朱艷敏，徐海霞，陸齊，黃蔭浩，吳翔

(1南通大學醫(yī)學院，江蘇南通226001；2南通大學附屬醫(yī)院)

心房顫動(AF)是臨床最常見的心律失常之一，其發(fā)病率正逐年遞增[1]。冠心病、瓣膜病、心功能不全、糖尿病、高血壓等為AF常見的致病因素，近年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖亦是導致AF發(fā)生的獨立危險因素。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是衡量肥胖的傳統(tǒng)指標。有研究指出，BMI每增加1個單位，AF發(fā)生率升高4%～8%[2]。但部分患者在排除傳統(tǒng)危險因素且BMI相同情況下，AF的發(fā)生風險卻不同，這可能與人體脂肪分布不一有關。曾有研究用腰圍、上臂圍、三頭肌皮皺厚度、腰臀比等來替代BMI評估成人肥胖程度，但以上指標均不能區(qū)分皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，也不能準確預估心臟疾病，特異性較差。心外膜脂肪(EFT)是分布在心肌與臟層心包之間的一層脂肪組織。有研究結(jié)果顯示，EFT與AF的發(fā)生密切相關。EFT中的細胞可通過旁分泌作用，引起心肌及血管的炎癥、氧化應激、凋亡、纖維化等，導致心房肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變，繼而引起AF。現(xiàn)就EFT與AF關系的研究進展作一綜述。

1 EFT的解剖結(jié)構(gòu)、生理病理活性及影像學評估

1.1 解剖結(jié)構(gòu) 在成人心臟中，心臟脂肪覆蓋了80%的心臟表面。從解剖結(jié)構(gòu)上心臟脂肪主要分為三類:第一類存在于心肌與臟層心包之間，即真正的EFT，其主要分布在房室間及室間的溝壑內(nèi)，右心室游離壁以及心尖部，多沿冠狀動脈(以下稱冠脈)分布；第二類分布在臟層心包與壁層心包之間，即兩層心包膜之間的脂肪組織(PaFT)；第三類分布在壁層心包之外，即心臟周圍脂肪組織(PeFT)。由于沒有明確的肌筋膜將EFT與PaFT分隔開，為研究方便，將二者統(tǒng)稱為EFT。EFT與PeFT胚胎學起源不同，EFT來自于臟壁中胚層，PeFT來自于原始胸腔間葉細胞。二者血管供應不一致，EFT由冠脈供應營養(yǎng)，而PeFT則由內(nèi)乳冠脈供應營養(yǎng)[3]。顯微鏡下，EFT除由脂肪細胞組成外，還有神經(jīng)節(jié)和連接神經(jīng)、炎癥細胞、血管內(nèi)皮細胞及免疫細胞等[4]。刺激迷走神經(jīng)可導致AF的發(fā)生，但EFT中神經(jīng)節(jié)與AF發(fā)生是否有關尚未明確。此外，顯微鏡下觀察到EFT脂肪細胞體積一般小于皮下和其他內(nèi)臟脂肪細胞。眾所周知，體積較大的脂肪細胞易釋放更多的促炎介質(zhì)以及少量的抗炎因子。EFT細胞是否對炎癥起抑制作用，尚不明確。

EFT質(zhì)量約占心臟質(zhì)量的20%，即使心肌缺血和肥大的存在，亦不會改變EFT與整個心臟質(zhì)量之比[5]。至今，男性和女性EFT質(zhì)量是否有區(qū)別尚存在爭議，但絕大部分數(shù)據(jù)表明，女性EFT質(zhì)量略高于男性。Schejbal[3]發(fā)現(xiàn)，女性右心室組織EFT厚度是男性的1.65倍。此外，EFT是否會隨著年齡增長而增加，尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，EFT與年齡無明顯相關性。而Tansey等[6]發(fā)現(xiàn)，20歲以下右室外側(cè)EFT質(zhì)量隨年齡增加而增加。個體年齡超過40歲，右心室組織中EFT厚度不受年齡影響。

