余洪，鄧艷，張玉琴，何茂遠(yuǎn)，翟昭華

作者單位：

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，南充637000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可累及全身多個(gè)臟器的慢性自身免疫性疾病，累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)稱為神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)，高達(dá)75%的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，是引起患者發(fā)病和死亡的重要原因[1]。NPSLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多種多樣，大致分為彌漫性(如認(rèn)知功能障礙、情緒異常、焦慮、精神病、急性意識(shí)模糊等)和局灶性(如頭痛、癲癇發(fā)作、脫髓鞘綜合征、腦血管疾病、運(yùn)動(dòng)障礙等)兩大類(lèi)[2]，其中又以認(rèn)知功能障礙、頭痛最為常見(jiàn)。認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是患者最常見(jiàn)和最具挑戰(zhàn)的臨床表現(xiàn)，主要影響注意力、信息處理速度、視覺(jué)空間能力和工作記憶等，輕度認(rèn)知功能障礙可能演變?yōu)楦鼑?yán)重的認(rèn)知功能障礙甚至癡呆[3]，且容易在臨床工作中被忽視，因此許多放射學(xué)家致力于利用神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)該疾病進(jìn)行早期診斷并研究其病理生理機(jī)制。

NPSLE的發(fā)病機(jī)制尚未完全統(tǒng)一，目前認(rèn)為是多種因素共同作用所致，如自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，炎性細(xì)胞因子的直接作用，微血管病變、抗磷脂抗體引起的血栓性血管病變，鞘內(nèi)免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，血腦屏障的破壞以及加速動(dòng)脈粥樣硬化等[4]。NPSLE患者死亡率為正常人的10倍，且明顯高于無(wú)明顯神經(jīng)精神癥狀SLE (non-NPSLE)患者及其他免疫性疾病患者[5]。多項(xiàng)研究表明，早期診斷、早期臨床干預(yù)對(duì)于延緩患者神經(jīng)損傷的進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命有重要意義[5-7]。MRI是目前評(píng)估該疾病的重要工具，NPSLE在常規(guī)MRI上可有一定的異常表現(xiàn)，但常規(guī)MRI對(duì)該疾病的早期診斷作用有限，也無(wú)法從腦網(wǎng)絡(luò)水平評(píng)估該疾病。近年來(lái)磁共振成像技術(shù)發(fā)展迅速，尤其是功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，為NPSLE的早期診斷及其病理生理機(jī)制的研究提供了新思路。

1 常規(guī)MRI

約40%的NPSLE患者常規(guī)MRI表現(xiàn)正常，其余患者最常見(jiàn)的異常表現(xiàn)為血管性病變和炎性改變[8]。血管性病變是NPSLE患者的標(biāo)志性病變，可分為大血管和小血管性病變。大血管性病變是指中-大面積腦梗死，大致呈楔形，位于血管分布區(qū)域，可同時(shí)累及灰、白質(zhì)。小血管病變較為多見(jiàn)，其神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)包括白質(zhì)信號(hào)異常、新近皮質(zhì)下小梗死灶、腔隙性梗死灶、微量出血、腦萎縮以及血管周?chē)g隙擴(kuò)大，其中以白質(zhì)信號(hào)異常最為常見(jiàn)(30%～75%)，T2加權(quán)及T2-FLAIR序列上呈高信號(hào)，病灶小、邊界不清[9-11]，常見(jiàn)于額葉和頂葉，可能導(dǎo)致大腦網(wǎng)絡(luò)連接中斷，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[9，12]。腦萎縮較為常見(jiàn)(15%～20%)，某些研究發(fā)現(xiàn)具有認(rèn)知功能障礙的SLE患者海馬、杏仁核以及額葉、枕葉、小腦皮質(zhì)體積常縮小[9，13-14]。炎性改變較血管性病變少見(jiàn)，范圍一般較大，病灶邊界不清，不沿血管分布，T2加權(quán)及T2-FLAIR序列上呈高信號(hào)，擴(kuò)散加權(quán)成像上可表現(xiàn)為擴(kuò)散受限，增強(qiáng)掃描可強(qiáng)化，通過(guò)糖皮質(zhì)激素治療病灶可完全消失[9]。NPSLE在常規(guī)MRI上雖可有上述異常表現(xiàn)，但在疾病早期多表現(xiàn)正常，而患者此時(shí)可能已出現(xiàn)功能障礙，且常規(guī)MRI只能發(fā)現(xiàn)患者腦結(jié)構(gòu)的異常，無(wú)法檢測(cè)腦區(qū)間功能連接改變。

