吳永保，李 琳，聞治國，楊培龍，閆海潔

（中國農(nóng)業(yè)科學院飼料研究所，農(nóng)業(yè)部生物技術(shù)重點開放實驗室，北京 100081）

極長鏈不飽和脂肪酸（Very-long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids，VLC-PUFA），例如花生四烯酸（AA，C20:4 n-6）、二十碳五烯酸（EPA，C20:5 n-3）、二十二碳六烯酸（DHA，C22:6 n-3）等在人和動物體內(nèi)起著重要的生理調(diào)節(jié)作用。對于嬰幼兒，VLC-PUFA是其神經(jīng)系統(tǒng)重要的組成部分，有利于嬰幼兒腦部發(fā)育，提高智力、學習和記憶；還可以提高嬰幼兒視覺的敏銳度、促進生長發(fā)育、提高認知能力[1]。對于成年人，VLC-PUFA可以降低血壓、血脂以及膽固醇含量；抑制血栓的形成，防止心血管疾病發(fā)生[2]。對于老年人，VLC-PUFA可以預防和治療預防神經(jīng)性疾?。ㄈ珙A防老年癡呆、減緩躁郁癥病情等）、延緩衰老、骨質(zhì)疏松等方面都有明顯的作用[1]。

動物組織中脂肪酸來源主要為飼糧中脂肪酸的沉積和脂肪酸的相互轉(zhuǎn)化。在大多動物體內(nèi)，不能在Δ9雙鍵和末端甲基之間引入雙鍵，因此，亞油酸（LA，C18:2 n-6）和α-亞麻酸（ALA，C18:3 n-3）為動物飼糧中必需脂肪酸，分別作為n-6和n-3 PUFA的合成前體[3]，動物體自身無法合成VLC-PUFA，其大部分依靠這些前體轉(zhuǎn)化。因此，本文將介紹VLC-PUFA在動物體內(nèi)消化與轉(zhuǎn)運、代謝與生物合成等方面的過程，同時闡述VLC-PUFA在動物及人體內(nèi)的生理功能。

1 VLC-PUFA的定義

脂肪酸按照雙鍵的個數(shù)可分為飽和脂肪酸（Saturated Fatty Acid，SFA）、單不飽和脂肪酸（Monounsaturated Fatty Acid，MUFA）和多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acid，PUFA）。PUFA指含有2個或2個以上雙鍵的長鏈脂肪酸。按照第1個雙鍵距甲基端的碳原子數(shù)，可將PUFA分為n-3、n-6、n-7和n-9系列，即n-編號系統(tǒng)（也稱ω-編號系統(tǒng)）。其中n-3和n-6系列不能從頭合成，屬于必需脂肪酸。n-3系列脂肪酸主要有ALA、EPA和DHA；n-6 PUFA主要有LA、AA，其雙鍵都是順式構(gòu)型。相關(guān)報道將VLC-PUFA的碳鏈長度定義為大于18碳、大于20碳、大于22或24碳[4]，目前還沒有統(tǒng)一的規(guī)定。本文中VLC-PUFA主要是指1種n-6 PUFA（AA）、2種n-3 PUFA（EPA和DHA），以及更長鏈PUFA（C24～C38），它們在動物體內(nèi)具有重要的生物學功能。

2 動物體內(nèi)VLC-PUFA吸收與轉(zhuǎn)運

飼糧中大多脂肪酸都是以三酰甘油或磷脂形式被攝入動物體內(nèi)，在胰脂肪酶的作用下，生產(chǎn)1，2-二酰甘油或2-單酰甘油。與哺乳動物相比，家禽的腺胃和肌胃可在酸性條件下水解少量脂肪，其余消化道上段幾乎不水解脂肪。

