于冰，孫艷華

(濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院，山東煙臺(tái)264100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球范圍內(nèi)致殘率和病死率升高的主要原因，是一種可以預(yù)防、治療的疾病，伴有部分顯著的肺外效應(yīng)，特征為持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限，嚴(yán)重者日常生活不能自理[1]。既往研究表明，COPD可引起大腦病理學(xué)改變及認(rèn)知功能障礙，其發(fā)生率約為36%，但亦有研究發(fā)現(xiàn)這種認(rèn)知功能障礙部分是可逆的[2]。目前，COPD導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。中性粒細(xì)胞明膠酶蛋白(NGAL)是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員，參與COPD的發(fā)生發(fā)展，被證實(shí)在穩(wěn)定期COPD患者中水平顯著上升[3]。內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種內(nèi)源性血管活性因子，亦是一種神經(jīng)活性肽，被證實(shí)與血管性認(rèn)知障礙有關(guān)[4]。本研究探討了血漿COPD患者NGAL和ET-1水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，旨在分析COPD患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制，從而為其臨床治療提供依據(jù)。

通信作者：孫艷華(E-mail:syh761123@126.com)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院2017年2月～2018年2月收治的COPD患者122例為COPD組，另選取同期于本院健康體檢人群120例為對(duì)照組。COPD組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2013年制定的《慢性肺阻塞性肺疾病診治指南》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整，知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為肺間質(zhì)纖維化、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核；存在既往肺部手術(shù)病史；不能配合做肺功能檢查，合并嚴(yán)重精神疾患、視網(wǎng)膜剝離者；近2個(gè)月內(nèi)做過(guò)眼科手術(shù)或胸腹部手術(shù)。COPD組男72例、女50例；年齡(63.25±8.39)歲；家庭年收入(6.54±3.24)萬(wàn)元；肺功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)32例、Ⅱ級(jí)56例、Ⅲ級(jí)34例；合并糖尿病26例、高血壓32例、心臟病14例；病程(4.45±2.42)年；文化程度：小學(xué)及以下12例、初中64例、高中及中專28例、大學(xué)及以上18例。對(duì)照組男66例、女54例；年齡(62.82±9.32)歲；家庭年收入(6.49±4.41)萬(wàn)元；病程(4.57±2.65)年；文化程度：小學(xué)及以下14例、初中62例、高中及中專31例、大學(xué)及以上13例。兩組年齡、性別、經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度具有可比性。

1.2 肺功能檢測(cè)及血?dú)夥治?采用意大利MIR米爾Cspirol肺功能儀，測(cè)定第一秒用力呼氣容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)，并采用血?dú)夥治鰞x進(jìn)行血?dú)夥治鯷血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)]。

1.3 血漿NGAL和ET-1水平檢測(cè) 采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血3 mL，EDTA抗凝，離心獲得血清，采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀、ELISA法檢測(cè)血漿NGAL和ET-1水平，試劑盒購(gòu)于深圳欣博盛生物科技有限公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書操作。

1.4 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，由于術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙具有晝輕夜重的特點(diǎn)，故測(cè)試時(shí)間選擇19：00～21：00。MMSE包括以下內(nèi)容：時(shí)間、空間定向力，即刻、延遲記憶力，注意力及計(jì)算力，語(yǔ)言表達(dá)力等，共計(jì)30道題目。測(cè)試者詢問(wèn)患者，患者回答正確一項(xiàng)得1分，回答錯(cuò)誤或回答不知道得0分，總分0～30分，其中27～30分為正常，24分以下即為認(rèn)知功能障礙。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 COPD組血漿FVC、FEV1、PaO2和SaO2均低于對(duì)照組(P均<0.05)，PaCO2高于對(duì)照組(P<0.05)。COPD組中36例合并認(rèn)知功能障礙，占29.51%。合并認(rèn)知功能障礙與未合并認(rèn)知功能障礙COPD患者FVC、FEV1、PaO2、PaCO2和SaO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組肺功能比較±s)

2.2 兩組血漿NGAL和ET-1水平比較 COPD組血漿NGAL和ET-1水平均高于對(duì)照組(P均<0.05)。其中合并認(rèn)知功能障礙者血漿NGAL和ET-1水平均高于未合并認(rèn)知功能障礙者(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血漿NGAL和ET-1水平比較±s)

