崔 曉，蔡 軍

慢性心力衰竭因血流灌注不足以滿足機(jī)體需求，進(jìn)而影響多種臟器功能；與此同時，包括腸道在內(nèi)的多種臟器的功能異常也可影響慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[1-3]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)細(xì)菌可以通過免疫、代謝等途徑參與健康狀態(tài)的維持以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展[4]。目前有一些研究提示腸道細(xì)菌與慢性心力衰竭之間亦存在相互作用，但是具體機(jī)制尚未完全明確。本文將從腸道病原菌及內(nèi)毒素移位、腸道細(xì)菌相關(guān)代謝產(chǎn)物以及影響腸道菌群的干預(yù)手段等角度對腸道菌群與慢性心力衰竭的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道病原菌及內(nèi)毒素移位與慢性心力衰竭的關(guān)系

1.1 慢性心力衰竭患者的腸道病原菌增加 研究顯示，慢性心力衰竭患者腸道動脈血流減少是其腸道內(nèi)細(xì)菌增長、胃腸道癥狀及惡液質(zhì)之間的聯(lián)結(jié)[5]。慢性心力衰竭患者中有30%～43%的患者存在腸系膜上動脈、腸系膜下動脈和腹腔干的平均收縮期血流減少，較之對照組存在顯著性差異（P＜0.002）。并且，腸系膜上動脈及腹腔干的血流減少與心力衰竭嚴(yán)重程度及心源性惡液質(zhì)相關(guān)（P＜0.04），腹腔干血流減少與更嚴(yán)重的胃腸道癥狀及抗脂多糖的IgA水平升高相關(guān)（r=0.76，P＜0.02），而抗脂多糖抗體水平與腸黏膜表面細(xì)菌增長有關(guān)[5]。

此外，慢性心力衰竭患者的腸道中存在病原性細(xì)菌及真菌水平升高的現(xiàn)象[6]。研究發(fā)現(xiàn)，較之性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）匹配的健康對照，穩(wěn)定性慢性心力衰竭患者糞便樣本中病原菌數(shù)量顯著增加，如彎曲桿菌 [（85.3±3.7）CFU/ml vs.（1.0±0.3）CFU/ml，P ＜ 0.001]、 志 賀 桿 菌[（38.9±12.3）CFU/ml vs.（1.6±0.2）CFU/ml，P＜0.001]、沙門菌[（31.3±9.1）CFU/ml vs.0 CFU/ml，P＜0.001]、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌[（22.9±6.3）CFU/ml vs. 0 CFU/ml，P＜0.0001]和念珠菌屬[（21.3±1.6）CFU/ml vs.（0.8±0.4）CFU/ml，P＜0.001][6]。與此相一致的是，一項(xiàng)美國的全國性研究顯示心力衰竭患者的艱難梭菌感染率更高，且與其院內(nèi)病死率的顯著升高相關(guān)[7]。

1.2 慢性心力衰竭患者腸壁通透性增加 除了腸道動脈血流減少外，慢性心力衰竭患者同時存在腸道形態(tài)改變、腸壁通透性增加且吸收功能減低的情況[5，8]。腸壁通透性的增加則為病原菌及內(nèi)毒素的移位創(chuàng)造了可能。有研究顯示，與對照組相比，慢性心力衰竭患者的腸壁厚度顯著增加（P均＜0.01），包括回腸末端[（1.48±0.16）mm vs.（1.04±0.08）mm]， 升結(jié) 腸 [（2.32±0.18）mm vs.（1.31±0.14）mm]， 橫 結(jié)腸 [（2.19±0.20）mm vs.（1.27±0.08）mm]， 降 結(jié) 腸[（2.59±0.18）mm vs.（1.43±0.13）mm]， 乙 狀結(jié) 腸 [（2.97±0.27）mm vs.（1.64±0.14）mm]。 與此同時，慢性心力衰竭患者小腸腸壁通透性增加35%（乳果糖/甘露糖比值：0.023±0.001 vs.0.017±0.001，P=0.006），大腸腸壁通透性增加210%[三氯蔗糖排泄率：（0.62±0.17）% vs.（0.20±0.06）%，P=0.03]，腸黏膜表面細(xì)菌定植濃度顯著增加（P=0.007），而標(biāo)志被動轉(zhuǎn)運(yùn)功能的右旋木糖吸收率則減少29%[（26.7±3.0）%vs.（37.4±1.4）%，P=0.003][8]。