飼糧中脂肪酸以甘油三酯的形式進入小腸，在胰脂肪酶的作用下，分解成游離的脂肪酸，由小腸黏膜細胞吸收，在細胞中通過脂肪酸結(jié)合蛋白的協(xié)助，游離脂肪酸被轉(zhuǎn)運到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，重新合成甘油三酯，然后進入高爾基體與載脂蛋白A-I（Apo-I）作用形成乳糜微粒，并經(jīng)載脂蛋白B48（Apo-B48）的加工，乳糜微粒發(fā)生糖基化，使其成熟。成熟的乳糜微粒分泌到淋巴液，通過胸導管進入全身血管，在脂蛋白酯酶（LPL）的作用下釋放出游離脂肪酸，可將脂肪酸介導進入脂肪細胞、心肌細胞、肌肉細胞等脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）等相應(yīng)的組織中[5]。由于家禽小腸淋巴系統(tǒng)不發(fā)達，成熟的乳糜微粒可以通過胞吐的方式進入血液循環(huán)系統(tǒng)[6]，乳糜微粒被直接轉(zhuǎn)運到門靜脈系統(tǒng)，因此稱為門靜脈微粒。進入到組織中的脂肪酸代謝途徑主要有β-氧化，作為生物膜的結(jié)構(gòu)物質(zhì)，或進一步延長、脫飽和，或酶氧化反應(yīng)，或生成三酰甘油。家禽體內(nèi)在載脂蛋白的作用下可組裝成極低密度脂蛋白（VLDL），重新進入血液循環(huán)，以胞吞的形式進入發(fā)育的卵泡細胞或者運輸?shù)綑C體各部位中沉積，供于機體各組織[6]。

3 動物體內(nèi)AA和EPA代謝和生物合成過程

脂肪酸代謝與合成是一個復雜的過程，在各種延長酶、去飽和酶的作用下，可使碳鏈延長及去飽和，同時在此過程中還可以生成一些存留時間短暫的激素類代謝產(chǎn)物，對機體起重要作用（圖1）。脂氧合酶（LOX）和環(huán)氧合酶（COX）是AA、EPA代謝過程的2種關(guān)鍵酶，在LOX和COX的催化作用下，AA、EPA可轉(zhuǎn)化為類花生酸衍生物，例如前列腺素（PGE）、白三烯（LT）、血栓素（TX）、環(huán)氧化合物、氧脂素等[7]，可調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)和血小板聚集等免疫反應(yīng)，還可以促進細胞生長、分化[8]。在COX的催化下，AA、EPA可分別生成前列腺素2（PGE2、PGI2等）、前列腺素3（PGE3、PGI3等）[8]，在哺乳動物及家禽排卵、受精、胚泡植入、蛻膜化、子宮平滑肌收縮、黃體退化及卵泡發(fā)育過程中起重要作用[9]；在LOX的作用下，AA、EPA可分別生成白三烯 4（LTA4、LTB4、LTC4、LTD4等）、白三 烯 5（LTA5、LTB5、LTC5、LTD5等）[8]，LTA4可激活中性粒細胞產(chǎn)生趨化作用，增強血管通透性，促進血管平滑肌發(fā)生遷移，使動脈發(fā)生強有力的收縮，可有效地抵抗各種炎癥的發(fā)生[10]。在AA合成過程中，中間產(chǎn)物二高-γ-亞麻酸（DGLA，C20:3 n-6，圖1）可與AA、EPA發(fā)生競爭，與LOX和COX結(jié)合，同樣可生成前列腺素1、TX等，具有抗炎癥、血管舒張和抗血栓的作用[11]。除了類花生酸衍生物之外，EPA在代謝過程中還可以生成消散素E（E1、E2等）；在抗炎癥反應(yīng)中起著重要作用，消散素E1可降低體內(nèi)炎癥的發(fā)生，阻止體內(nèi)嗜中性粒細胞跨內(nèi)皮遷移，消散素E2可減少酵母多糖引發(fā)的中性粒細胞浸潤[12]。

圖1 動物體內(nèi)VLC-PUFA合成與代謝過程[15]