2.3 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，COPD患者血漿NGAL(r=-0.889,P=0.000)和ET-1(r=-0.800,P=0.000)水平均與MMSE評(píng)分[(25.2±3.8)分]呈負(fù)相關(guān)；COPD患者NGAL和ET-1與肺功能各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)關(guān)(P均>0.05)。

3 討論

隨著疾病進(jìn)展，COPD患者出現(xiàn)肺功能進(jìn)行性惡化，生活質(zhì)量下降。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到2020年，COPD將成為全球死亡原因的第3位[6]。COPD的常見合并癥主要包括骨質(zhì)疏松、肺癌、心律失常、代謝綜合征、焦慮和抑郁、感染和認(rèn)知功能障礙等[7]。研究顯示，COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙是可逆的，且與COPD病情嚴(yán)重程度及病程相關(guān)，早期采取干預(yù)措施有助于延緩認(rèn)知功能損害[8]。本研究中合并認(rèn)知功能障礙和未合并認(rèn)知功能障礙COPD患者FVC、FEV1、PaO2、PaCO2和SaO2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示認(rèn)知功能障礙與COPD患者肺功能無(wú)明顯相關(guān)性。

NGAL是最早從人中性粒細(xì)胞中得到的一種載脂蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量約為25 kU，可以單體型、人屬型和異二聚體型三種形式存在，廣泛分布于肺組織和小腸組織中[9]。NGAL可通過(guò)細(xì)胞表面特定受體傳遞小分子從而發(fā)揮多種生物學(xué)功能。研究顯示，細(xì)菌分泌的鐵載體能從哺乳動(dòng)物鐵結(jié)合蛋白中獲得鐵，NGAL可結(jié)合鄰苯二酚型細(xì)菌鐵載體(如腸菌素)從而阻斷其獲取鐵，其在此過(guò)程中充當(dāng)抑菌劑的角色[10]。眾所周知，急性或慢性呼吸道感染在COPD的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，NGAL參與了COPD發(fā)病機(jī)制，在此過(guò)程中可起到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用[11]。本研究結(jié)果顯示，COPD組血漿NGAL水平高于對(duì)照組，其中合并認(rèn)知功能障礙者血漿NGAL水平高于未合并認(rèn)知功能障礙者。由此可見，血漿NGAL水平與COPD相關(guān)，可能參與了COPD患者認(rèn)知功能障礙的病理生理過(guò)程。相關(guān)性分析結(jié)果進(jìn)一步證明血漿NGAL水平與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性。

ET-1最早由日本學(xué)者從豬的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分離得到，其是一種由21個(gè)氨基酸組成的血管活性多肽，是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)[12]。ET-1不但具有舒張和收縮血管的作用，而且參與血壓和行為的調(diào)節(jié)過(guò)程，同時(shí)對(duì)心臟具有正性肌力作用[13]。ET-1被證實(shí)與血管性認(rèn)知功能障礙具有緊密關(guān)系，在腦缺血過(guò)程中，ET-1不但可加重腦血管收縮，還可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致鈣內(nèi)流，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載而死亡；且可激活細(xì)胞膜上的磷脂酶A2和磷脂酶C，產(chǎn)生大量氧自由基，破壞細(xì)胞膜，引起腦細(xì)胞變性、水腫、壞死[14]。除此之外，ET-1還具有能促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附作用，從而加重炎癥反應(yīng)，加重腦損傷[15]。本研究證實(shí)了血漿ET-1水平與COPD的相關(guān)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其可能參與了COPD患者認(rèn)知功能障礙的病理生理改變過(guò)程，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，COPD患者NGAL和ET-1與肺功能各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。提示此二者水平的升高不是由于肺功能改變而引起，進(jìn)一步說(shuō)明其參與了COPD患者認(rèn)知功能障礙過(guò)程。

綜上所述，COPD患者血漿NGAL和ET-1水平上升，NGAL和ET-1水平越高，COPD患者認(rèn)知功能障礙程度越重。血漿NGAL和ET-1可作為篩查COPD患者認(rèn)知功能障礙的參考指標(biāo)。