2 功能性磁共振成像

fMRI是通過(guò)檢測(cè)含氧和脫氧血紅蛋白鐵磁性能的差異來(lái)間接反映神經(jīng)元活動(dòng)的一種成像方法，能無(wú)創(chuàng)地反映大腦活動(dòng)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接性，無(wú)需對(duì)比劑、圖像空間/時(shí)間分辨率高，已成為神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最迅速的新技術(shù)之一[15]，包括任務(wù)態(tài)fMRI (task-state fMRI，T-fMRI)和靜息狀態(tài)fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI)。T-fMRI是指患者在執(zhí)行某種檢測(cè)大腦特定功能的任務(wù)時(shí)接受fMRI序列掃描，可檢測(cè)患者特定腦區(qū)的活動(dòng)異常。T-fMRI在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中應(yīng)用時(shí)，任務(wù)設(shè)計(jì)大多基于檢測(cè)認(rèn)知功能，如持續(xù)性操作測(cè)試(continuous performance task，CPT)檢測(cè)注意力；參數(shù)性數(shù)字N-back任務(wù)檢測(cè)工作記憶能力；動(dòng)物命名、動(dòng)詞生成任務(wù)檢測(cè)語(yǔ)言加工能力；威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)評(píng)價(jià)執(zhí)行功能等。rs-fMRI掃描時(shí)要求受試者閉眼、保持清醒、不作任何思考和自主運(yùn)動(dòng)，反映靜息狀態(tài)下大腦中血氧水平依賴信號(hào)的自發(fā)波動(dòng)[16]，多種數(shù)據(jù)分析方法使其不僅能反映局部神經(jīng)元的活動(dòng)異常，還能評(píng)估網(wǎng)絡(luò)水平的改變，且其在掃描時(shí)患者無(wú)需完成特定的任務(wù)，操作方便，因而近年來(lái)發(fā)展迅速。rsfMRI有多種數(shù)據(jù)分析方法，目前應(yīng)用較為廣泛的是種子相關(guān)分析(seed-based correlation analysis)功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)等[17]。FC是度量多個(gè)感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)之間或ROI與整個(gè)大腦其他體素之間的時(shí)間相關(guān)性的一種方法，可以反映大腦功能的整合[3]。ReHo是通過(guò)評(píng)價(jià)空間上相鄰的多個(gè)體素在同一時(shí)間序列中血流信號(hào)的相似性來(lái)反映神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)一致性的研究方法，ReHo值的高低反映神經(jīng)功能活動(dòng)協(xié)調(diào)程度的高低[18]。ALFF是通過(guò)測(cè)量大腦各體素低頻振蕩幅度來(lái)檢測(cè)自發(fā)大腦活動(dòng)變化的一種方法[19]。ALFF和ReHo可以反映大腦功能的分化。

fMRI被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神類(lèi)疾病的研究，如抑郁癥、阿爾茨海默病等[20-21]，可對(duì)比不同精神狀況患者和正常人的腦功能差異。近年來(lái)，隨著人們對(duì)NPSLE認(rèn)識(shí)的提高以及對(duì)患者生存質(zhì)量的重視，功能磁共振在SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用也逐漸增多，研究對(duì)象包括NPSLE和non-NPSLE患者。臨床上對(duì)SLE患者認(rèn)知功能障礙的診斷多采用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，但這僅適用于癥狀明顯的患者，對(duì)那些表現(xiàn)輕微甚至表現(xiàn)正常的患者不能早期發(fā)現(xiàn)其異常，而fMRI不僅能早期發(fā)現(xiàn)SLE患者腦功能異常，還有助于揭示NPSLE的病理生理機(jī)制。