PUFA可以發(fā)揮降低血壓血脂、減少癌癥發(fā)生機率等有益作用，其機制可能就是通過AA、EPA等PUFA的代謝產(chǎn)物實現(xiàn)的。n-3 PUFA可以與n-6 PUFA競爭相應(yīng)的酶（COX或LOX）[13]，當細胞內(nèi)EPA含量升高時，AA的代謝產(chǎn)物也會受到抑制。臨床試驗表明，嬰幼兒攝入過多EPA可抑制AA的吸收量，影響其生長發(fā)育；血小板少、凝血機制有問題、易出現(xiàn)出血現(xiàn)象的人群以及患自身免疫疾病的患者應(yīng)慎用含EPA的產(chǎn)品[14]。

4 動物體內(nèi)DHA代謝和生物合成過程

4.1 參與DHA生物合成關(guān)鍵酶 DHA的生物合成過程是在一系列前體脂肪酸（包括ALA和EPA等）的基礎(chǔ)上，通過不斷進行脂肪酸碳鏈延長和脂肪酸脫氫反應(yīng)而獲得。大量研究發(fā)現(xiàn)，在動物體內(nèi)，與DHA生成相關(guān)性較大的脫飽和酶和延長酶分別有Δ-6去飽和酶和Elovl2延長酶[16]。

Elovl2延長酶是ELOVL（Elongation of Very Long Chain Fatty Acids）家族中的一種，可以延長碳鏈20～22碳和22～24碳，因此該延長酶可能參與調(diào)控動物體內(nèi)的脂肪沉積[17]。在小鼠體內(nèi)，Elovl2延長酶還能延伸18碳的不飽和脂肪酸，而在人體內(nèi)Elovl2延長酶無此功能，這表明Elovl2基因在不同物種間存在一定的差異[16]。

Δ-6去飽和酶是一種膜結(jié)合脂肪酸脫飽和酶，它以NADH、細胞色素b5氧化還原酶和細胞色素b5作為電子供體，催化甘油脂中的脂肪酸脫氫；是動物脂肪酸生物合成的第一限速酶，與Δ-5脂肪酸去飽和酶相比，可催化18碳和24碳不飽和脂肪酸脫氫，在不飽和脂肪酸的C端第6個和第7個碳原子上特異性引入雙鍵，形成更高的不飽和脂肪酸。這表明Δ-6去飽和酶具有催化Δ-6位脫氫反應(yīng)的位置特異性。在Δ-6去飽和酶催化下，LA和ALA通過脫氫分別生成C18:3 n-6和C18:4 n-3，再通過其他去飽和酶和延長酶作用生成AA、EPA和DHA。

4.2 DHA代謝與生物合成過程 與EPA相似，在DHA代謝過程中，在LOX的作用下可以生成消散素D（D1～D4），在機體宿主防御及神經(jīng)組織抗炎癥方面起重要作用[12]。除此之外，DHA代謝過程中還有保護素的生成，DHA在LOX的作用下可生成含17S-氫氧化物的中間產(chǎn)物，此中間產(chǎn)物在白細胞中可快速轉(zhuǎn)化為包含16（17）-環(huán)氧化物的產(chǎn)物，在特定酶的作用下，在白細胞中環(huán)氧被打開進一步轉(zhuǎn)化為包含10，17-二羥基的分子，稱為10，17-diHDHA，這些分子具有抗炎癥的作用，因此稱為保護素D1[18]。保護素D1可阻止體內(nèi)T細胞的遷移，降低腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素γ的分泌，還可以促進T細胞的凋亡[19]。

以前一直普遍認為，在Δ-4去飽和酶的作用下，動物體內(nèi)C22:5 n-3和DHA可以由C22:4 n-3和C22:5 n-3轉(zhuǎn)化而得到，直到1973年Ayala等[20]報道肝臟和睪丸微粒體中不能使C22:4 n-3去飽和，其本質(zhì)歸結(jié)于在動物體內(nèi)缺乏Δ-4去飽和酶；隨后，Sprecher[21]提出20碳鏈脂肪酸合成更長鏈的脂肪酸需要2個碳鏈連續(xù)延長步驟，1個Δ-6去飽和步驟，還有1個逆轉(zhuǎn)化步驟（圖1），因此稱Sprecher途徑。

