疼痛感覺的機制之一，位于腦干中的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)是疼痛下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的關(guān)鍵節(jié)點。磁共振技術(shù)可以無創(chuàng)檢查腦組織結(jié)構(gòu)和功能的變化，為研究PAG與疼痛相關(guān)研究提供了重要基礎(chǔ)。

1 PAG的解剖基礎(chǔ)

PAG位于中腦中心，人的PAG長約14 mm，寬4～5 mm[1]，有學(xué)者將PAG分成4個區(qū)：腹外側(cè)(ventrolateral PAG，vlPAG)、外側(cè)(lateral PAG，lPAG)、背外側(cè)(dorsolateral PAG，dlPAG)和背內(nèi)側(cè)(dorsomeidal PAG，dmPAG)[2-4]。PAG作為一個實質(zhì)性下行疼痛調(diào)節(jié)中樞，對脊髓背角和三叉神經(jīng)核的傷害性傳入起抑制和促進雙重作用[5]，并且通過下行延髓頭端腹內(nèi)側(cè)髓質(zhì)(periaqueductal grayrostroventral medulla，PAG-RVM)途徑促進中樞敏化、繼發(fā)性痛覺過敏的發(fā)生而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[5-6]。PAG包括多種類型的神經(jīng)遞質(zhì)(如L-谷氨酸、γ-氨基丁酸、阿片類藥物、P物質(zhì)等)，并且PAG與脊髓和三叉神經(jīng)核I層的前腦、腦干和傷害感受神經(jīng)元有明顯的聯(lián)系[7-9]。因此，PAG是疼痛調(diào)節(jié)處理和接受傷害性刺激輸入相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組成部分[10-11]。

2 PAG的結(jié)構(gòu)改變相關(guān)研究

結(jié)構(gòu)磁共振包括常規(guī)磁共振、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)及擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，通過這些結(jié)構(gòu)磁共振及相關(guān)數(shù)據(jù)處理方法可以發(fā)現(xiàn)PAG的病變、體積、灰質(zhì)密度、紋理特征等結(jié)構(gòu)性變化。以前有研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)MR成像顯示PAG區(qū)域中的多發(fā)性硬化和梗死等特定病變可能會產(chǎn)生偏頭痛樣癥狀[12-17]。有一項研究[18]以16例慢性神經(jīng)性疼痛術(shù)后患者為研究對象進行深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)，其DTI和纖維束成像顯示不同的PAG區(qū)域的皮質(zhì)束投射與相鄰背外側(cè)髓質(zhì)的投射有所不同，表明腹側(cè)PAG的DBS可能通過解剖學(xué)連接增加副交感神經(jīng)活動以減輕疼痛，這與背側(cè)可能通過交感神經(jīng)機制起作用有所不同。對鎮(zhèn)痛機制的研究，可以促進對自主神經(jīng)中樞控制的理解，從而有助于了解疼痛之間的差異，最終才有可能為臨床疼痛治療提供新思路。Ito等[19]利用擴散峰度成像發(fā)現(xiàn)發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine，EM)患者PAG平均峰度(mean kurtosis，MK)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)值同時都明顯高于健康人群對照組，而分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值卻沒有顯著差異，EM患者存在PAG擴散峰度的選擇性改變。PAG中MK和MD值同時升高可能是由于長時間重復(fù)性偏頭痛發(fā)作期間反復(fù)過度活化或PAG自由基損傷引起的伴隨性膠質(zhì)增生和脫髓鞘[20-21]，這些研究再次說明PAG的細微小結(jié)構(gòu)變化參與了偏頭痛的發(fā)生過程，并與其病理學(xué)機制有關(guān)。但是也有部分DTI研究顯示偏頭痛患者發(fā)生三叉神經(jīng)軀體感覺通路和PAG的FA值減少[22]，而主要白質(zhì)結(jié)構(gòu)在偏頭痛患者的DTI各指標(biāo)卻沒有變化[23]，這些FA值差異可能與樣本量的不同或者是統(tǒng)計學(xué)方法有關(guān)，或是與疾病本身的特異性有關(guān)，這些都有待進一步的研究證實。基于體素的形態(tài)學(xué)方法(voxelbased morphometry，VBM)發(fā)現(xiàn)EM、慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)[24]及藥物過量使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)[25]患者均出現(xiàn)PAG體積明顯增加，PAG體積增加的原因之一可能是偏頭痛中PAG網(wǎng)絡(luò)中斷，PAG的體積增加特性可以被視為診斷這幾類疾病的簡單有效的影像成像生物標(biāo)志。但是在纖維肌痛(fibromyalgia，F(xiàn)M)患者中PAG灰質(zhì)體積有卻明顯減小[26]。這些研究結(jié)果并不一致，而這些差異可能與疾病的特異性有關(guān)，也可能與研究的磁共振技術(shù)或是數(shù)據(jù)處理方法有關(guān)，都還需要在進一步的影像學(xué)檢查操作技術(shù)及數(shù)據(jù)處理規(guī)范化后的其他研究來證實。VBM還發(fā)現(xiàn)僅限于先兆性偏頭痛患者的PAG的灰質(zhì)密度明顯增加[27]。紋理特征可以檢測圖像灰度分布的細微變化，是圖像的一種固有屬性[28]，紋理特征現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于腦腫瘤[29-30]、癲癇[31-32]、輕度認(rèn)知障礙[33]等疾病的研究中。紋理參數(shù)包括角二次矩(angular second moment，ASM)、對比度、相關(guān)性、反差矩(inverse difference moment，IDM)和熵，EM患者的PAG紋理參數(shù)中ASM、IDM和熵有顯著差異，CM患者的熵明顯低于EM患者，可能和PAG功能障礙與改變的PAG同質(zhì)性(即低ASM值)相關(guān)，而異質(zhì)PAG圖像可能與鐵的沉積有關(guān)，進而再產(chǎn)生PAG信號改變，這與功能性MRI研究發(fā)現(xiàn)CM患者PAG功能障礙與鐵沉積增加有關(guān)[34]是相一致的。對于疼痛相關(guān)的PAG結(jié)構(gòu)研究可以有助于對疼痛病理生理機制的理解，同時也可能為臨床疼痛診斷提供新方向。

