趙潔文 李明新

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，根據(jù)阻塞部位可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。BRVO的發(fā)病率通常是視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞發(fā)病率的2～3倍[1]。RVO可引起黃斑水腫及新生血管形成，進(jìn)而導(dǎo)致視力下降。RVO所致黃斑水腫的機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為是由于黃斑區(qū)局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障(血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障)和(或)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞屏障(血-視網(wǎng)膜外屏障)功能損害所致，導(dǎo)致血液成分滲漏，細(xì)胞外水腫[2]。以往治療方案為黃斑區(qū)局部或格柵樣激光光凝，玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素或曲安奈德[3]。進(jìn)入抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治療眼病的時(shí)代以來(lái)，單靶點(diǎn)抗VEGF-A藥物(雷珠單抗)在新生血管性眼病的治療中取得了良好的效果，抗VEGF融合蛋白康柏西普(conbercept，為多靶點(diǎn)基因工程抗體類藥物，由中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年年底批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性)也被用于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫、高度近視脈絡(luò)膜新生血管和CRVO的臨床試驗(yàn)中?？蛋匚髌帐且环N人VEGF受體-1(VEGF receptor-1， VEGFR-1)和VEGFR-2細(xì)胞外區(qū)域部分與人IgG Fc片段的融合蛋白，與 VEGFTrap-Eye 結(jié)構(gòu)類似?？蛋匚髌瞻琕EGFR-2 (KDR) 中的Ig 樣區(qū)域 4 (KDRd4)，能夠有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，使康柏西普與VEGF 緊密結(jié)合[4]。有研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，康柏西普阻礙VEGF-A的所有亞型和胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor, PIGF)與它們的受體結(jié)合，從而抑制新生血管形成，減少視網(wǎng)膜非灌注區(qū)和視網(wǎng)膜血管的滲漏。我們采用玻璃體腔注射康柏西普治療RVO繼發(fā)黃斑水腫患者33例(33眼)，現(xiàn)將患者的臨床資料進(jìn)行回顧性、非對(duì)比性分析，為臨床治療此類疾病提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 2014 年 9月～2016 年4月在本科門診就診，經(jīng)常規(guī)眼科檢查、光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)及熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)檢查確診的RVO性黃斑水腫，并接受玻璃體腔注射康柏西普治療的患者33例為研究對(duì)象。發(fā)病時(shí)間為1周～1.5個(gè)月；其中男性19例、女性14例；平均年齡為(53.1±10.2)歲；BRVO 19例(19眼)、CRVO 14例(14眼)；缺血型18眼、非缺血型15眼?；颊呔葱胁Ａw手術(shù)治療，無(wú)嚴(yán)重白內(nèi)障，無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變，無(wú)玻璃體積血或其他視網(wǎng)膜病變，眼壓正常。治療方案1+PRN，復(fù)查視力及OCT，根據(jù)患者注射后第4周的隨訪結(jié)果確定是否進(jìn)行下一次注射?？紤]再次注射的主要指征：①首次注射 4周后視力無(wú)提高,FFA顯示黃斑區(qū)水腫無(wú)明顯改善或加重者；②視力曾提高，但病情反復(fù)并經(jīng)FFA和(或)OCT證實(shí)者；③新發(fā)黃斑水腫，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度 (central macular thickness，CMT)增厚至少100 μm。

1.2 治療方法 術(shù)前對(duì)所有患者均進(jìn)行最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈、眼壓、散瞳眼底檢查、FFA檢查及OCT檢查。術(shù)前患者BCVA均<0.6。OCT顯示黃斑區(qū)水腫，平均CMT 為 (633±370)μm。 術(shù)前告知所有患者治療相關(guān)事宜，并交代玻璃體腔注射康柏西普的目的以及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，簽署手術(shù)知情同意書。術(shù)前3 d開(kāi)始用妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d，連續(xù)3 d。手術(shù)均在層流手術(shù)室內(nèi)操作完成。治療部位選在睫狀體平坦部進(jìn)針，向玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司)0.5 mg/0.05 mL。所有注射均使用1 mL注射器，30 G針頭。所有患者均注射1次成功。患者均手術(shù)順利，術(shù)中未發(fā)生并發(fā)癥。術(shù)后用妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d，連用3 d。

1.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后1周、2周、4周、3個(gè)月、6個(gè)月復(fù)查。每次復(fù)查均對(duì)患者進(jìn)行BCVA、眼壓、裂隙燈及間接檢眼鏡檢查。首次注射后、1周、2周、4周、3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)所有患者進(jìn)行OCT檢查，OCT檢查要求復(fù)查同一經(jīng)線視網(wǎng)膜厚度。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 視力療效判定：依據(jù)張惠蓉[7]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行視力療效判定：≥0.1者，以視力提高或減退≥2行為視力增進(jìn)或下降，不足2行為不變；<0.1者，以視力每增減≥0.02為視力增進(jìn)或下降，否則為無(wú)變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理?；颊咧委熐昂椭委熀?周、4周、3個(gè)月、6個(gè)月視力及CMT變化比較，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