但是，也有研究不支持充血性心力衰竭患者存在腸壁通透性增加的學(xué)說。有研究納入19例穩(wěn)定性慢性心力衰竭患者（NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%或左室射血分?jǐn)?shù)＞40%且既往曾因心力衰竭住院），并以20例健康者及25例行骨髓移植就診患者分別作為對照組，使用（51）Cr-EDTA吸收試驗(yàn)測定受試者的腸壁通透性。結(jié)果顯示，與2組對照相比，慢性心力衰竭患者的腸壁通透性均無顯著改變，慢性心力衰竭患者組[（1.82±1.96）%]，健康對照組 [（1.54±0.59）%，P=0.4]，骨髓移植患者對照組[（1.90±0.90）%，P=0.7][9]。須要注意的是，該陰性結(jié)果也可能與樣本量較小有關(guān)。并且，不同研究采取的測定腸壁通透性的方法不同，也可能是上述結(jié)論不一致的原因。

1.3 慢性心力衰竭患者的內(nèi)毒素水平及炎癥狀態(tài) 既往多項(xiàng)研究表明，慢性心力衰竭患者處于低水平系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)，其TNF-α、可溶性腫瘤壞死因子受體-1、IL-6及IL-1等多種促炎性細(xì)胞因子的水平升高，并且與心力衰竭嚴(yán)重程度、再住院率以及2年死亡率升高相關(guān)[10-12]。并且，較之健康對照及無水腫的慢性心力衰竭患者，近期新發(fā)外周水腫的慢性心力衰竭患者的平均內(nèi)毒素濃度及TNF-α等多種細(xì)胞因子水平也存在進(jìn)一步升高[13]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)脂多糖反應(yīng)性與慢性心力衰竭患者的死亡風(fēng)險相關(guān)[14]。該研究納入了122例慢性心力衰竭患者[NYHA分級（2.5±0.8）級，左室射血分?jǐn)?shù)（33.5±12.5）%]及27例對照。取受試者全血并加入遞增劑量的脂多糖后測量其TNF-α濃度。同時根據(jù)反應(yīng)性TNF-α分泌的變化程度將慢性心力衰竭患者分為良好反應(yīng)性及差反應(yīng)性亞組。結(jié)果顯示，反應(yīng)性TNF-α的變化程度取1522 pg/ml為界值時，其預(yù)測死亡的敏感度為49.3%（95%CI：37.2%～61.4%）、特異度為81.5%（95%CI：61.9%～93.6%）；經(jīng)過多變量校正后，脂多糖反應(yīng)性仍可作為死亡預(yù)測因素（良好反應(yīng)性 vs. 差反應(yīng)性的風(fēng)險比為0.09，95%CI：0.01 ～ 0.67，P ＜ 0.05）[14]。

結(jié)合上述研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者可能存在“腸道內(nèi)病原菌增加-腸壁血流減低、形態(tài)改變并通透性增加-內(nèi)毒素移位并刺激機(jī)體炎癥反應(yīng)-患者死亡風(fēng)險增加”這樣一病理過程。而鑒于健康的腸道菌群的重要作用之一即為抵抗病原微生物的定植，慢性心力衰竭患者腸道內(nèi)病原菌的增加可能繼發(fā)于其腸道菌群紊亂[15]。

2 腸道相關(guān)代謝產(chǎn)物與慢性心力衰竭

2.1 氧化三甲胺 肉類、蛋黃及高脂肪含量乳制品中富含包括膽堿、卵磷脂和肉堿在內(nèi)的三甲胺豐富的物質(zhì)，為飲食源性的氧化三甲胺前體。多項(xiàng)隊(duì)列研究及動物實(shí)驗(yàn)報道氧化三甲胺可以促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展、促進(jìn)血小板高反應(yīng)性及增加血栓風(fēng)險。而其生成過程需要腸道內(nèi)細(xì)菌的參與，上述營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入腸道后，先在腸道細(xì)菌的作用下生成三甲胺，繼而吸收入血在宿主肝黃素單氧化酶的作用下氧化生成氧化三甲胺[16-19]。

