靳肖寒，賈勇圣，佟仲生

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津300060)

激素受體(HR)、人表皮生長因子受體2(HER2)是乳腺癌分子分型的一部分。臨床前期研究證實，雌激素受體與人表皮生長因子受體間存在交叉反應現象，大量研究表明，HER2擴增或過表達的乳腺癌，組織分化程度低，侵襲性高，易出現內分泌耐藥，而ER受體介導的信號通路，則與HER2耐藥相關。事實上，HER2陽性(HER2+)乳腺癌的異質性，不僅表現為個體間對抗HER2治療的反應差異，還體現在對內分泌治療的反應有差異。而激素受體陽性乳腺癌對內分泌及抗HER2治療的反應亦存在個體差異。HER2+乳腺癌患者會隨著HR狀態(tài)不同而有不同的生物學行為及臨床特征。因此，充分認識這一部分乳腺癌的臨床病理學特點，對進一步優(yōu)化其臨床治療方案具有重要意義。

1 HR+/HER2+乳腺癌的臨床特點

乳腺癌是一種在分子水平上有高度異質性的腫瘤[1]，20%～25%乳腺癌患者為HER2過表達或擴增型，而這些患者無病生存期(DFS)及總生存期(OS)往往較短。在HER2+的乳腺癌患者中，約50%為激素受體陽性[2]?？傮w來講，HR+/HER2+乳腺癌約占10%[3]。研究發(fā)現，HR+/HER2+乳腺癌無復發(fā)生存期(RFS)及復發(fā)部位、復發(fā)方式均不同于HR-/HER2+乳腺癌，其在前5年與10后的復發(fā)率無明顯變化，且復發(fā)轉移部位多為骨及軟組織，而HR-/HER2+乳腺癌中，復發(fā)多集中于前5年，且復發(fā)轉移部位多集中于內臟[4]。

2 早期HR+/HER2+乳腺癌的治療

2.1 靶向聯合化療的新輔助治療 HR+/HER2+乳腺癌在新輔助化療后pCR率低于HR-/HER2+乳腺癌患者。但部分研究發(fā)現pCR與DFS并無絕對關聯性。Hamy-Petit等[5]分析對比287例早期HER2+乳腺癌應用新輔助化療聯合曲妥珠單抗與未聯合曲妥珠單抗治療，結果顯示，聯合組病理緩解率(pCR)、無病生存期(DFS)均獲益,亞組分析，HR陰性乳腺癌接受化療聯合靶向治療比HR陽性乳腺癌獲益更明顯。該研究同時分析pCR與DFS間的關聯性后發(fā)現，在HR陽性乳腺癌中，pCR組與非pCR組DFS無統(tǒng)計學差異；而在HR陰性乳腺癌中，pCR組DFS較非pCR組延長，且差異有統(tǒng)計學意義。雖然HR+/HER2+乳腺癌患者不如HR-/HE2+乳腺癌患者在化療聯合靶向治療中能獲得更高的pCR率，但HR+/HER2+乳腺癌患者較低的pCR率是否意味著DFS、OS的縮短尚需進一步研究探索。

2.2 靶向聯合內分泌治療的新輔助治療 TBCRC006實驗研究納入66例Ⅱ～Ⅲ期HER2+乳腺癌患者，研究靶向曲妥珠單抗聯合拉帕替尼新輔助治療療效，其中39例ER陽性乳腺癌患者同時行靶向聯合內分泌治療。該研究分別統(tǒng)計乳腺癌原位病理緩解率和乳腺加腋下病理緩解率。結果提示ER陽性組pCR率均低于ER陰性組[6]。此表明靶向聯合內分泌治療對于部分HER2+乳腺癌患者來說有效，但ER陽性乳腺癌患者獲益較小。NeoSphere臨床試驗研究曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合化療新輔助治療HER2+乳腺癌患者療效。該研究納入417例HER2+乳腺癌患者，分別入組曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療組、帕妥珠單抗聯合紫杉醇治療組、曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療組及曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合紫杉醇治療組。在無化療的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯合治療組(ER陽性患者使用內分泌治療)，ER陽性患者pCR率6%、ER陰性患者pCR率29%[7]。與ER陽乳腺癌患者相比，ER陰性乳腺癌患者更易從雙靶向治療中獲益。雖然靶向聯合內分泌治療可使部分HR+/HER2+乳腺癌患者獲得pCR,但目前靶向聯合化療仍是主流。同時，各研究亞組分析提示，HR陰性組pCR率較高于HR陽性組?？梢?，在HER2+乳腺癌患者中，HR陽性雖然提供了靶向聯合內分泌治療的機會，但乳腺癌患者pCR率并未因此提高。