1.2 生理病理活性

1.2.1 生理活性 生理狀態(tài)下，EFT對心臟及血管有保護作用。EFT來源于褐色脂肪組織，在高代謝狀態(tài)時可分泌大量FFAs，從而產(chǎn)生充足能量預防心肌低體溫；同時在低體溫時其高表達解偶連蛋白1(UCP-1)，對心肌起保護作用。UCP-1是惟一在棕色脂肪組織中表達并通過參與產(chǎn)熱和調(diào)節(jié)能量代謝維持機體能量穩(wěn)態(tài)的解偶聯(lián)蛋白質(zhì)，是棕色脂肪組織(BAT)特異性基因。UCP-1丟失導致心肌損傷加劇，發(fā)生纖維化和不良心臟重構(gòu)，可通過移植BAT來緩解，可見EFT對心臟起到一定保護作用。其次，EFT可維持冠脈微循環(huán)中的脂肪酸穩(wěn)態(tài)。其具體機制可能與EFT可迅速吸收冠脈血流中釋放的過多脂肪酸有關[7]。此外，EFT可能與冠脈重構(gòu)有關。其具體表現(xiàn)為如果冠脈受到心肌的限制，其擴張和適應運動斑塊的能力有限，當冠脈病變被允許擴張的EFT包圍或鄰近時，冠脈病變更可能發(fā)生正性重構(gòu)。因此，EFT可起到允許血管擴張的容許作用。EFT富含神經(jīng)叢，包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)。已有報道指出，刺激交感神經(jīng)可使鈣離子內(nèi)流增加，刺激迷走神經(jīng)使得動作電位持續(xù)時間縮短，從而導致了觸發(fā)活動以及較早的后除極，在AF的產(chǎn)生和維持中起重要作用[8]。且短暫性冠脈閉塞等刺激可以改變內(nèi)在心臟神經(jīng)元產(chǎn)生的活動，如涉及中樞和周圍神經(jīng)元相互作用的改變。這些神經(jīng)元可能介導心絞痛和心肌缺血引起的疼痛。但EFT引起AF和冠心病的具體機制有待進一步探索。

EFT可通過自分泌及旁分泌作用分泌很多炎癥因子，如TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-1β等。此外，EFT還可產(chǎn)生抗炎癥因子和抗動脈粥樣硬化因子，對冠脈起到一定的保護作用。

1.2.2 病理活性 EFT積累可能因細胞內(nèi)脂質(zhì)中間體(如二?；视?、神經(jīng)酰胺、溶血磷脂酸、磷脂酸)增加、線粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡而導致脂毒性和心臟功能障礙。有研究指出，EFT中參與氧化應激的蛋白表達增加，而過氧化氫酶表達減少[9]。EFT分泌的一些細胞因子，可誘導內(nèi)膜中的單核細胞分化為巨噬細胞，這是動脈粥樣硬化形成的關鍵步驟。Baker等[10]發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈疾病患者中，與臀肌脂肪相比，EFT中的CD45 mRNA顯著增加，表明EFT具有高水平的巨噬細胞浸潤。此外，EFT分泌的TNF-α可以抑制胰島素受體介導的信號傳導，也可以增加脂肪分解和非酯化脂肪酸的釋放，導致心肌胰島素抵抗[7]。

1.3 影像學評估

1.3.1 心動超聲 心動超聲檢查主要用來觀察心臟的結(jié)構(gòu)及評價心功能，具有價格低、易操作、快速實用等優(yōu)點。EFT也可在心動超聲中顯示出來，主要表現(xiàn)為心臟壁層和臟層之間的無回聲區(qū)。已有研究表明，EFT在右心室游離壁較明顯，且在心臟短軸和長軸觀心室收縮期末較易測量右心室EFT厚度。但是由于心動超聲不能清楚顯示心臟周圍結(jié)構(gòu)，且不同個體的EFT分布不一，因此測量厚度并不能準確評估EFT體積。此外，研究提示不同的超聲醫(yī)師去測量EFT厚度，變異性較大，可重復性變異系數(shù)為3%[11]。因而，心動超聲檢查評估EFT的準確性有待商榷。

1.3.2 多層螺旋CT 近年來隨著多層螺旋CT的廣泛應用，在評估心臟疾病的優(yōu)勢也逐漸顯現(xiàn)。多層螺旋CT可以看到整個胸腔，心肌與脂肪組織良好的對比性不需要使用造影劑，目前越來越多的研究開始使用多層螺旋CT來評估EFT。

目前尚無明確的標準界定多少CT值可以使得EFT與心肌對比最明顯。通常情況下，用于識別脂肪的CT衰減閾值為-250～-30 HU。Marwan等[12]對100例患者同時進行心臟CT平掃與增強檢查，通過半自動軟件將平掃CT的理想衰減值定為-43 HU，增強CT的理想衰減值為-15 HU，測出兩者體積數(shù)據(jù)明顯相關。但上述結(jié)論仍需更多的臨床研究證實。