一項(xiàng)研究顯示穩(wěn)定性心力衰竭患者外周血中氧化三甲胺水平升高，且高氧化三甲胺水平對遠(yuǎn)期死亡率升高有獨(dú)立預(yù)測價值[20]。該研究納入了720例穩(wěn)定性心力衰竭患者，測定其空腹血漿氧化三甲胺水平并進(jìn)行了為期5年的隨訪研究。與無心力衰竭者相比，心力衰竭患者的氧化三甲胺水平顯著升高（P＜0.001），其中心力衰竭患者氧化三甲胺水平中位數(shù)為5.0 μmol/L，無心力衰竭者氧化三甲胺水平中位數(shù)為3.5 μmol/L。更為重要的是，高氧化三甲胺水平與死亡風(fēng)險增加3.4倍相關(guān)。校正經(jīng)典危險因素及腦利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）水平后，高氧化三甲胺水平對5年死亡風(fēng)險仍有預(yù)測價值（風(fēng)險比為2.20，95%CI：1.42～3.43，P＜0.001）；在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步校正腎小球?yàn)V過率估算值水平后，其仍存在預(yù)測價值（風(fēng)險比為1.75，95%CI：1.07～2.86，P ＜ 0.001）[20]。

該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了氧化三甲胺與心力衰竭易感性之間存在因果關(guān)系，而不僅僅是相關(guān)性[21]。該研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭模型小鼠中，與術(shù)前予正常飲食喂養(yǎng)的對照組相比，造模（基于主動脈弓縮窄術(shù)）前予添加膽堿或腸道微生物依賴的膽堿代謝物氧化三甲胺的飲食喂養(yǎng)組的小鼠心力衰竭程度更為嚴(yán)重，其肺水腫及心臟擴(kuò)大程度均顯著增加（P＜0.05），左室射血分?jǐn)?shù)則均顯著降低（P＜0.05），心肌纖維化程度亦均顯著增加（P＜0.01）。該結(jié)果提示，飲食源性膽堿-氧化三甲胺通路可能增加心力衰竭易感性[21]。

2.2 硫酸對甲酚 硫酸對甲酚是一種腸道來源的尿毒癥毒素，其產(chǎn)生依賴于腸道內(nèi)的細(xì)菌[22-23]。與營養(yǎng)充足的小鼠相比，營養(yǎng)不良的小鼠恢復(fù)充足喂養(yǎng)后盡管體重和身長恢復(fù)，但其腸道菌群及包括硫酸對甲酚在內(nèi)的腸道細(xì)菌代謝物仍不能恢復(fù)正常[24]。

心力衰竭相關(guān)的代謝組學(xué)研究顯示，硫酸對甲酚對心力衰竭患者的心力衰竭相關(guān)事件具有預(yù)測價值[25]。較之對照組，心力衰竭患者血漿中硫酸對甲酚水平存在顯著升高（P=0.003）；多因素分析顯示，硫酸對甲酚水平對心力衰竭患者發(fā)生包括死亡在內(nèi)的心力衰竭相關(guān)事件具有獨(dú)立預(yù)測價值 [風(fēng)險比為 1.06（每 10 μmol/L），95%CI：1.01～1.11，P=0.02]；Kaplan-Meier生存分析顯示，較之低硫酸對甲酚水平組（＜50 μmol/L），高硫酸對甲酚水平組（≥50 μmol/L）與復(fù)合心力衰竭相關(guān)事件發(fā)生顯著相關(guān)（對數(shù)秩=5.11，P=0.024；風(fēng)險比為 2.13，95%CI：1.09～4.16，P=0.02）[25]。

2.3 硫酸吲哚酚 硫酸吲哚酚也是一種尿毒癥毒素，其產(chǎn)生亦依賴于腸道內(nèi)的細(xì)菌[22-23]。一項(xiàng)研究從一組腸道中共生的擬桿菌屬中鑒定出了廣泛分布的色氨酸酶，通過體外實(shí)驗(yàn)證明敲除該酶的基因可以消除或極大地抑制吲哚的生成；并且通過改變擬桿菌屬的色氨酸酶的狀態(tài)及豐度，可以調(diào)節(jié)硫酸吲哚酚的水平[26]。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者與射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者生存率相當(dāng)，舒張功能障礙的心力衰竭患者亦存在高風(fēng)險[27-28]。而有研究顯示，較之高硫酸吲哚酚水平組，低硫酸吲哚酚水平組（≤1.0 μg/ml）中左室舒張功能障礙患者的比例更低，其中低硫酸吲哚酚水平組38例（29%），高硫酸吲哚酚水平組37例（51%）（P＜0.001）[29]。另一項(xiàng)研究亦支持血清硫酸吲哚酚水平與心功能異常相關(guān)，并且認(rèn)為其或可作為評估腎功能正?；蜉p至中度異常的擴(kuò)張型心肌病患者預(yù)后的生物標(biāo)志物[30]。以中位數(shù)為界值分組，較之低硫酸吲哚酚水平組（＜0.9 μg/ml），高硫酸吲哚酚水平組（≥0.9 μg/ml）BNP與左室射血分?jǐn)?shù)雖無顯著差異，但是用以評價舒張功能的舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣龋‥）/舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)速度（e’）顯著升高。校正了BNP水平后，高硫酸吲哚酚水平組發(fā)生心臟事件風(fēng)險顯著增加（P=0.014）[30]。