2.3 靶向聯合化療的輔助治療 BCIRG 006、NCCTG N9831、NSABP B-31及HREA四大臨床試驗奠定了曲妥珠單抗在早期HER2+乳腺癌患者輔助治療中的地位[8]。一項對NSABP B-31和NCCTG N9831臨床試驗數據的聯合分析表明，HER2+乳腺癌患者術后輔助化療聯合曲妥珠單抗可使DFS明顯獲益；亞組分析HR陽性組與HR陰性組相近。同時，聯合曲妥珠單抗組OS亦有獲益；亞組分析HR陽性組與HR陰性組相近[9]。從目前的研究結果來看，早期HER2+乳腺癌患者術后輔助化療聯合曲妥珠單抗靶向治療可延長DFS、OS,其中HR表達狀態(tài)并未影響其獲益情況。

2.4 靶向聯合內分泌治療的輔助治療 HER2+/HR+乳腺癌，在給予輔助化療后序貫內分泌聯合靶向治療比單純序貫內分泌或單純序貫靶向治療更獲益。Vici等[10]的一項納入441例HR+/HER2+乳腺癌的回顧性分析提示，術后輔助化療、內分泌聯合靶向治療與不聯合靶向治療相比，5年RFS、5年OS均有明顯獲益，但亞組分析，當ER>50%時，聯合靶向治療并未獲益。Hayashi等[11]回顧性分析了897例HER2+/HR+早期乳腺癌，輔助靶向治療聯合內分泌治療較未聯合內分泌治療DFS、OS延長。

曲妥珠單抗的應用極大改善了HER2+乳腺癌的預后。鑒于化療對患者機體免疫及生活質量的影響，不少學者提出能否對部分HER2+乳腺癌患者單純行輔助靶向或靶向聯合內分泌治療，但目前尚無類似臨床研究作為證據支撐[12]。Dall等[8]在一項納入3 935例HER2+乳腺癌給予輔助曲妥珠單抗治療的臨床研究中，回顧性分析了其中232例未接受化療的病例資料。其中HR陽性患者大部分接受內分泌治療。結果提示，聯合化療組患者無復發(fā)生存期以及總生存期均較長。HR+/HER2+早期乳腺癌，輔助曲妥珠單抗聯合化療仍是首選治療方案，對于部分低?；蛞蚪勺C等原因無法化療的患者，靶向與內分泌治療聯合的方案不失為一個合理的選擇。

3 晚期HR+/HER2+乳腺癌的解救治療

3.1 靶向聯合化療 晚期乳腺癌患者因激素受體狀態(tài)不同而對抗HER2治療反應敏感性不同。一項納入227例HER2+乳腺癌的回顧性研究發(fā)現，以HR<1%定義HR陰性時，化療聯合靶向治療有效率與HR狀態(tài)無相關性，但當界限升高為30%時，化療聯合曲妥珠單抗治療對HR高表達組的有效率有所降低(OR=0.422,P=0.009)。在化療后序貫靶向治療而未聯合內分泌治療時，HR狀態(tài)與無進展生存期(PFS)幾乎無相關性，而在化療后序貫靶向聯合內分泌治療時，HR陽性組且低表達組(30%>HR>1%)有統(tǒng)計學意義的獲益[13]。Vaz-luis等[14]做了一項納入164例HER2+乳腺癌的病例研究，分析影響晚期一線化療聯合靶向治療(HR陽性者聯合內分泌治療)療效的相關因素，結果提示，術后未行輔助曲妥珠單抗治療及激素受體陽性乳腺癌晚期一線應用曲妥珠單抗獲益更明顯。