臨床上用64排螺旋CT測量EFT體積的步驟，首先要鑒別心臟邊界;其次要鑒別EFT的上下邊界,在縱隔橫斷面上，最上界起自肺動脈出現(xiàn)，最下界終止于降主動脈出現(xiàn)或?qū)⑸辖缍ㄎ辉诜蝿用}分叉或左心房中央或主動脈根部，下界定位在左心室尖端;第三手動調(diào)控脂肪的控制樣點，經(jīng)過相應的系統(tǒng)軟件計算理論上的體積值。這樣的測量方法重復性較高，對于相同的多層螺旋CT不同測量者測量的EFT體積相關系數(shù)≥0.98[13]。

1.3.3 心臟核磁共振(CMR) CMR作為一種非侵入性手段，是目前測量心臟體積、質(zhì)量以及射血分數(shù)的金標準。它是惟一可以自動地通過特殊磁共振序列準確評估脂肪容量的成像模式，可以評估心肌纖維化的程度以及心肌之間或心肌周圍的水或脂肪，較心動超聲或CT更有價值。此外，CMR能夠同時評估心房和心室容積，心肌(主要是心室)彌漫性纖維化和心肌灌注。但由于CMR價格昂貴、檢測時間較長、對患者耐受性要求高等原因，限制了其在臨床上的廣泛應用。Wong等[14]對102例AF患者以及20例非AF者行CMR檢查，并測出心房周圍脂肪墊容量、心室周圍脂肪墊容量、EFT容量，最后得出心房周圍脂肪墊和EFT與AF的發(fā)生率、嚴重性、左心房體積以及AF射頻消融術后復發(fā)率明顯相關。

2 AF與EFT的關系

2.1 臨床證據(jù) 衡量肥胖的常規(guī)指標包括BMI、體表面積、皮下脂肪厚度等，但不能準確判斷肥胖與AF的關系。Wong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，BMI或體表面積與AF的發(fā)生及射頻消融術后AF復發(fā)無相關性。隨著多層螺旋CT與心臟超聲的廣泛應用，開始研究EFT與AF之間的關系。Batal等[15]發(fā)現(xiàn)，左心房與食管之間的EFT厚度是AF發(fā)生的獨立危險因素，持續(xù)性AF患者EFT厚度較陣發(fā)性AF患者及非AF患者明顯增加；且只有心房后壁的EFT可預測AF復發(fā)。此后Shin等[16]進行了大樣本研究發(fā)現(xiàn)，心室EFT的厚度與AF發(fā)生無明顯相關性。Kocyigit等[17]也得出了類似的結(jié)論，表現(xiàn)為左心房EFT厚度在AF射頻消融患者復發(fā)組較未復發(fā)組明顯增加，而心室周圍脂肪及整個EFT在兩組間無明顯統(tǒng)計學差異。同樣，在心臟手術及AF電復律后患者中，EFT與AF的發(fā)生及復發(fā)明顯相關。Bastarrika等[18]發(fā)現(xiàn)，EFT體積較厚度有更好的可重復性。Chikaskia等[19]研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性AF患者EFT體積較竇性心律患者明顯增加，持續(xù)性AF患者EFT體積較陣發(fā)性AF明顯增加；且EFT體積與陣發(fā)性AF及持續(xù)性AF的發(fā)生均相關，這種相關性獨立于年齡、高血壓、性別、左心房體積、瓣膜病、左心室射血分數(shù)、糖尿病及BMI。有研究納入了2 317例研究對象，通過多層螺旋CT計算其EFT體積，最終發(fā)現(xiàn)EFT體積而非縱隔或者腹腔脂肪體積，是持續(xù)性AF發(fā)作的獨立危險因素[20]。Tsao等[21]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)AF射頻消融復發(fā)患者鄰近左心房前壁、左心耳及二尖瓣狹部側(cè)面EFT體積明顯增加。

目前，雖有研究證實EFT與AF的發(fā)生及AF射頻消融術后復發(fā)相關，但通過干預性治療能否有效減少EFT體積，并降低AF的發(fā)生率仍缺乏數(shù)據(jù)，需進一步研究。

2.2 EFT參與AF發(fā)生的機制 炎癥、氧化應激、激素等導致心房肌細胞超微結(jié)構(gòu)的改變是AF發(fā)生的病理生理機制。心房肌細胞超微機構(gòu)改變包括心肌細胞退行性變、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的局部聚集、線粒體堆積、糖原顆粒替代肌原纖維、胞外基質(zhì)增多等。這些改變引起心房有效不應期時限縮短和離散度增加、動作電位傳導速度減慢，從而促進了AF的發(fā)生。