3 PAG的功能改變相關(guān)研究

在PAG的功能改變磁共振研究中，主要是通過刺激態(tài)(傷害性或者非傷害性刺激)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)中的血氧飽和水平依賴成像(blood-oxygen-leveldependent functional MRI，BOLD-fMRI)序列來反映。BOLD-fMRI序列是利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白不同磁場特征的相互差異來反映腦內(nèi)活動差異，當(dāng)人體受到某種刺激時，大腦皮層神經(jīng)元的活動將增強，表現(xiàn)為信號升高；相反，當(dāng)神經(jīng)元活動減弱時，腦區(qū)的信號減弱。已有大量文獻表明應(yīng)用外源性刺激如電針刺激、電刺激、冷加壓刺激等可以引起PAG的功能改變。動物研究表明，直接電刺激作用于PAG誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用[35-36]。采用PAG刺激治療頑固性疼痛綜合征患者[37]，刺激改變了收縮壓、舒張壓和心率，說明PAG刺激能調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動，從而引起心血管功能的改變，了解這種療法對心血管調(diào)節(jié)的作用機制，將有助于在這一領(lǐng)域的未來創(chuàng)新，提高患者治療選擇的有效性和安全性。對10例左手有癥狀的I型疼痛綜合征患者進行PAG電刺激[38]，患者在抑制疼痛感方面取得了類似的健康控制效果，但是在持續(xù)的疼痛刺激和抑制疼痛感的任務(wù)中，對相應(yīng)皮質(zhì)激活的交互分析存在顯著差異，患者與屬于阿片類鎮(zhèn)痛通路的腦區(qū)激活模式不同，因為患者無論有癥狀還是無癥狀的手受到刺激，PAG和扣帶皮層在疼痛抑制過程中都被顯著激活，這也說明PAG參與了疼痛抑制過程。在冷加壓試驗[39]中，fMRI顯示與疼痛相關(guān)的腦區(qū)有明顯的激活區(qū)為有雙側(cè)中、額前回、前扣帶皮層和丘腦、左腦島、右額下回、左顳下回、雙側(cè)PAG，并且PAG的激活與疼痛閾值直接相關(guān)，但與參與者感知到的疼痛強度成反比，冷加壓試驗可以持續(xù)激活PAG以及大腦中其他與疼痛有關(guān)的區(qū)域，PAG激活越大，疼痛閾值越高，疼痛強度越弱，再次說明PAG參與疼痛的抑制，并且是在抑制疼痛傳入通路功能中起關(guān)鍵作用，而這些可能與下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)，疼痛的閾值與感知和PAG激活之間的聯(lián)系的數(shù)據(jù)還在一定程度上進一步支持了對PAG的靶向性疼痛治療。在一項慢性疼痛患者的丘腦和PAG深部腦刺激研究[40]中發(fā)現(xiàn)，刺激PAG可以改變疼痛感，PAG和感覺丘腦在短時間內(nèi)相互作用，這可能與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)。這些PAG刺激試驗研究不僅支持了PAG在下行疼痛調(diào)節(jié)疼痛系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用的觀點，還有助于研究PAG的靶向性疼痛治療，為臨床診治提供幫助。其他研究還發(fā)現(xiàn)PAG是人類情感反應(yīng)[41-42]和呼吸控制網(wǎng)絡(luò)[43-44]的重要組成部分。有報道阿片受體廣泛分布于dmPAG、lPAG和vlPAG區(qū)中[45]，PAG的深部腦刺激[46]引起阿片樣物質(zhì)結(jié)合的局部減少，這與內(nèi)源性阿片肽的局部釋放相一致，并且這個釋放是在靠近刺激部位的PAG的背側(cè)區(qū)域中以及在高阿片樣物質(zhì)結(jié)合的區(qū)域，研究結(jié)果支持DBS可能通過內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的原理治療疼痛。磁共振波譜研究EM向CM轉(zhuǎn)化的慢性轉(zhuǎn)化機制中[47]發(fā)現(xiàn)EM患者組PAG區(qū)域的N-乙酰天門冬氨酸/肌酸比值比CM組及健康對照組有增加，EM患者PAG區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量增加或功能增強可能是其原因，而PAG區(qū)神經(jīng)元從代謝增強至失代償可能是EM向CM轉(zhuǎn)化的慢性轉(zhuǎn)化的一種病理生理過程。這些關(guān)于疼痛引起PAG激活的研究可能有助于定義慢性疼痛的病理PAG改變是由下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)引起的，并且最終或可將疼痛的治療定位于PAG。

