林瑞鈺

流行病學(xué)研究顯示近年來我國手足口病的發(fā)病率呈上升趨勢，近3年來的發(fā)病率已達223/1萬～394/1萬人左右[1]。臨床上手足口病的發(fā)生可導(dǎo)致患者皮膚黏膜、心肌細(xì)胞的損傷，增加肝腎功能異常的風(fēng)險[2]。重癥手足口病甚至可導(dǎo)致患者神經(jīng)系統(tǒng)的損害甚至死亡。

常規(guī)的抗病毒治療能夠在改善患者的臨床結(jié)局方面發(fā)揮重要的作用，干擾素等藥物能夠通過抑制柯薩奇病毒等的擴增和復(fù)制，改善患者的皮膚黏膜損害性表現(xiàn)，抑制病情進展[3-4]。但長期的臨床隨訪研究發(fā)現(xiàn)，單純重組人干擾素等藥物治療后患者的病情緩解率仍然較低，治療后患者的心功能損傷表現(xiàn)仍然較為明顯[5]。中醫(yī)藥在輔助治療感染性疾病的過程中發(fā)揮了重要的作用，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為手足口病屬于“時疫”“溫病”的范疇，四季抗病毒合劑具有“清熱解毒，消炎退熱”的作用，能夠顯著改善患者的上呼吸道癥狀[6-7]。本研究收集了2015年2月—2018年2月我院收治的手足口病患兒78例，探討四季抗病毒合劑在輔助治療手足口病中的作用，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015年2月—2018年2月綿陽市第三人民醫(yī)院游仙分院收治的手足口病患兒78例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組39例，其中男22例，女17例；年齡1～6歲，平均（4.26±1.23）歲；病程3～7 d，平均（4.57±0.54）d。觀察組39例，其中男20例，女19例；年齡1～6歲，平均（4.24±1.18）歲；病程3～7 d，平均（4.61±0.51）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床檢測血清腸道病毒（enterovirus, EV）71抗體陽性（抗體滴度升高4倍以上）；③均有發(fā)熱、手足皮疹、口腔皰疹及肛周臀部散在皮疹。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重癥肺炎、肺出血、腦炎、心肌炎者；②重癥及危重癥手足口病患兒；③伴有精神疾病，嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；④對本研究治療藥物存在過敏反應(yīng)的患兒。2組手足口病患兒一般資料比較，具有均衡性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組采用重組人干擾素-α1b注射液（北京三元基因藥業(yè)股份有限公司），10 μg/d，1次/d，肌肉注射，連續(xù)治療3～5 d；觀察組在采用重組人干擾素-α1b注射液的基礎(chǔ)上，聯(lián)合四季抗病毒合劑（陜西海天制藥有限公司），小兒2～5歲， 5 ml/次；5～7歲，5～10 ml/次，均為3次/d，口服，連續(xù)治療3～5 d。

1.3 檢測方法 在患兒治療前和結(jié)束后的48 h內(nèi)采集其空腹靜脈血，分離血清后，-20 ℃保存待測，采集標(biāo)本后1周內(nèi)檢測CRP、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、 干 擾 素 -γ、TNF-α， 相關(guān)指標(biāo)測定采用電化學(xué)發(fā)光法（美國雅培i2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）；去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）、D-二聚體（D-Dime, D-D）、乳酸的檢測采用全自動生化法；EV71抗體的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患兒的療效、退熱時間、皮疹消退時間、口腔皰疹愈合時間、正常飲食時間、血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間。檢測2組患兒治療前后血清炎癥因子、NE、ACTH、D-D、乳酸水平變化情況。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，①顯效：治療5～7 d，體溫恢復(fù)正常，皮疹消退、口腔皰疹、潰瘍消失或愈合；②有效：治療7～10 d，上述臨床癥狀基本消失，潰瘍消失或愈合；③無效：治療＞10 d，臨床癥狀、體征無改善或加重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析采用 SPSS 19.0軟件，計量資料采用±s進行描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)進行描述，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患兒治療后臨床效果比較 觀察組患兒治療的總有效率為94.87%，對照組為79.49%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患兒治療后臨床效果比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinical effects between 2 groups after treatment[cases (%)]