2.1 T-fMRI在NPSLE中的應(yīng)用研究

一些研究將常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的non-NPSLE患者與健康對(duì)照組進(jìn)行比較[22-26]，其中大部分研究表明non-NPSLE患者與正常對(duì)照組比較在執(zhí)行認(rèn)知相關(guān)任務(wù)時(shí)行為表現(xiàn)無(wú)明顯差異，而腦血流信號(hào)則有差異，在執(zhí)行任務(wù)時(shí)某些區(qū)域如梭狀回、前額葉皮質(zhì)、頂葉、尾狀核(與工作記憶和執(zhí)行功能相關(guān)的關(guān)鍵領(lǐng)域)信號(hào)增加；在與任務(wù)無(wú)關(guān)的其他區(qū)域，如輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域血流信號(hào)也增加；而某些在患者中信號(hào)增高的區(qū)域在正常對(duì)照組卻降低，如內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)；多數(shù)研究者認(rèn)為某些腦區(qū)信號(hào)增加可能是為了維持大腦功能的一種補(bǔ)償機(jī)制[22-24，26]。大腦在完成某種特定功能時(shí)，需要多個(gè)功能區(qū)域相互配合，這些區(qū)域形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)網(wǎng)絡(luò)中某個(gè)區(qū)域受損但有一定的代償能力時(shí)，可通過(guò)增加血氧量來(lái)實(shí)現(xiàn)功能代償，該網(wǎng)絡(luò)的其他功能區(qū)域也可出現(xiàn)這種代償，因而認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)和與任務(wù)無(wú)關(guān)的其他腦區(qū)均可表現(xiàn)為信號(hào)增高。

另一些學(xué)者對(duì)有認(rèn)知功能障礙且常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的SLE患者進(jìn)行了研究，Difrancesco等[27]運(yùn)用fMRI比較有認(rèn)知功能障礙和無(wú)認(rèn)知功能障礙的兒童期SLE患者的腦功能差異，結(jié)果顯示，在執(zhí)行工作記憶和視覺(jué)構(gòu)建相關(guān)任務(wù)時(shí)認(rèn)知障礙組在雙側(cè)楔前葉、頂葉、右側(cè)枕區(qū)信號(hào)較無(wú)認(rèn)知障礙組低。Zhu等[28]將有輕度認(rèn)知、記憶障礙且常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的SLE患者與正常對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在由雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、頂葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)/前扣帶回皮質(zhì)組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行N-back任務(wù)時(shí)，SLE患者除輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)/前扣帶回皮質(zhì)外，其余大部分腦區(qū)信號(hào)均較正常對(duì)照組低；除此神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)外，其他一些與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)，包括雙側(cè)尾狀核、島葉、海馬、海馬旁回的信號(hào)強(qiáng)度也較正常對(duì)照組低。由此可見(jiàn)，有認(rèn)知功能障礙的SLE患者不管是與正常對(duì)照組還是與無(wú)明顯神經(jīng)精神癥狀的SLE組對(duì)比，其他兩組信號(hào)正常/增高的腦區(qū)在認(rèn)知功能障礙組大部分都是降低的。有人從任務(wù)難度方面解釋這一現(xiàn)象，認(rèn)為non-NPSLE患者和正常者能達(dá)到的認(rèn)知任務(wù)，對(duì)于有認(rèn)知功能障礙患者難度太大，參與者無(wú)法通過(guò)補(bǔ)償機(jī)制維持正常的認(rèn)知功能以致于在執(zhí)行任務(wù)時(shí)腦信號(hào)是降低的，在其他疾病如精神分裂癥的研究中也觀察到了這種現(xiàn)象[7]。筆者認(rèn)為已表現(xiàn)出認(rèn)知功能障礙的SLE患者神經(jīng)損傷較其他兩組都高，因而受損區(qū)域已失去上述代償能力甚至無(wú)法正常利用血氧，故而信號(hào)降低，但這一觀點(diǎn)尚需一系列試驗(yàn)證明。

上述研究表明，T-fMRI不僅能從功能水平上發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)不了的異常，對(duì)于NPSLE病理生理機(jī)制的研究也有很大的幫助，但T-fMRI在掃描時(shí)要求受試者高度配合，受試者個(gè)人的認(rèn)知能力、理解能力、受教育程度等對(duì)試驗(yàn)的結(jié)果都有一定的影響，過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，且對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的研究作用有限。