2.4 氨 腸道細(xì)菌可以提供內(nèi)源性的氮代謝，降解尿素生成氨[31]。而腸道細(xì)菌也可能通過此過程，參與機(jī)體病理生理過程，如一種高產(chǎn)氨的細(xì)菌Clostridium aminophilum與肥胖相關(guān)[32]。而血氨水平可以作為預(yù)測失代償性心力衰竭患者預(yù)后的標(biāo)志物，與心臟不良事件有關(guān)[33]。一項(xiàng)關(guān)于失代償性心力衰竭的臨床研究顯示，以患者血氨水平作為預(yù)測其心臟復(fù)合不良事件（心源性死亡、緊急心臟移植術(shù)、機(jī)械循環(huán)支持治療）發(fā)生的標(biāo)志物，其AUC為0.603，以≥130 μg/dl作為界值時，敏感度為37.0%，特異度為84.1%；作為對于腎臟替代治療需求的標(biāo)志物時，其AUC為0.683，以≥130 μg/dl為界值，敏感度為55.6%，特異度為81.5%[33]。

2.5 膽汁酸 膽汁酸在肝臟可通過經(jīng)典的細(xì)胞色素氧化酶P7A1途徑和替代的細(xì)胞色素氧化酶P27A1途徑代謝膽固醇而生成，并且在生理狀態(tài)下每天進(jìn)行4～12次循環(huán)，最終只有＜5%的膽汁酸被排泄出體外[34]。而在此過程中，多種腸道細(xì)菌可顯著地調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，影響其再循環(huán)的效率，并且可以基于膽汁酸生成多種信號分子進(jìn)而影響宿主，也使得膽汁酸成為腸道微生物與宿主相互作用中的重要紐帶[35-38]。

研究顯示，慢性心力衰竭患者初級膽汁酸水平減少而次級膽汁酸水平增加（P＜0.01），單因素分析發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象與總生存率降低相關(guān)[39]。該研究基于次級膽汁酸/初級膽汁酸比值四分位分組中，上四分位組中近40%的患者在5.6年的隨訪中死亡，與更低的四分位組相比，其風(fēng)險比為1.93（95%CI：1.01～3.68）。然而，經(jīng)過多因素分析校正后，不再呈顯著性相關(guān)[39]。此外，一項(xiàng)單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉研究顯示，熊去氧膽酸——一種可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性膽汁酸分泌和重吸收的藥物，可增加慢性心力衰竭患者外周血流灌注，基于壓力測量體積描記術(shù)測量的缺血后手臂外周血流峰值也增加18%（P=0.038）。但是，受試者的6分鐘步行試驗(yàn)、NYHA分級、TNF-α及IL-6水平并無明顯改變[40]。這些結(jié)果提示，膽汁酸在腸道微生物與宿主之間的作用，以及對于慢性心力衰竭病理生理過程的影響與可能的干預(yù)手段有待進(jìn)一步研究。

