舒 丹 黃湘榮 汪 瑩 曾麗紅 許 誠(chéng)

深圳市第三人民醫(yī)院 (廣東 深圳, 518012)

肝細(xì)胞癌(HCC)是常見的肝臟惡性腫瘤，由于起病隱匿，臨床上僅30%可于早期發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)初診時(shí)已進(jìn)入中、晚期，失去了根治的機(jī)會(huì)。目前國(guó)內(nèi)外指南的一線推薦為肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)，作為姑息性治療手段；射頻消融(RFA)治療則被認(rèn)為早期患者的根治性手段，且越來越多的證據(jù)支持將其適應(yīng)癥可延伸到巴塞羅那分期標(biāo)準(zhǔn)(BCLC)B期患者。本文探討了TACE聯(lián)合RFA治療對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的中期肝癌的安全性與療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集本院2013年6月至2015年6月收治的符合BCLC B期診斷標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者，全部患者均有乙肝肝硬化，口服恩替卡韋抗病毒治療，血清HBV DNA<100IU/ml。其中26例接受了TACE-RFA聯(lián)合治療，即TACE術(shù)后1～2周接受CT引導(dǎo)下RFA治療；39例僅接受TACE治療。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE術(shù) 局麻下采用Seldinger 法經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，常規(guī)行肝總動(dòng)脈造影，必要時(shí)行腸系膜上動(dòng)脈及膈動(dòng)脈造影，明確腫瘤供血?jiǎng)用}及其走行，超選擇插管至腫瘤靶血管內(nèi)造影，明確有無動(dòng)靜脈瘺或動(dòng)門靜脈瘺，如有嚴(yán)重的瘺先用明膠海綿顆粒堵塞瘺口，瘺口閉塞后開始栓塞。栓塞劑為碘化油10～20ml混合順鉑90～120mg。

1.2.2 RFA TACE術(shù)后1-2周序貫RFA治療。使用美國(guó)RITA公司生產(chǎn)的1500X射頻消融機(jī)，術(shù)前將病灶內(nèi)碘油殘缺區(qū)及增強(qiáng)強(qiáng)化區(qū)作為消融靶區(qū)制定穿刺方案，在飛利浦Ingenuity Flex 64排螺旋CT引導(dǎo)下選擇合適的穿刺點(diǎn)及穿刺路徑。全麻下穿刺，成功后根據(jù)需消融范圍計(jì)算電極展開長(zhǎng)度， 最大展開直徑為5 cm，選擇定時(shí)模式，機(jī)器自動(dòng)調(diào)節(jié)輸出功率，每點(diǎn)消融時(shí)間10～15min。一般采用“多點(diǎn)穿刺、多針聯(lián)合、多點(diǎn)消融”的原則，使消融范圍超過病灶靶區(qū)邊緣約1cm，盡量徹底損毀腫瘤。術(shù)后給予保肝及對(duì)癥處理。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要研究終點(diǎn)是總生存期，次要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期?？偵嫫谥笍闹委熼_始至死亡或末次隨訪，無進(jìn)展生存期指從治療開始至肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肝外轉(zhuǎn)移、死亡或末次隨訪。肝內(nèi)復(fù)發(fā)定義為肝內(nèi)新發(fā)病灶或局部腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2.4 療效評(píng)價(jià) 所有患者治療后4周復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI，采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，所有病灶動(dòng)脈期顯影消失為完全應(yīng)答(CR)，所有病灶的直徑總和縮小>30%為部分應(yīng)答(PR)，所有病灶動(dòng)脈期顯影的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展(PD)，病灶直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD者為穩(wěn)定(SD)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier生存曲線分析生存時(shí)間，Logrank檢驗(yàn)。全部采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 患者的基線情況見表1。

表1 患者的基線情況

2.2 應(yīng)答情況 TACE-RFA組中18例經(jīng)1次RFA、6例經(jīng)2次RFA、2例經(jīng)3次RFA獲得完全應(yīng)答，3例獲得部分應(yīng)答。TACE組中15例經(jīng)1次TACE、11例經(jīng)2次TACE、4例經(jīng)3次TACE獲得完全應(yīng)答，8例獲得部分應(yīng)答，無人獲得穩(wěn)定或疾病進(jìn)展。兩組的完全應(yīng)答率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=0.894，p=0.344)。