2.2 2組患兒癥狀改善時間、血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間比較 觀察組患兒退熱時間、皮疹消退時間、口腔皰疹愈合時間、正常飲食時間及血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

2.3 2組患兒治療前后NE、ACTH、D-D、乳酸差值水平變化情況 經(jīng)治療，觀察組患兒NE、ACTH、D-D、乳酸治療前后差值水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表3。

2.4 2組患兒治療前后血清炎癥因子差值水平變化情況 經(jīng)治療，觀察組患兒CRP、PCT、TNF-α治療前后差值水平均高于對照組（P＜0.05），但2組干擾素-γ差值水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表4。

3 討 論

在合并有體液免疫功能障礙的患兒中，手足口病具有較高的發(fā)生率，特別是在年齡＜3歲的兒童中，手足口病的發(fā)生率維持在較高水平。病毒感染過程中釋放的致病顆粒能夠誘導(dǎo)感染者口腔、四肢及肺部等組織的自身免疫性損傷，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能紊亂，加劇皮膚黏膜組織的損害[8-9]。重組人干擾素能夠通過抑制病毒顆粒的復(fù)制，進而改善患者病毒感染性癥狀，降低器官損害和并發(fā)癥的發(fā)生率[10-11]。但一項囊括了727例樣本量的手足口病的臨床診療分析可見，重組人干擾素治療后患兒病情的緩解程度＜36%，且治療后肝功能損傷的發(fā)生率＞5%[12]。

中醫(yī)理論認(rèn)為手足口病屬于口腔肺部瘀毒血滯型疾病，氣血內(nèi)滯于口腔及鼻部難以外宣，筋絡(luò)不通、筋脈失養(yǎng)、肺部炙熱難泄。四季抗病毒合劑中含有的魚腥草、桔梗、桑葉、連翹等有效活性成分，具有解表散寒、驅(qū)瘀化濕的功效，能夠補氣益血、理氣寬中，使得氣血運行通暢，進而緩解患者的疼痛感。同時四季抗病毒合劑中含有的薄荷、紫蘇葉、苦杏仁、蘆根等，能夠“清熱利濕、解毒消腫、清熱生津”，進而改善患者的皮膚黏膜損害表現(xiàn)[13]。有研究者報道了四季抗病毒合劑治療手足口病后患者的病情改善效果，認(rèn)為四季抗病毒合劑能夠改善患者的皮膚黏膜皰疹癥狀，降低神經(jīng)系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)受累的風(fēng)險[14]，但目前尚缺乏對于炎癥因子如CRP、PCT、干擾素-γ、TNF-α等的分析研究。