3 利用基因測序技術(shù)揭示慢性心力衰竭的腸道菌群紊亂

目前，仍有高達(dá)80%的腸道細(xì)菌尚無法用傳統(tǒng)細(xì)菌培養(yǎng)的方法培養(yǎng)出來[41]。而上述腸道細(xì)菌相關(guān)的代謝物水平的改變并非慢性心力衰竭患者腸道菌群紊亂的直接證據(jù)。近兩年來，有研究通過16S rDNA測序及宏基因組測序的方法更為直接與全面地揭示了慢性心力衰竭患者的腸道菌群紊亂狀態(tài)。在本課題組的研究中，通過對納入的53例慢性心力衰竭受試者（缺血性心肌病29例，擴(kuò)張型心肌病24例）及41例對照的糞便樣本中的腸道菌群進(jìn)行宏基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者存在顯著的腸道菌群紊亂。慢性心力衰竭患者組的腸道菌群β多樣性存在顯著改變（F=5.660，P=0.003，R2=0.058），而不同的病因（擴(kuò)張型心肌病與缺血性心肌?。┧l(fā)的慢性心力衰竭患者之間的腸道菌群β多樣性則無顯著性差異（F=2.010，P=0.101，R2=0.038）[42]。此外，本課題組還發(fā)現(xiàn)，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）減少而活潑胃瘤球菌（Ruminococcus gnavus）增加是慢性心力衰竭患者腸道菌群的最重要的特征[42]。通過宏基因組的功能學(xué)注釋，我們同時發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者的腸道菌群存在多種重要的功能學(xué)改變。例如，氧化三甲胺合成過程的關(guān)鍵酶——三甲胺裂解酶的細(xì)菌基因在慢性心力衰竭患者的腸道菌群中的水平顯著高于對照組。并且通過聯(lián)合代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)特定代謝物改變與腸道細(xì)菌改變之間存在顯著性關(guān)聯(lián)[42]。

同時，有日本學(xué)者通過對12例心力衰竭患者及12例健康對照的糞便樣本進(jìn)行16S rDNA測序，也證明了心力衰竭患者存在顯著的腸道菌群紊亂；并且，通過比較12例＜60歲與10例≥60歲的心力衰竭患者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，后者的腸道菌群中Faecalibacterium菌屬的豐度進(jìn)一步降低[43]。另一項(xiàng)關(guān)于射血分?jǐn)?shù)降低的非缺血性心力衰竭患者腸道菌群的研究，亦通過16S rDNA測序的方法進(jìn)一步證實(shí)其腸道菌群β多樣性存在顯著改變，并且發(fā)現(xiàn)該類型心力衰竭患者的腸道菌群中SMB53菌屬的豐度顯著減少[44]。通過使用基因測序技術(shù)從而突破當(dāng)前細(xì)菌培養(yǎng)方法的限制，這些研究結(jié)果均表明慢性心力衰竭患者存在腸道菌群紊亂，為進(jìn)一步探究腸道菌群的改變在慢性心力衰竭病理生理機(jī)制中的角色以及潛在干預(yù)靶點(diǎn)提供了研究基礎(chǔ)。

4 影響腸道微生物的干預(yù)手段與慢性心力衰竭

4.1 胃腸道手術(shù)對慢性心力衰竭的影響 既往研究發(fā)現(xiàn)，行Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)的患者術(shù)后可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、血壓降低、肥胖相關(guān)腎小球超過濾改善的現(xiàn)象[45]。一項(xiàng)基于1996—2014年的丹麥國家患者注冊研究的隊(duì)列研究顯示，結(jié)腸切除術(shù)后高血壓病風(fēng)險降低，但是包括心力衰竭在內(nèi)的多種心血管疾病風(fēng)險并未降低[46]。利用Cox比例風(fēng)險模型發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，結(jié)腸切除組發(fā)生復(fù)合心血管事件（高血壓病、急性缺血性心臟病、慢性缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭、腦血管疾病及其他動脈疾病）風(fēng)險雖有降低趨勢，但是呈非顯著性（風(fēng)險比為0.94，95%CI：0.85～1.04，P=0.22）；心力衰竭亞組分析顯示增加趨勢但亦無顯著性差異（風(fēng)險比為1.10，95%CI：0.84～ 1.44，P=0.48）[46]。胃腸道手術(shù)是否可以通過影響腸道菌群參與機(jī)體的病理生理過程，并進(jìn)而影響慢性心力衰竭等心血管疾病的預(yù)后，目前尚缺乏直接證據(jù)。

4.2 抗生素及益生菌的應(yīng)用與慢性心力衰竭 既往多項(xiàng)研究表明，抗生素的應(yīng)用可以影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能，并可參與多種疾病的病理機(jī)制[47-49]。一項(xiàng)基于瑞士多中心隨機(jī)對照研究的二次分析研究將233例受試者中具有低降鈣素原水平（＜0.25 μg/L）的110例（47.2%）隨機(jī)分為2組：基于降鈣素原測定的抗生素管理（50例）與基于當(dāng)前最先進(jìn)指南的抗生素管理[40例（對照組）]。結(jié)果顯示，較之對照組，基于降鈣素原測定的抗生素管理組抗生素使用時間顯著減低（差異-2.8 d，95%CI：-4.4～-1.2，P＜0.01），30 d不良事件發(fā)生率（死亡、ICU再住院）亦顯著減低（絕對差異-16.0%，95%CI：-28.4%～-3.6%，P=0.01）[50]。該研究結(jié)果同時提示，在非必要使用抗生素時，減少抗生素暴露或許可改善慢性心力衰竭患者預(yù)后。但是，該效應(yīng)是否與抗生素暴露減少從而使相應(yīng)的抗生素對腸道菌群的不良影響減少相關(guān)，尚有待于進(jìn)一步研究。