3.2 靶向聯合內分泌治療 Kaufman等[15]做了一項納入207例HR+/HER2+絕經后乳腺癌的研究，隨機分為阿那曲唑聯合曲妥珠單抗組與單用阿那曲唑組，結果提示，聯合組PFS有統(tǒng)計學意義上的獲益。Huober等[16]研究發(fā)現，在HR+/HER2+乳腺癌中，來曲唑聯合曲妥珠單抗組較來曲唑組PFS更加獲益(中位PFS: 3.3 vs 14.1個月)。而HR+/HER2+組來曲唑聯合曲妥珠單抗治療與HR+/HER2-乳腺癌組單用來曲唑相比中位PFS相近(PFS:14.1 vs 15個月)。對于絕經后HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑聯合曲妥珠單抗存在PFS優(yōu)勢。 Johnston等[17]分析對比阿那曲唑聯合拉帕替尼與阿那曲唑聯合安慰劑在絕經后、HR陽性的晚期乳腺癌中的作用，結果提示，HER2+乳腺癌，阿那曲唑聯合拉帕替尼組有PFS獲益；而在HR+/HER2-晚期乳腺癌中聯合組PFS無明顯獲益。COX回歸分析提示，在HER2陰性患者中，內分泌治療患者往往預后較好。Finn等[18]對ER、PR半定量分析得出結論，在HER2陰性乳腺癌中，ER低表達時，阿那曲唑聯合拉帕替尼組比阿那曲唑聯合安慰劑組有統(tǒng)計學意義上的獲益(PFS:13.6 vs 6.7個月，P=0.01)，而在ER高表達組，兩治療組間無統(tǒng)計學差異(PFS:13.6 vs 14.2個月，P=0.83)。對于絕經后HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制劑聯合帕替尼存在PFS優(yōu)勢，在部分ER低表達的HER2陰性患者中，這種優(yōu)勢仍然存在。

一項納入290例ER陽性晚期一線乳腺癌患者的二期臨床實驗研究發(fā)現，與單用他莫昔芬組相比，他莫昔芬聯合吉非替尼組無進展生存期有獲益可能(PFS：10.9 vs 8.8個月；HR=0.84,P=0.314)。亞組分析，在HER2+部分此趨勢依然存在(HR=0.54;95%CI0.25～1.15;P=0.111)。但輔助或一線應用芳香化酶抑制劑聯合吉非替尼時并無獲益(PFS：5.7 vs 7.0個月；HR=1.16；P=0.577)[19]。他莫昔芬聯合吉非替尼治療效果仍需進一步研究驗證。Cristofanilli等[20]進行的一項納入93例HR陽性絕經后乳腺癌患者的研究則發(fā)現，阿那曲唑聯合吉非替尼組的PFS較阿那曲唑聯合安慰劑組獲益明顯(HR=0.55；95%CI0.32～0.94；中位PFS：14.7 VS 8.4個月)。阿那曲唑聯合吉非替尼對比阿那曲唑PFS顯著延長，這一結果尚需大型Ⅲ期臨床研究驗證。

ALTERNATIVE臨床試驗評估抗HER2雙靶向聯合芳香化酶抑制劑治療HR+/HER2+晚期乳腺癌患者。該研究最新結果提示，曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑制劑基礎上加用拉帕替尼可明顯提高PFS(中位PFS：11 vs 5.7個月；HR=0.62；95%CI0.45～0.88;P=0.006)[2]。雙靶向HER2聯合內分泌治療較單靶向聯合內分泌治療臨床獲益明顯。

目前，尚無研究直接比較內分泌聯合靶向治療與化療聯合靶向治療，且尚未證實內分泌聯合靶向治療有生存獲益，但大量研究證實，內分泌聯合靶向治療可以延長PFS[15，16]。ASCO指南推薦HER2+乳腺癌一線應用抗HER2治療聯合化療，同時將內分泌聯合靶向治療作為一種選擇[21]。HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，目前臨床一般首選抗HER2靶向治療聯合化療,采用抗HER2靶向聯合內分泌治療作為維持治療方案。

綜上所述，HR+/HER2+乳腺癌是一類生物學行為獨特的個體，目前對于這一類乳腺癌患者的優(yōu)化管理仍存在不確定性。近期的回顧性研究發(fā)現，HR、HER2表達水平對內分泌治療、靶向治療療效均有影響。Vici等[22]研究發(fā)現，當ER表達水平低于50%時，HR+/HER2+乳腺癌的生物學特性傾向于HER2過表達型乳腺癌，對于該類型乳腺癌，治療可選擇化療聯合抗HER2治療或內分泌治療聯合抗HER2治療，其中抗HER2治療是該型乳腺癌治療的骨架。當ER表達水平大于50%時，HR+/HER2+乳腺癌的生物學特性傾向于Luminal B型HER2陰性乳腺癌，該類乳腺癌治療主要以內分泌治療或化療為主，抗HER2治療獲益不明顯。2015年1月，美國提出“精準醫(yī)學計劃”，提倡發(fā)展個體化醫(yī)療，我們期待進一步的研究為HR+/HER2+乳腺癌提供更有針對性的個體化治療。