雷蕾，陳茉弦，成熟，敖麗娟

(昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650500)

自閉癥是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，主要表現(xiàn)為社交能力障礙、語言溝通障礙以及重復(fù)刻板的興趣和行為[1]。5-羥色胺(5-HT)是存在于哺乳動物腦、周圍組織中的生物活性胺類物質(zhì)，在大腦的發(fā)育過程中充當(dāng)營養(yǎng)因子的作用，是中樞系統(tǒng)最早出現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)之一。大腦發(fā)育的早期階段，依賴于5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT)上的中縫核-前額皮質(zhì)環(huán)路，此區(qū)域與許多神經(jīng)發(fā)育紊亂性疾病有關(guān)[2]，包括自閉癥、抑郁、焦慮、強(qiáng)迫癥等神經(jīng)精神類疾病。近年許多研究證實，5-HT水平的改變影響腦的發(fā)育，造成行為學(xué)異常，如產(chǎn)生焦慮、抑郁樣行為、社交能力降低等癥狀[3]，這些癥狀與自閉癥的表現(xiàn)類似，而5-HT被色氨酸(TRP)、SERT、5-HT受體以及合成代謝過程中的酶共同調(diào)節(jié)?，F(xiàn)就5-HT與自閉癥發(fā)生的關(guān)系研究進(jìn)展情況綜述如下。

1　 5-HT合成障礙與自閉癥的發(fā)生

TRP是5-HT的前體，色氨酸羥化酶(TPH)是5-HT合成過程中的限速酶，當(dāng)TRP吸收或代謝出現(xiàn)障礙或TPH基因突變都會影響5-HT的合成，而5-HT的水平與自閉癥關(guān)系密切。Schain等[4]最早發(fā)現(xiàn)自閉癥患者中有1/3的患者5-HT水平異常，后來也有研究證實自閉癥患者體內(nèi)5-HT水平存在異常。

1.1 TRP TRP是5-HT的前體，一種人類必須氨基酸。早期研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者體內(nèi)的TRP水平降低，引起線粒體的功能的改變，從而影響突觸可塑性、神經(jīng)元的發(fā)育以及形態(tài)發(fā)生[5]，產(chǎn)生類自閉樣行為，如輕度抑郁、易激惹等癥狀。相反，增加TRP的攝入可以減輕自閉癥患者癥狀。后來Zhang等發(fā)現(xiàn)，急性TRP缺乏，小鼠腦中5-HT水平下降同時伴有社交行為障礙，而補(bǔ)充TRP后社交行為得到改善[6]。另外研究[7]發(fā)現(xiàn)，急性TRP消耗后，自閉癥患者面部情緒加工不同于健康對照組，而這種不同與5-HT合成及5-HT受體、SERT水平降低密切相關(guān)，其原因可能是自閉癥患者5-HT功能紊亂改變了面部情緒加工過程中的大腦活動。自閉癥患者體內(nèi)TRP代謝異?？梢杂绊懺缙谀X發(fā)育、線粒體平衡以及免疫系統(tǒng)活性等代謝通路。而后導(dǎo)致神經(jīng)元的發(fā)育異常，特別是在額顳葉和邊緣系統(tǒng)[8]，這可能是自閉癥發(fā)生的神經(jīng)病理學(xué)因素。

1.2 TPH TPH是5-HT合成過程中的限速酶，有TPH1、TPH2兩種亞型，其表達(dá)部位不同，分別充當(dāng)外周和中樞合成5-HT過程中的限速酶。就TPH2而言，它被位于染色體12q21.1上的TPH2基因所編碼。研究[8]表明，自閉癥患者腦中TPH2基因表達(dá)下降，而TPH2基因缺陷會影響5-HT能神經(jīng)元環(huán)路的形成[9]。因此，自閉癥與TPH2有較大的關(guān)系。大量動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腦中缺少TPH2可能表現(xiàn)出社交能力障礙、強(qiáng)迫的行為以及認(rèn)知功能的缺陷[10]，癥狀與自閉癥癥狀相似，從行為學(xué)層面也證實了TPH2與自閉癥的相關(guān)性。Schwartz[11]推測，可能是TPH2缺乏影響TRP的代謝，參與了自閉癥患者腦中發(fā)育期高水平5-HT的形成。由此我們得出，TPH基因突變能夠在一定程度上影響5-HT神經(jīng)元的發(fā)育，故TPH也成為研究5-HT與自閉癥關(guān)系中不可或缺的因素。

2　 5-HT受體表達(dá)異常與自閉癥的發(fā)生

5-HT通過與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，目前已知的5-HT受體有14種亞型，多種受體與自閉癥發(fā)生相關(guān)。

2.1 5-HT1A 自閉癥患者扣帶回和梭狀回中5-HT1A水平降低[12]。BTBR T～(+)tf/J小鼠是一類近交系小鼠，能夠很好模擬先天性自閉癥，主要表現(xiàn)為社交功能障礙、溝通障礙以及重復(fù)刻板的行為；杏仁核的狀態(tài)與自閉癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而通過作用于5-HT1A受體，可調(diào)節(jié)自閉癥小鼠腦內(nèi)杏仁核的功能[13]。筆者查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)學(xué)者近年對5-HT1A受體的研究較少，以往研究較多。