33 例(33眼)患者, 其中注射 1 次14眼，注射2 次 10眼，注射 3 次 9眼，注射4次1眼。術(shù)后隨訪時(shí)間為第1次藥物注射后6個(gè)月。

2.1 視力 所有患者視力在第1次注射術(shù)后1周均有提高，術(shù)后2周視力穩(wěn)定，近4周部分患者視力有所下降。根據(jù)患者OCT結(jié)果予以再次注射，以第1次注射前視力及CMT值為基線標(biāo)準(zhǔn)，在術(shù)后6個(gè)月的末次隨訪時(shí)，33眼中21眼(63.63%)視力提高，12眼視力下降。術(shù)后1周、2周、4周、3個(gè)月、6個(gè)月的視力和基線比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 CMT 初始CMT為(633±370) μm,第1次注射術(shù)后2周為(288±229) μm，4周為(277±256) μm，與術(shù)前相比CMT值均有所下降，術(shù)后2周與4周比較，CMT值有所升高，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第2次注射術(shù)前CMT為(342±318) μm，與術(shù)后2周(288±250) μm、4周(260±217) μm比較，CMT值術(shù)后均有所下降，術(shù)后4周與2周比較，CMT值有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第3次注射術(shù)前為(226±101) μm，與術(shù)后2周(124±102) μm、4周(113±90) μm比較，CMT值術(shù)后均有所下降，術(shù)后4周與2周比較，CMT值有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。33眼術(shù)后3個(gè)月CMT為(133±115) μm，與基線(633±370) μm比較下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。33眼術(shù)后6個(gè)月CMT為(218±94) μm，與基線比較下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 康柏西普注射后與注射前CMT值(μm)

所有患眼均未出現(xiàn)白內(nèi)障、感染性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離、色素上皮撕裂等并發(fā)癥，均未出現(xiàn)心、腦血管方面的全身不良反應(yīng)。其中1例病程中發(fā)生RVO繼發(fā)性青光眼，予以玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合青光眼閥植入術(shù)治療。

3 討論

RVO是臨床上常見(jiàn)的眼底血管性疾病，其發(fā)生黃斑水腫的概率高達(dá)46．4%，而黃斑水腫是RVO致視力下降的首要原因[8]。傳統(tǒng)治療黃斑水腫的方法為黃斑格柵樣光凝、玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)、玻璃體腔注射曲安奈德等，但這些方法均不同程度存在提高中心視力的療效不明確、損傷視網(wǎng)膜外層、傷及玻璃膜、并發(fā)癥較多等問(wèn)題。靜脈阻塞時(shí)靜脈壓及血管通透性增加，組織間液在黃斑附近的視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下積聚，形成黃斑水腫，同時(shí)由于毛細(xì)血管無(wú)灌注和組織缺血、缺氧、炎癥等促使VEGF釋放[9]。VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂及增生，增加血管通透性，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步形成成熟的血管基質(zhì)，生成新生血管[10]。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)RVO患者的VEGF含量增加?？筕EGF類藥物在黃斑水腫治療上開(kāi)辟了新紀(jì)元。

康柏西普，作用機(jī)制同外源性VEGF受體，與機(jī)體內(nèi)VEGF受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF，引起受體構(gòu)相改變，激活受體胞內(nèi)端酪氨酸激酶，抑制新生血管形成，減少視網(wǎng)膜非灌注區(qū)和視網(wǎng)膜血管滲漏，達(dá)到減輕黃斑水腫的目的[4]。

本組臨床回顧性分析結(jié)果顯示，在所有接受玻璃體腔注射康柏西普的患者中，單次注藥術(shù)后1周視力均有不同程度提高，術(shù)后4周矯正視力達(dá)到最佳，CMT顯著下降；術(shù)后6個(gè)月部分患者黃斑區(qū)厚度增加，視力下降。通過(guò)本次研究得出，玻璃體腔注射康柏西普能提高視力，減輕黃斑區(qū)水腫程度，抗VEGF藥物短期內(nèi)均有很好的治療效果。但本組臨床觀察時(shí)間較短，病例數(shù)相對(duì)有限，患者依從性較差，所用視力表為對(duì)數(shù)視力表，術(shù)后療效、反復(fù)多次治療、與其他方法聯(lián)合進(jìn)行治療、長(zhǎng)期療效及藥物不良反應(yīng)，術(shù)后并發(fā)癥等問(wèn)題，有待大樣本進(jìn)一步研究。近年來(lái)VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor， PEDF)及炎癥相關(guān)因子之間相互作用的研究，為新生血管性疾病發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路[11]。在治療新生血管性疾病中，多靶點(diǎn)新型藥物的應(yīng)用將會(huì)為RVO致黃斑水腫的治療帶來(lái)新的希望[12]。

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