2.3 生存期情況 術(shù)后隨訪38～12個(gè)月，平均隨訪27個(gè)月。隨訪期結(jié)束時(shí)，TACE-RFA與TACE組分別有9例、21例死亡，其中TACE-RFA組第1年無人死亡，第2年死亡6人，第3年死亡3人；TACE組第1年死亡3人，第2年死亡17人，第3年死亡1人。TACE-RFA組中位生存期為25個(gè)月(95%Cl∶21.9～28.1)，TACE組中位生存期為19個(gè)月(95%Cl∶16.7～21.3)。兩組生存期有顯著差異(P=0.018)。見圖1。

圖1 兩組患者的總體生存狀況

2.4 無進(jìn)展生存期 TACE-RFA組的無進(jìn)展生存期為15個(gè)月(95%Cl∶16.7～21.3)，TACE組為10個(gè)月(95%Cl∶12.1～17.9)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)。見圖2。

圖2 兩組患者的無進(jìn)展生存期情況

2.5 不良反應(yīng) 所有患者治療后均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、疲乏、局部疼痛及一過性肝損害。需要臨床干預(yù)的不良事件見表2。

表2 需要臨床干預(yù)的不良事件

△明顯肝損傷，定義為ALT≥400U/L和/或TBil≥75umol/L

3 討論

TACE是中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)推薦方案[1，2]，但作為姑息性治療手段，因術(shù)后復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期療效并不理想；對(duì)于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，多次TACE最終可能導(dǎo)致肝功能惡化，從而進(jìn)一步影響患者的生存期。盡管近年來開發(fā)了藥物洗脫微球肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(DEB-TACE)，但除了提高患者的耐受性外，并未能進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期[3]。探索靶向藥物聯(lián)合TACE的研究也顯示并未產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[4]。

RFA是借助影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位，用物理方法殺死腫瘤組織,治療肝癌具有創(chuàng)傷小、治療時(shí)間短、操作技術(shù)簡(jiǎn)便、術(shù)后并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。RFA對(duì)<2cm單一腫瘤的療效與手術(shù)切除效果相當(dāng)[5]，但對(duì)于直徑在3.1與4cm之間的HCC，RFA的局部失敗率可達(dá)24%；當(dāng)直徑大于4cm時(shí)，由于血流促進(jìn)了熱流失，完全消融率急劇下降[6]。

近年來多個(gè)研究探索了TACE聯(lián)合RFA的療效，發(fā)現(xiàn)相比于單獨(dú)TACE或RFA，聯(lián)合治療改善了患者的生存率[7,8,9,10]。推測(cè)聯(lián)合治療的優(yōu)點(diǎn)在于：TACE的栓塞效應(yīng)阻斷了HCC主要供血?jiǎng)用}的血流，為射頻消融治療大HCC提供了有利條件。另一方面，TACE可以發(fā)現(xiàn)影像學(xué)未能發(fā)現(xiàn)的衛(wèi)星灶，更精準(zhǔn)地確定消融范圍；經(jīng)TACE治療后瘤內(nèi)隔膜的破壞也使得熱消融更加徹底。因此對(duì)于較大的肝癌來說，二者有協(xié)同作用。

本研究中，我們選取有肝硬化基礎(chǔ)的BCLC B期患者，觀察了TACE-RFA聯(lián)合治療的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純TACE相比，聯(lián)合治療并未增加不良反應(yīng)。TACE-RFA的近期療效及副作用與TACE組無差異，但生存期明顯優(yōu)于TACE組(25個(gè)月：19個(gè)月，P=0.018)；無進(jìn)展生存期方面較TACE組明顯延長(zhǎng)(15個(gè)月：10個(gè)月，P<0.001)，提示RFA的根治性處理能最大限度破壞癌灶，延緩復(fù)發(fā)，從而減少介入治療的次數(shù)，對(duì)于肝硬化基礎(chǔ)的HCC患者尤其有優(yōu)勢(shì)。

由于本研究是一個(gè)單中心、回顧性研究，有關(guān)結(jié)論還需在前瞻性的多中心大樣本研究中進(jìn)一步確認(rèn)。