在肝臟細胞和微粒體中研究發(fā)現(xiàn)，DHA合成不僅發(fā)生在線粒體中，也發(fā)生在過氧化酶體中，有氧化酶的參與（圖2）。在動物細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，由ALA、EPA等前體合成的C22:5 n-3可以直接合成細胞膜磷脂，也可以通過進一步碳鏈延長合成DHA。DHA合成需經(jīng)過生成C24:6 n-3過程，在過氧化酶體中C24:6 n-3主要發(fā)生部分氧化反應(yīng)，未被氧化掉的部分生成DHA，而在線粒體中C24:6 n-3主要發(fā)生完全氧化反應(yīng)，被降解掉不生成DHA[21]。

在動物體內(nèi)，由ALA、EPA等前體合成DHA的效率極低[22]，可能是與復雜的DHA合成步驟有關(guān)，需要過氧化酶體的參與。但是，在蛋雞飼糧中添加富含EPA（無DHA）的微藻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蛋黃中DHA含量明顯增加，但EPA幾乎很少，這說明在蛋雞肝臟、卵巢或某組織中EPA可高效率地轉(zhuǎn)化為DHA[23]。因此，不同物種、組織中DHA的合成、氧化過程及合成效率存在一定的差異。

圖2 動物組織細胞內(nèi)DHA生物合成途徑[21]

5 動物體內(nèi)碳原子數(shù)大于24的VLC-PUFA生物合成和降解

5.1 碳原子數(shù)大于24的VLC-PUFA在動物體內(nèi)分布及特性 碳原子數(shù)大于24的VLC-PUFA主要存在于動物大腦、視網(wǎng)膜、睪丸和精細胞等組織，以甘油糖脂、磷脂或由酰胺鍵連接的鞘脂、神經(jīng)酰胺的形式[24]。在各個組織中，均由特定碳鏈長度的脂肪酸組成，表現(xiàn)出組織的特異性。在視網(wǎng)膜，尤其光感受體膜上，以甘油磷脂的形式存在，其sn-1位為C34:6 n-3，sn-2位為DHA。具有光傳導功能的光感受器外節(jié)膜中含有豐富的VLCPUFA，其含量約為整個視網(wǎng)膜的2.5～3.0倍[25]。在睪丸和精細胞中，VLC-PUFA主要以鞘磷脂和神經(jīng)酰胺的形式存在，并以C28:4 n-6和C30:5 n-6為主；大部分分布在精子的頭部[26]，這可能為精子運動提供了有利的條件。不同物種間VLC-PUFA類型存在一定的差異，在牛和羊睪丸中既有n-3又有n-6 VLC-PUFA的存在，而在人和豬睪丸中主要以n-6 VLC-PUFA存在[27]，但在人睪丸中也有DHA的存在[28]。在人大腦中，VLC-PUFA主要以卵磷脂的形式存在，并以C34:4 n-6和C34:5 n-6為主。