4 PAG功能連接相關(guān)研究

功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)是指解剖上相距較遠的腦區(qū)之間自發(fā)性活動的相關(guān)性。一項關(guān)于人類PAG各亞區(qū)功能的研究[48]中，vlPAG在功能上與下行疼痛調(diào)制相關(guān)的大腦區(qū)域[前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、腦橋/髓質(zhì)]有明顯連接，而lPAG和dlPAG則與涉及執(zhí)行功能的大腦區(qū)域(前額葉皮質(zhì)、紋狀體、海馬)有關(guān)，這些結(jié)果為PAG亞區(qū)及其在疼痛及疼痛處理的可能作用提供了新的見解；PAG功能連接在性別上還存在差異，可能與男性和女性應(yīng)對策略的差異有關(guān)，這為理解PAG對于男性和女性在痛苦及其調(diào)節(jié)框架有一定的幫助。在一項電針刺激[49]的功能連接研究中發(fā)現(xiàn)PAG、左后扣帶皮層(posterior cingulate cortex，PCC)和楔前葉之間的功能連接明顯增強，而在持續(xù)電針刺激中，包括PCC在內(nèi)的腦區(qū)功能連接發(fā)生了顯著變化，表明內(nèi)在疼痛關(guān)鍵腦區(qū)之間與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能連接發(fā)生變化，連續(xù)真正的電針刺激，大腦區(qū)域的活動也可以在改變耦合自發(fā)調(diào)節(jié)痛覺中發(fā)揮作用。在偏頭痛患者中[50]，PAG與幾個主要參與了痛覺和軀體感覺的處理的腦區(qū)(前額葉皮質(zhì)、前扣帶回、杏仁核)之間的功能連接增強，并且隨著偏頭痛頻率發(fā)作增加，這些通路中某些區(qū)域的功能連接強度會增加，偏頭痛發(fā)作次數(shù)的增加與PAG和前額皮質(zhì)、前扣帶、杏仁核和內(nèi)側(cè)丘腦的幾個區(qū)域的功能連接減少有關(guān)；偏頭痛下行疼痛調(diào)節(jié)回路的損傷是疼痛通路內(nèi)部功能失調(diào)的動態(tài)表現(xiàn)，而這可能導(dǎo)致疼痛抑制喪失，以及主要痛覺區(qū)域的超興奮性，偏頭痛患者PAG異常通常與疼痛處理和調(diào)制相關(guān)的功能和/或解剖連接的大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)變化相平行。在無先兆偏頭痛(migraine without aura，MwoA)患者靜息狀態(tài)功能連接研究[51]中，MwoA患者PAG和前側(cè)扣帶前皮質(zhì)/內(nèi)側(cè)前額葉皮層(rostral anterior cingulate cortex/medial prefrontal cortex，rACC/mPFC)、DPMS等疼痛相關(guān)腦區(qū)域中的關(guān)鍵區(qū)域之間功能連接減弱，并且PAG和rACC/mPFC之間功能連接降低程度與偏頭痛強度增加有關(guān)；在治療后，MwoA患者PAG和rACC之間的功能連接明顯增加，PAG、rACC和腹側(cè)紋狀體功能連接的變化與頭痛程度改善明顯相關(guān)，偏頭痛患者DPMS受損可以在有效治療后恢復(fù)正?；?，而DPMS損傷后的正常化可以在一定程度上用于監(jiān)測偏疼痛的發(fā)展。EM患者[52]雙側(cè)vlPAG和左側(cè)dlPAG功能連接性降低，其他亞區(qū)(雙側(cè)lPAG，右側(cè)dlPAG和dmPAG)未顯示功能連接改變，這可能與vlPAG釋放抗感受傷害肽腦啡肽和神經(jīng)降壓肽有關(guān)[53]，EM患者病變持續(xù)時間與雙側(cè)vlPAG、雙側(cè)丘腦和殼核，左側(cè)蒼白球和右側(cè)眶內(nèi)側(cè)回的功能連接強度正相關(guān)。