2.2.1 炎癥及氧化應激 EFT除了儲存能量和維持代謝平衡外，也是一個內(nèi)分泌器官，可以釋放大量游離脂肪酸，分泌各種炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-1、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、干擾素等。大量臨床證據(jù)表明，AF患者血清炎癥介質(zhì)(hs-CRP、IL-6等)水平顯著增高，這些炎癥介質(zhì)在AF發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。正電子發(fā)射計算機斷層掃描顯示,EFT具有較高的18氟脫氧葡萄糖攝取量，這為EFT產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導致AF發(fā)生提供了有力證據(jù)。Nagashima等[22]研究發(fā)現(xiàn)，EFT體積增大的患者血清MMP-2水平明顯增加，且MMP-2參與心房重構(gòu)，使得左房體積增大、舒張功能降低。由于EFT與心肌之間缺少纖維筋膜分界，EFT釋放的這些炎癥介質(zhì)可以直接浸潤心肌組織，通過由外而內(nèi)或心肌之間的通道影響心肌，參與心肌纖維化，導致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房肌組織的紊亂使其失去同源性，從而改變正常沖動的有序傳導，形成大量的微折返電路，AF由此形成。

此外，EFT也是氧化自由基的來源。已有研究表明，EFT產(chǎn)生的氧化自由基比皮下脂肪多，且在動物模型中，抑制氧化可減輕快速起搏刺激導致的心房重構(gòu)。研究表明，持續(xù)性AF患者血漿中反應性氧代謝產(chǎn)物水平顯著高于陣發(fā)性AF患者，且與腦鈉肽水平相關。另外，EFT可能還參與心肌收縮及鈣離子通路的激活，影響心肌細胞鈣平衡，增加鈣滲漏，導致其電生理的改變。但有研究對患者心房、心室及冠脈周圍脂肪樣本中，僅觀察到心房周圍心外脂肪表達涉及氧化磷酸化、細胞黏附、心肌收縮和鈣信號通路，從而導致AF的發(fā)生，其余部位脂肪是否也參與其中有待進一步探索。

2.2.2 自主神經(jīng)功能紊亂 EFT有豐富的神經(jīng)叢，包括交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)。刺激交感神經(jīng)使得鈣離子內(nèi)流增加，刺激迷走神經(jīng)使得動作電位持續(xù)時間縮短，從而導致了觸發(fā)活動以及較早的后除極，在AF的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[8]。Zhou等[23]對犬的房室結(jié)脂肪墊進行射頻消融，再刺激迷走神經(jīng)干未能誘發(fā)AF，由此推測EFT的神經(jīng)叢對AF的發(fā)生也起到一定作用,在EFT內(nèi)注射毒桿菌毒素，通過抑制神經(jīng)節(jié)叢來降低心臟自主神經(jīng)活動和AF。一項犬的持續(xù)性AF研究表明，刺激右房前部、下腔靜脈-心房下部和左房背側(cè)三個部位的脂肪墊，可誘發(fā)同側(cè)肺靜脈及其前庭的快速激動，繼而引起持續(xù)性AF，其機制仍需進一步探索。

2.2.3 釋放造血干細胞 既往研究表明，脂肪組織中存在多功能干細胞，可以分化為脂肪、骨骼、神經(jīng)、造血細胞、心肌、肝實質(zhì)等。Goette等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AF患者血清中有很多造血干細胞，很可能是由EFT釋放的。此外，Rangappa等[25]從脂肪組織分離出間充質(zhì)細胞，并且發(fā)現(xiàn)這些細胞可以分化成心肌細胞，可能導致心肌重構(gòu)，誘發(fā)AF發(fā)生。

正常成人EFT對心肌具有保護和緩沖作用，但過多的EFT可以導致心肌重構(gòu)以及正常電生理的紊亂，從而誘發(fā)各種心臟疾病。EFT也是一種內(nèi)分泌器官，可以分泌大量的炎癥介質(zhì)、氧化應激因子等，從而參與AF的發(fā)生。目前臨床上尚無預測AF發(fā)生的有效因子，將來可能通過檢測血清中某種由EFT釋放的細胞因子來預測AF發(fā)生或射頻消融術后AF復發(fā)，并且還可制定多層螺旋CT測量EFT體積時成像量化標準和風險較高的閾值來預測AF發(fā)生。此外，臨床上可以通過一些干預性治療方法和患者適量運動，從而減少EFT質(zhì)量，降低AF的發(fā)生率，但迄今尚無大樣本的研究報道。