5.2 碳原子數(shù)大于24的VLC-PUFA生物合成與降解 VLC-PUFA（大于24碳）的合成與PUFA（AA、EPA、DHA等）有所不同，VLC-PUFA（大于24碳）很少可以從飼糧中得到，主要依靠較短鏈PUFA（LA、ALA、AA、EPA等）的轉(zhuǎn)化，在特定組織器官（大腦、視網(wǎng)膜、睪丸等）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，延長酶復合體的作用下使碳鏈不斷延長，每次可以延長2個碳單位（圖3），形成 C24～C38 VLC-PUFA（圖 1）。Rotstein等[29]利用同位素標記技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)在?？苿游镆暰W(wǎng)膜上可以合成VLC-PUFA（長達36碳），并證實了在視網(wǎng)膜上存在必要的場所和條件才能實現(xiàn)VLC-PUFA的轉(zhuǎn)化。隨后證實，Elovl4延長酶只能在視網(wǎng)膜、大腦、睪丸等特定組織中高效表達，其中在視網(wǎng)膜光感受器細胞表達量最高[30]，在肝臟或其他組織中不能表達[31]。Elovl4延長酶可以參與n-3和n-6 VLC-PUFA的C28～C38延長的合成過程[32]，在添加Elovl4基因的細胞中最主要的VLCPUFA產(chǎn)物是C32:5 n-3和C34:5 n-3[30]。Suh等[33]發(fā)現(xiàn)，盡管小鼠視網(wǎng)膜DHA含量很高，但合成的n-3 VLCPUFA主要還是由EPA轉(zhuǎn)化而成。隨著科學的進步，后來Yu等[15]在細胞水平上利用添加Elovl4基因的細胞模型與DHA和AA相比，證實了Elovl4延長酶可以優(yōu)先選擇EPA作為底物并將其延長成VLC-PUFA。

碳鏈每次延長都需要經(jīng)過4步（圖3）：①Elovl延長酶參與的縮合反應(yīng)，此步驟為整個過程的限速步驟；②β-酮脂酰-CoA還原酶和NAD（P）H參與的還原反應(yīng)；③β-羥酰CoA脫水酶參與的脫水反應(yīng)；④烯酰CoA還原酶參與的還原反應(yīng)。轉(zhuǎn)化得到的?；鵆oA可能再經(jīng)過一次或幾次循環(huán)得到更長鏈的脂肪酸，也有可能釋放到相應(yīng)的細胞中被利用。VLC-PUFA還可以在過氧化酶體中通過β-氧化的方式被降解。在β-氧化降解之前，被活化的VLC-酰基CoA需要ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白（ABCD1）轉(zhuǎn)運到過氧化酶體[34]，β-氧化與合成互為逆過程，但需要的酶不同，每次β-氧化也都需要4步（圖3）：①?；鵆oA氧化酶催化的氧化反應(yīng)；②烯酰CoA水合酶參與的水合反應(yīng)；③3-羥烷基CoA氧化酶參與的氧化反應(yīng)；④3-酮脂酰CoA硫解酶作用的硫解反應(yīng)。β-氧化后的產(chǎn)物可能會經(jīng)歷下一個β-氧化循環(huán)，或通過其他酶的作用轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)[35]。

圖3 動物體內(nèi)VLC-PUFA生物合成和β氧化過程[34]

5.3 碳原子數(shù)大于24的VLC-PUFA生理功能 早在20世紀80年代VLC-PUFA已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但由于其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定和組織中低表達等原因，至今VLC-PUFA在這些特定組織中的具體功能還尚不明確。在哺乳動物睪丸生殖細胞的鞘磷脂和糖基化的神經(jīng)節(jié)苷脂中發(fā)現(xiàn)有VLCPUFA的存在，其主要在精子發(fā)生和精子獲能過程中發(fā)揮作用，含有VLC-PUFA的神經(jīng)髓鞘首先出現(xiàn)在精母細胞減數(shù)第1次分裂前期的粗線期，精子成熟后，這些富含VLC-PUFA的神經(jīng)鞘磷脂主要集中在精子頭部，可以維護精子細胞膜的完整性[34]。另外，F(xiàn)urland等[36]發(fā)現(xiàn)，在正處于精子發(fā)生過程旺盛的成年小鼠睪丸神經(jīng)酰胺和鞘磷脂中的VLC-PUFA含量不斷增加，而老年小鼠相應(yīng)組織中的VLC-PUFA含量不斷降低。另外，利用不同的試驗方法誘導處于精子發(fā)生過程的生殖細胞死亡，均發(fā)現(xiàn)在生殖細胞神經(jīng)酰胺和鞘磷脂中VLCPUFA含量有一定程度的降低。這表明精子發(fā)生和精子成熟的進程與VLC-PUFA含量有密切的聯(lián)系。