本次研究中觀察組患兒采用干擾素聯(lián)合四季抗病毒合劑治療后，其臨床總體有效率明顯高于單純干擾素抗病毒治療組，且差異較為明顯，提示了四季抗病毒合劑輔助治療手足口病的臨床價值。觀察組治療后的病情緩解率較高，考慮可能與干擾素抗病毒聯(lián)合四季抗病毒治療的周期較長或者藥物劑量較足有關(guān)。通過薈萃國內(nèi)外的相關(guān)文獻，我們認(rèn)為四季抗病毒合劑對于手足口病的臨床治療價值的體現(xiàn)，主要考慮與下列因素有關(guān)[14]：①四季抗病毒合劑中含有的多種有效生物活性成分，具有發(fā)揮“清熱解毒，涼血降熱”的作用，能夠減輕患者口腔及鼻黏膜的損傷；②四季抗病毒合劑中含有的桔梗、桑葉在發(fā)揮“宣散風(fēng)熱”的同時，能夠發(fā)揮抗病毒的作用。曾偉紅等[15]發(fā)現(xiàn)，四季抗病毒合劑治療后，患者的皮膚病理損傷程度評分可平均下降20%以上，同時治療后患者的腦膜炎或者心肌炎的發(fā)生率均可顯著的下降。治療后觀察組患者的退熱時間、皮疹消退時間、口腔皰疹愈合時間、正常飲食時間及血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間均短于對照組，提示四季抗病毒合劑不僅具有改善患者臨床癥狀的作用，同時能夠顯著促進體內(nèi)病毒抗體的轉(zhuǎn)陰，這主要由于四季抗病毒合劑能夠提高機體的細(xì)胞免疫功能，促進T淋巴細(xì)胞對于EV71的吞噬能力，促進了抗體的轉(zhuǎn)陰。但也有些研究者并未發(fā)現(xiàn)四季抗病毒合劑治療對于患者體內(nèi)EV71抗體的轉(zhuǎn)陰作用，存在相關(guān)差異主要與四季抗病毒合劑的治療負(fù)荷劑量、治療時間等因素有關(guān)。NE、ACTH、D-D及乳酸等是評估患者體內(nèi)應(yīng)激或者代謝相關(guān)性的指標(biāo)，治療后的觀察組患者的NE、ACTH、D-D、乳酸均明顯下降，提示了四季抗病毒合劑對于患者內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定作用，這主要由于四季抗病毒合劑能夠抑制過度激活的腎上腺素系統(tǒng)，降低組織細(xì)胞的過度代謝導(dǎo)致的乳酸堆積。CRP、PCT、干擾素-γ、TNF-α是評估患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，治療后的觀察組患者的CRP、PCT、TNF-α下降程度明顯高于對照組，差異較為明顯，提示了四季抗病毒合劑對于體內(nèi)炎癥反應(yīng)的抑制作用。

本次研究探討了四季抗病毒合劑治療后患兒體內(nèi) CRP、PCT、干擾素 -γ、TNF-α等因子的改變情況。干擾素注射液聯(lián)合口服四季抗病毒合劑治療手足口病療效顯著，可降低患兒血清炎癥因子、NE、ACTH水平，促進病情的恢復(fù)。

表2 2組癥狀改善時間、血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間比較（±s，d）Table 2 Comparison of symptom improvement time and serum EV71 antibody negative time in 2 groups (±s, d)

表2 2組癥狀改善時間、血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間比較（±s，d）Table 2 Comparison of symptom improvement time and serum EV71 antibody negative time in 2 groups (±s, d)

組別 n 退熱時間 皮疹消退時間 口腔皰疹愈合時間 正常飲食時間 血清EV71抗體轉(zhuǎn)陰時間 對照組 39 2.69±0.59 4.55±1.32 6.21±2.02 3.28±0.61 5.36±0.97 觀察組 39 1.64±0.42 3.10±0.98 4.22±1.14 2.03±0.44 4.41±0.69 t值 9.054 5.508 5.358 10.379 4.984 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 2組治療前后NE、ACTH、D-D、乳酸差值水平變化情況（±s）Table 3 Differences of NE, ACTH, D-D, lactic acid levels in 2 groups before and after treatment (±s)

表3 2組治療前后NE、ACTH、D-D、乳酸差值水平變化情況（±s）Table 3 Differences of NE, ACTH, D-D, lactic acid levels in 2 groups before and after treatment (±s)

組別 NE(ng/L) ACTH(ng/L)D-D(ng/ml) 乳酸 (mmol/L) 對照組 13.99±2.56 3.3±0.87 61.56±5.88 6.57±1.26 觀察組 30.19±3.47 9.45±1.53 103.21±9.75 7.87±1.34 t值 23.461 21.821 22.845 4.414 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 2組治療前后血清炎癥因子差值水平變化情況（±s）Table 4 Differences of serum inflammatory factors in 2 groups before and after treatment (±s)

表4 2組治療前后血清炎癥因子差值水平變化情況（±s）Table 4 Differences of serum inflammatory factors in 2 groups before and after treatment (±s)

組別 CRP(mg/L)PCT(ng/ml) IFN-γ(μg/L) TNF-α(ng/L) 對照組 3.30±0.57 0.52±0.11 22.33±3.27 4.61±0.57 觀察組 3.67±0.63 0.62±0.09 22.30±3.11 5.04±0.96 t值 2.720 4.394 0.042 2.405 P值 0.008 0.000 0.967 0.019