慢性腰痛(chronic low back pain，cLBP)患者在低疼痛或高疼痛條件下的腦靜息狀態(tài)PAG功能連接[54]研究中，cLBP患者PAG與vmPFC/rACC之間的FC增加，患者組在疼痛誘導(dǎo)前，cLBP的持續(xù)時間與PAG腦島和PAG杏仁體功能連接呈負(fù)相關(guān)，疼痛誘導(dǎo)后的cLBP患者疼痛評分與PAG vmPFC/rACC功能連接為顯著負(fù)相關(guān)，PAG功能連接有動態(tài)特性，這些異常與在cLBP患者下行疼痛調(diào)制的損傷是一致的。在對FM患者的另一項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)FM患者(慢性廣泛性疼痛)和異常性疼痛(壓力反應(yīng)增強和疼痛反應(yīng))患者在ACC和PAG之間顯示出功能連接性減弱[55]，這可能反映了不同慢性疼痛癥狀的異質(zhì)性。FM患者[26]PAG區(qū)的VBM體積減小區(qū)與皮層疼痛加工區(qū)域之間更高的靜息態(tài)功能連接性與更有效的抑制性條件性疼痛調(diào)節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)相關(guān)，PAG與背腦橋的連接性僅與健康人群中的CPM抑制有關(guān)，而PAG與尾部橋/延髓髓質(zhì)的功能連接增強與FM中的疼痛促進有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)表明PAG和皮質(zhì)區(qū)域之間增加的靜息連通性與健康個體和FM患者更有效的抑制性疼痛控制相關(guān)，PAG與腦干的連接與健康人群疼痛抑制相關(guān)，但卻與FM患者無關(guān)。痛性糖尿病性多神經(jīng)病患者(NP+)與非痛性糖尿病性多神經(jīng)病患者(NP-)腹外側(cè)導(dǎo)水管灰質(zhì)功能連接性有所改變，改變幅度與自發(fā)性和異常性疼痛、熱刺激引起的皮質(zhì)反應(yīng)幅度相關(guān)，而背側(cè)島后和次級軀體感覺皮層(secondary somatosensory cortex，S2)增強的熱誘導(dǎo)性腦血流量(cerebral blood flow，CBF)與vlPAG連接性呈正相關(guān)，這可能意味著NP+患者熱痛覺過敏與 vlPAG介導(dǎo)的熱輸入促進有關(guān)[56]。功能性消化不良[57](functional dyspepsia，F(xiàn)D)患者PAG與腦島的功能連接增強，PAG與眶額葉皮層(orbitofrontal cortex，OFC)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC)和海馬/海馬旁的功能連接減弱，病程與PAG、殼核和輔助運動區(qū)(supplement motor area，SMA)之間的功能連接程度呈正相關(guān)，癥狀嚴(yán)重程度與PAG、腦島功能連接性程度呈正相關(guān)，而具有高水平焦慮、抑郁的FD患者PAG與ACC、楔前葉、dlPFC和尾狀核的功能連接還有所改變，以PAG為中心的功能連接改變在FD中起關(guān)鍵作用，PAG與多個腦區(qū)功能連接性改變表明對疼痛基質(zhì)的興奮性增加和傷害性傳播的抑制性控制下降起調(diào)節(jié)作用。以上這些研究是通過PAG與其他腦區(qū)的連接強弱來揭示PAG在不同類型疼痛中的抑制作用，同樣說明PAG在疼痛調(diào)節(jié)中起重要作用。

5 總結(jié)

PAG在下行疼痛調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，探索PAG在疼痛中的病理生理及發(fā)病機制過程中磁共振成像起著重要作用，而以往對于PAG的研究多數(shù)以動物研究為主，近年來對于PAG的研究已經(jīng)逐步向人類研究轉(zhuǎn)變，對于人類PAG探索將在一定程度上有助于疼痛的預(yù)防或者診治，PAG的磁共振功能研究或許可以為臨床疼痛治療的療效判斷提供生物學(xué)標(biāo)志。