VLC-PUFA可以維持動物視網(wǎng)膜的正常結(jié)構(gòu)和功能。與PUFA相比，VLC-PUFA可形成以特殊的磷脂雙分子層，這有利于視桿細胞和視錐細胞的自我折疊彎曲，進而維持彎曲的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定[24]。3型Stargardt?。⊿TGD3）是一種常染色體顯性遺傳的早發(fā)性黃斑營養(yǎng)不良性疾病，其主要由于Elovl4基因突變導致在視網(wǎng)膜細胞不能正常合成VLC-PUFA，目前仍無很好的治療方法[37]。Kuny等[38]通過記錄視網(wǎng)膜電流圖、基底圖像及分析脂肪酸等方法，利用敲除Elovl4基因的小鼠（Elovl4/TG1-2）建造了STGD3模型，發(fā)現(xiàn)2月齡時小鼠視網(wǎng)膜光感受器視桿細胞開始消退（18月齡完全消失），視錐細胞直到15月齡才開始退化。與野生型小鼠相比，盡管視網(wǎng)膜中VLC-PUFA含量有所降低，但VLC-PUFA還可以少量的合成，且在6～9月齡達到最高峰。這些研究結(jié)果表明，盡管VLC-PUFA對視網(wǎng)膜的生理功能起著重要作用，但STG3患者的視網(wǎng)膜光感受器細胞退化可能存在其他的機理，有待于深層次的研究。

在動物大腦中VLC-PUFA的具體功能作用機理也尚未明確報道，可能與高度靈敏的神經(jīng)元有關(guān)，保證了其傳導的速度。同樣發(fā)現(xiàn)腦鞘磷脂VLC-PUFA含量隨著生長階段的不同而變化，整個生長階段表現(xiàn)出先高后低的趨勢[24]，動物幼齡時期時最高，C34:4n-6和C34:5n-6含量最高，而到機體生長后期，VLCPUFA含量降低，并且C36:4n-6成為含量最高的VLCPUFA。這表明，人及動物隨著機體的生長導致大腦生理功能的變化可能與VLC-PUFA組成及含量的變化有一定的關(guān)系。

6 小結(jié)與展望

在動物機體，脂肪酸（尤其VLC-PUFA）代謝與生物合成是一個復雜的過程，同時還可以生成一些存留時間短暫的激素類代謝產(chǎn)物，對機體起重要的調(diào)節(jié)作用。此外，主要存在于大腦、視網(wǎng)膜等組織的VLC-PUFA（大于24碳）在特定組織中發(fā)揮著重要的生物學作用，但其具體功能與作用機制尚不明確，有待于深入研究。

VLC-PUFA在人體健康狀況中起著廣泛的有益作用。目前，通過科學技術(shù)手段生產(chǎn)富含VLC-PUFA畜禽產(chǎn)品已成為世界各國畜牧行業(yè)的重要課題。提高畜禽產(chǎn)品中VLC-PUFA含量已成為研究者的熱點；富含EPA、DHA等n-3 PUFA的微藻、魚油、亞麻籽已成為富集高營養(yǎng)價值畜禽產(chǎn)品（肉蛋奶）的主要原料來源。近年來在此方面的研究中取得了很大進展，主要集中在AA、EPA和DHA上，但更長鏈的VLC-PUFA的富集研究還沒有得到實質(zhì)性的進展，因此，有待于尋求并開發(fā)富含更長鏈的PUFA功能原料（如海洋微藻、深海魚油），利用其生產(chǎn)富集更長鏈PUFA的畜禽產(chǎn)品，證明其在養(yǎng)殖中的有效性、安全性及研究對畜禽產(chǎn)品中富集效果的影響。

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