2.2 rs-fMRI在NPSLE中的應(yīng)用研究

目前，rs-fMRI在NPSLE中的應(yīng)用研究相對(duì)較少，卻取得了一定的成果，特別是在腦功能網(wǎng)絡(luò)方面。Lin等[29]較早利用rs-fMRI對(duì)SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行研究，他們采用ReHo分析方法，對(duì)常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的non-NPSLE患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)小腦后葉、小腦蚓部、左額下回、左楔前葉和扣帶回ReHo值降低，雙側(cè)楔葉、距狀回ReHo值增加，表明靜息狀態(tài)下這些腦區(qū)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)一致性降低或增高?？蹘Щ亍⑿ㄇ叭~為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)的組成部分，小腦被認(rèn)為參與了雙側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，都在認(rèn)知功能中起重要作用。這項(xiàng)研究最早證明，SLE患者腦功能改變可能并不局限于與任務(wù)相關(guān)的特定腦區(qū)的變化，而是涉及多個(gè)腦區(qū)的內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)水平的變化。

NPSLE患者常規(guī)MRI中腦萎縮較為常見(jiàn)，部分有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者某些腦區(qū)皮質(zhì)體積常縮小。Niu等[30]利用3D T1加權(quán)成像結(jié)合rs-fMRI探討non-NPSLE患者腦皮質(zhì)厚度異常與靜息態(tài)腦功能連接(resting-state functional connectivity，RSFC)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者左梭狀回、左舌回、右舌回、左額上回皮質(zhì)變薄；梭狀回、舌回參與情緒處理和視覺(jué)處理，額上回參與高水平的認(rèn)知調(diào)解和執(zhí)行功能，因此提示即使無(wú)明顯神經(jīng)精神癥狀，SLE患者認(rèn)知及執(zhí)行功能也可能已經(jīng)受損；他還發(fā)現(xiàn)左梭狀回皮質(zhì)厚度與患者發(fā)病年齡呈正相關(guān)，也就是說(shuō)患者確診時(shí)年齡越小，左梭狀回皮質(zhì)越薄。Niu等[30]探討腦皮質(zhì)厚度異常與RSFC之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)左舌回-左后扣帶回RSFC增加與左舌回皮質(zhì)厚度異常有關(guān)，因而推測(cè)左舌回皮質(zhì)厚度可能會(huì)影響其與左后扣帶回的功能連接，而后扣帶回作為DMN的樞紐，在認(rèn)知功能中起重要作用；左額上回-左小腦RSFC減低與左額上回皮質(zhì)變薄呈正相關(guān)，因而，推測(cè)在non-NPSLE患者中小腦-額葉回路功能受額上回皮質(zhì)厚度調(diào)節(jié)，而小腦-額葉回路參與了高水平的認(rèn)知功能?？偟膩?lái)說(shuō)，此研究說(shuō)明non-NPSLE患者腦皮質(zhì)厚度異?？赡苡绊懫浯竽X內(nèi)在的功能連接。此研究首次將rs-fMRI用于探討腦功能改變的原因，且首次將結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究與功能腦網(wǎng)絡(luò)研究相結(jié)合。

上述研究都是采用單一的數(shù)據(jù)分析方法，而Zhang等[3]首次將FC與ALFF兩種分析方法結(jié)合起來(lái)對(duì)常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的non-NPSLE患者進(jìn)行研究，這兩種方法的結(jié)合將全面協(xié)同揭示SLE患者內(nèi)在的大腦網(wǎng)絡(luò)故障。研究發(fā)現(xiàn)左后扣帶回皮質(zhì)、雙側(cè)楔前葉、左頂上回、中央后回皮質(zhì)FC和ALFF持續(xù)減低；右側(cè)顳下回、雙側(cè)海馬-海馬旁回FC和ALFF持續(xù)增加，表明腦功能網(wǎng)絡(luò)的可塑性，這與大腦內(nèi)存在的補(bǔ)償機(jī)制有關(guān)。這項(xiàng)研究的突出點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)左頂上回、中央后回皮質(zhì)、雙側(cè)楔前葉FCD和ALFF耦合強(qiáng)度減低，而在正常情況下，F(xiàn)C和ALFF是緊密耦合的，且呈相似分布，他們推測(cè)FC和ALFF耦合的擴(kuò)散性減少可能歸因于NPSLE的某些病理因素。