2.2 5-HT2A 目前，學(xué)者們對5-HT2A的研究最多。Beversdorf等[14]認(rèn)為，高功能自閉癥患者丘腦中5-HT2A受體降低。Oblak等[12]發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者大腦邊緣系統(tǒng)和新皮質(zhì)區(qū)域5-HT2A水平降低，可能是自閉癥患者腦中5-HT合成增加而下調(diào)5-HT受體水平。另外，5-HT2A受體基因多態(tài)性rs6311調(diào)控人類前額皮質(zhì)5-HT2A受體mRNA表達(dá)，其不僅能調(diào)節(jié)患自閉癥的風(fēng)險[15]，還能調(diào)控自閉癥患者表現(xiàn)出的抑郁樣行為的嚴(yán)重程度[16]。前額葉和紋狀體發(fā)育異常會產(chǎn)生重復(fù)刻板的行為，通過增加背內(nèi)側(cè)紋狀體內(nèi)5-HT2A活性可以改善BTBR T～(+)tf/J小鼠的刻板樣行為[17]。5-HT2A受體拮抗劑作用于BTBR T～(+)tf/J小鼠，可改善其社交行為、增強(qiáng)認(rèn)知能力、提高其學(xué)習(xí)能力以及改善重復(fù)的修飾行為[18]。綜上，5-HT2A受體在自閉癥的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。

3　 SERT表達(dá)異常與自閉癥的發(fā)生

SERT是一種對5-HT具有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，在調(diào)節(jié)5-HT水平上發(fā)揮重要作用，其可再攝取突觸間隙的5-HT，細(xì)胞內(nèi)外5-HT水平取決于SERT水平及SERT的轉(zhuǎn)錄活性[19]。自閉癥患者腦內(nèi)SERT水平異常。Gould等[20]發(fā)現(xiàn)，SERT蛋白在BTBR T～(+)tf/J小鼠腦中表達(dá)降低，海馬中SERT水平降低以及5-HT1A活性增加。Nakamura等[21]通過X線斷層攝影術(shù)發(fā)現(xiàn)，自閉癥成人患者扣帶回SERT水平降低。而Oblak等[12]的研究表明，自閉癥患者腦中SERT水平降低只體現(xiàn)在深層的梭狀回，而淺層或后部的扣帶回中無明顯變化。

3.1SERT對腦發(fā)育的影響 SERT由位于染色體17q12上的SERT基因(SLC6A4)所編碼，SLC6A4基因變異與自閉癥的發(fā)育期高5-HT形成有關(guān)[22]。而SLC6A4有三種多態(tài)性，分別是5-HTTLPR、STin2以及 3′UTRSNP。大量證據(jù)表明，SLC6A4多態(tài)性通過維持中樞5-HT水平來調(diào)節(jié)行為活動[23]。SERT在腦發(fā)育過程中扮演重要角色。最早，Wassink等通過神經(jīng)影像學(xué)研究檢測SERT基因(SLC6A4)啟動子區(qū)域5-HTTLPR多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)低水平SERT表達(dá)的S等位基因與自閉癥患者大腦皮層灰質(zhì)容量有密切聯(lián)系[24]。最新研究指出，除應(yīng)用磁共振的方式檢測腦基本結(jié)構(gòu)以外，還指出SLC6A4變異可能影響自閉癥患者大腦神經(jīng)環(huán)路的功能和連接性[25]。因此，早期SERT功能紊亂會對大腦的發(fā)育造成影響。

3.2 SERT對感覺形成的影響 自閉癥患者普遍存在感覺功能異常，目前已列為自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一項[26]。大量動物實驗證實，5-HT能影響感覺功能發(fā)育，研究大多是單一的感覺(視覺、聽覺、軀體感覺)，而對多感覺功能的研究較少。Gogolla等發(fā)現(xiàn)，BTBR T～(+)tf/J小鼠小島葉皮質(zhì)中多感覺整合能力受損，而早期給藥物能逆轉(zhuǎn)這種改變[27]。多感覺功能通過多種感覺通道擴(kuò)大信息的整合，可以探測神經(jīng)元的連接性。Siemann等[28]應(yīng)用SERT基因變異Ala56小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)自閉癥中5-HT功能紊亂會影響多感覺的加工，從而改變神經(jīng)元的連接性，該實驗揭示了5-HT、多感覺功能與自閉癥間的潛在聯(lián)系。SERT在感覺功能的發(fā)育中扮演重要角色，尤其是軀體感覺系統(tǒng)。Schauder等[29]發(fā)現(xiàn)，觸覺高反應(yīng)的增加與高表達(dá)的SLC6A4基因型5-HTTLPR(rs25531)相關(guān)，該研究提示增強(qiáng)自閉癥患者SERT的功能能夠影響軀體感覺的加工。感覺和多感覺網(wǎng)絡(luò)是感知覺和認(rèn)知功能形成的基礎(chǔ)，因此感覺功能發(fā)育不良會影響更高級的功能形成。自閉癥患者存在軀體感覺的異常。在發(fā)育期，通過改善SERT的功能可促進(jìn)感知覺和前額葉皮質(zhì)的發(fā)育。因此，通過改變突觸前神經(jīng)元SERT表達(dá)或增加SERT活性來改善自閉癥患者感覺功能是可行的。

3.3 SERT對行為活動的影響 整合素β3基因可與SERT共同作用來調(diào)節(jié)5-HT水平。Carter等的研究表明，老鼠缺少整合素β3可影響腦和血5-HT水平，從而表現(xiàn)為社交記憶缺陷以及重復(fù)刻板的行為[30]。若SERT缺失或活性降低，會導(dǎo)致細(xì)胞外的5-HT水平升高，而細(xì)胞內(nèi)的5-HT水平降低，從而影響5-HT的正常功能。通過改變SERT的表達(dá)或活性可影響行為活動。Jaiswal等對印度人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SLC6A4基因多態(tài)性3′UTRSNP(rs3813034)可調(diào)節(jié)自閉癥的5-HT水平及部分行為活動，但由于自閉癥的病因較為復(fù)雜，猜測可能通過基因來作為靶點治療自閉癥的作用比較小[23]。

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