目前益生菌在治療包括腸易激綜合征、炎癥性腸病以及結(jié)腸癌等疾病中的作用已經(jīng)有所認(rèn)知[51-53]。有研究顯示補(bǔ)充益生菌亦可緩解心力衰竭。較之安慰劑對照組，飲水中補(bǔ)充Lactobacillus rhamnosus GR-1的心力衰竭大鼠盡管無顯著GR-1定植或腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，但是存在顯著的心肌肥厚及BNP基因表達(dá)的改善，且反映左室收縮功能及舒張功能的相關(guān)血流動力學(xué)參數(shù)均顯著改善；研究者同時發(fā)現(xiàn)其可能的機(jī)制為GR-1緩解了心力衰竭大鼠造模（基于冠狀動脈夾閉術(shù)）后的血漿中瘦素/脂聯(lián)素比值的升高[54]。該結(jié)果提示，益生菌或可作為慢性心力衰竭的又一干預(yù)手段。

4.3 飲食干預(yù)與慢性心力衰竭 飲食是否可以通過影響腸道菌群從而影響心血管疾病也引起了研究者的關(guān)注。一項(xiàng)研究顯示，高纖維飲食可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，對于心血管疾病的發(fā)展起保護(hù)作用，該獲益與乙酸鹽的產(chǎn)生和分布相關(guān)[55]。不論是鹽皮質(zhì)激素過量高血壓模型小鼠還是假手術(shù)對照小鼠，較之正常飲食組，高纖維飲食組腸道菌群的β多樣性均顯著改變（P=0.001），產(chǎn)乙酸鹽細(xì)菌的豐度呈顯著增加（P＜0.0001）。高纖維飲食組和補(bǔ)充乙酸鹽組的腸道菌群失衡（以厚壁菌門/擬桿菌門比值為標(biāo)志）顯著緩解，Bacteroides acidifaciens菌比例增加。鹽皮質(zhì)激素過量高血壓模型小鼠，與正常飲食組相比，高纖維飲食組和乙酸鹽補(bǔ)充飲食組小鼠血壓均顯著降低，左心室壁增厚程度均顯著減低，乙酸鹽補(bǔ)充飲食組左室舒張末徑接近正常水平，高纖維飲食組和乙酸鹽補(bǔ)充飲食組心臟轉(zhuǎn)錄組中，具有心臟保護(hù)性作用的titin-cap（Tcap）和組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-4的表達(dá)上調(diào)，而心臟病理過程中的重要調(diào)節(jié)蛋白早期生長應(yīng)答因子-1的表達(dá)下調(diào)[55]。該結(jié)果表明，飲食或可通過影響腸道菌群從而影響高血壓至慢性心力衰竭的發(fā)展過程，并提示了在傳統(tǒng)藥物治療基礎(chǔ)上，合理的飲食干預(yù)對于慢性心力衰竭等心血管疾病防治具有重要價值。

5 小 結(jié)

綜上所述，目前的研究證據(jù)表明慢性心力衰竭患者腸道中病原菌數(shù)量增加，腸壁血流及形態(tài)學(xué)改變、通透性增加，并存在血內(nèi)毒素水平升高和系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)；腸道內(nèi)細(xì)菌相關(guān)代謝物如氧化三甲胺、硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚、氨以及膽汁酸可能影響慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展；基于基因測序的技術(shù)16S rDNA測序及宏基因組學(xué)測序分析更為直接而全面地揭示了慢性心力衰竭的腸道菌群紊亂；影響腸道菌群的干預(yù)手段如抗生素、益生菌以及飲食可能影響慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度或與其預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。在上述研究的基礎(chǔ)上，仍需要有進(jìn)一步研究去深入探討腸道菌群與慢性心力衰竭的相互作用機(jī)制，探索出更為精準(zhǔn)有效的干預(yù)手段。