上述研究表明，rs-fMRI也能在功能層面發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI發(fā)現(xiàn)不了的異常，且能從功能分化和功能整合兩個(gè)方面更全面地評(píng)估患者腦功能改變，且操作過(guò)程簡(jiǎn)便，有利于在臨床中的應(yīng)用。但rsfMRI也有一定的局限性，比如大腦自發(fā)活動(dòng)信號(hào)頻率低，生理噪聲源(如呼吸和心臟波動(dòng)的影響)可能影響其后處理的結(jié)果。

2.3 T-fMRI與rs-fMRI相結(jié)合在NPSLE中的應(yīng)用研究

T-fMRI是檢測(cè)患者在執(zhí)行任務(wù)時(shí)腦區(qū)信號(hào)的異常，而rs-fMRI可分析靜息狀態(tài)下各ROI之間的功能連接，Hou等[25]首次將T-fMRI與rs-fMRI結(jié)合起來(lái)，利用rs-fMRI分析T-fMRI發(fā)現(xiàn)的異常信號(hào)腦區(qū)在靜息狀態(tài)時(shí)的功能連接性，從而探討腦功能連接改變?cè)赟LE患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展中的作用，他們發(fā)現(xiàn)額-頂葉功能連接強(qiáng)度增加，而如上文所述額頂葉功能障礙可引起認(rèn)知功能障礙。將T-fMRI與rs-fMRI結(jié)合起來(lái)，使研究更具針對(duì)性，可能有助于提高診斷的準(zhǔn)確率。

2.4 應(yīng)用fMRI探究腦功能改變與臨床指標(biāo)的關(guān)系

眾多學(xué)者致力于利用fMRI分析腦功能改變與某些臨床指標(biāo)的關(guān)系，以期找到能提示SLE患者腦受累的臨床指標(biāo)，研究較多的包括病程、激素用量、疾病活動(dòng)評(píng)分、C3/C4、抗磷脂抗體等。如Mackay等[31]利用T-fMRI對(duì)病程長(zhǎng)短不一但其他臨床指標(biāo)相似的一組SLE患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)病程(＞10年)患者較短病程(＜2年)患者認(rèn)知功能更差；Zhu等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)SLE患者在執(zhí)行認(rèn)知功能任務(wù)時(shí)腦激活程度與病程呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明患者病程越長(zhǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷越嚴(yán)重；Hou等[25]分析了C3/C4、抗-dsDNA、年齡、病程、疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)及每日激素用量與腦功能連接強(qiáng)度改變的關(guān)系，結(jié)果只發(fā)現(xiàn)SLE患者額-頂葉功能連接強(qiáng)度與疾病活動(dòng)評(píng)分呈正相關(guān)，其他指標(biāo)與腦功能改變均無(wú)相關(guān)性。然而另一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)腦功能改變與病程、疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)、C3/C4/CH50、抗-Sm、激素用量均無(wú)關(guān)系?？梢?jiàn)在SLE患者腦受累的臨床指標(biāo)方面還有待進(jìn)一步的研究。

3 小結(jié)和展望

NPSLE會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，且是SLE患者重要的死亡原因，早期診斷、早期臨床干預(yù)對(duì)于延緩患者神經(jīng)損傷、提高患者生活質(zhì)量意義重大。T-fMRI能發(fā)現(xiàn)局限于特定任務(wù)領(lǐng)域內(nèi)的某些腦區(qū)功能變化，而rs-fMRI則能檢測(cè)到涉及多個(gè)腦區(qū)的內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變，無(wú)論是對(duì)NPSLE患者還是non-NPSLE患者，T-fMRI、rs-fMRI都能發(fā)現(xiàn)患者腦功能的異常，且有助于闡述其病理生理機(jī)制。雖然fMRI在NPSLE中的應(yīng)用研究已經(jīng)取得了一定的成果，但在未來(lái)的研究中還需要彌補(bǔ)以下不足之處。首先，以上所有的研究樣本量普遍較小，因此需要建立大樣本使研究結(jié)果更加精確。其次，rs-fMRI自身多種數(shù)據(jù)處理方法的協(xié)同應(yīng)用，以及rs-fMRI與任務(wù)態(tài)fMRI、結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)研究等方法相結(jié)合都是較好的研究思路，但目前已有的研究數(shù)量有限，還需進(jìn)一步深入研究。最后，SLE患者大腦功能障礙可處于不同的階段，上述研究大多只包含某一階段的SLE患者，在未來(lái)的研究中可將不同階段的SLE患者納入研究比較其腦信號(hào)差異。