李楠，王璐，王蘇平

(大連市中心醫(yī)院，遼寧大連116003)

脊髓亞急性聯(lián)合變性(SCD)是由于維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，臨床表現(xiàn)為雙下肢痙攣性癱瘓、深感覺減退、共濟失調(diào)及周圍神經(jīng)障礙等。臨床常將血清維生素B12水平作為衡量細胞內(nèi)維生素B12水平及診斷SCD的依據(jù)。2010年2月～2016年11月，我們收治了11例血清維生素B12水平正常的SCD患者，現(xiàn)分析其臨床特點。

1 臨床資料

1.1 基本資料 11例血清維生素B12水平正常的SCD患者，男8例、女3例；年齡37～78(55.3±13.4)歲，其中30～<40歲1例、40～<60歲6例、60～<80歲4例，自發(fā)病至明確診斷的時間為1～12個月。有明確消化道疾病4例，素食3例，有長期飲酒史4例。排除糖尿病、中毒、感染等疾病患者。

1.2 臨床表現(xiàn) 11例患者均為亞急性或慢性起病。首發(fā)癥狀為感覺異常11例，共濟失調(diào)2例，肢體無力4例；表現(xiàn)為肢端手套、襪套樣感覺和走路不穩(wěn)(踩棉花感)11例，精神智能癥狀1例，尿潴留1例，納差消瘦5例；主要體征為閉目難立征陽性10例，位置覺和(或)振動覺減退8例，肌力減退4例，錐體束征陽性4例，膝跳反射減弱或消失6例，智能減退1例，針刺痛覺異常5例。

1.3 輔助檢查 患者入院后均進行血清維生素B12、葉酸及血漿同型半胱氨酸(Hcy)、血常規(guī)檢測，并進行神經(jīng)電生理及脊髓MRI等檢查。

1.3.1 血液指標 11例患者的血清維生素B12水平為(257.8±126.8)pg/mL，均在正常范圍(103～516 pg/mL)；血清葉酸水平為(8.8±5.5)ng/mL，其中2例低于正常范圍，9例在正常范圍(4.2～19.9 ng/mL)；血漿Hcy水平為(27.3±2.4)μmol/L，其中9例高于正常范圍，2例在正常范圍(4.7～13.9 μmol/L)；紅細胞計數(shù)為(4.2±0.6)×1012/L，其中1例低于正常范圍，10例在正常范圍[(3.5～5.5)×1012/L]；血紅蛋白水平為(130.5±14.2)g/L，其中2例低于正常范圍，9例在正常范圍(110～160 g/L)；平均紅細胞體積(MCV)水平為(100.5±8.0)fL，其中8例高于正常，3例在正常范圍(80～100 fL)。

1.3.2 神經(jīng)電生理檢查 運動、感覺神經(jīng)傳導速度均減慢7例，單純感覺神經(jīng)傳導速度減慢3例，單純運動神經(jīng)傳導速度減慢1例。

1.3.3 脊髓MRI檢查 脊髓不同范圍呈斑片狀T1WI等或長信號、T2WI長信號改變6例(單純后索長T2信號4例，合并側(cè)索長T2信號2例，其中累及頸髓1例，累及胸髓5例)，胸髓萎縮改變3例，2例未見脊髓異常信號。

1.4 治療及預后 11例均給予維生素B12500～1 000 μg/d或甲鈷胺500～1 000 μg/d肌注治療。輔以維生素B1100 mg/d肌注或維生素B110 mg(3次/d)口服；葉酸水平偏低者給予葉酸片5 mg(3次/d)口服；Hcy水平偏高者給予維生素B610 mg(3次/d)口服。11例住院時間(14.0±7.1)天，出院時癥狀均有不同程度好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)給予甲鈷胺或維生素B12肌注治療1～4個月，之后根據(jù)患者情況改為甲鈷胺500 μg(3次/d)口服，并輔以其他對癥支持治療。出院3、6、9個月時隨訪發(fā)現(xiàn)7例臨床癥狀、體征完全消失達臨床治愈標準，4例臨床癥狀、體征有明顯好轉(zhuǎn)(好轉(zhuǎn)患者發(fā)病病程較長，均在6個月以上)。

2 討論

一般來講，SCD是由于維生素B12缺乏導致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變主要累及頸胸髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，少數(shù)累及大腦白質(zhì)、腦干、視聽神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)等部位[1]。SCD的主要病理改變?yōu)榧顾鑲?cè)索及后索彌漫不均勻的海綿狀空泡形成，腦白質(zhì)病變較少見。因此，嚴格意義上來說，SCD是一種沒有顯著髓鞘丟失或局部髓鞘再生的單純髓鞘溶解性疾病(髓鞘內(nèi)及間質(zhì)水腫)[2]。SCD多發(fā)生于中年以后，首發(fā)癥狀通常是雙足感覺異常，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、踩棉花感，繼之出現(xiàn)雙下肢無力、僵硬和動作笨拙，隨后出現(xiàn)手指、足趾末端對稱性感覺異常。雙下肢振動覺、本體感覺障礙以遠端明顯，Romberg征陽性，伴感覺性共濟失調(diào)是本病特征表現(xiàn)。雙下肢腱反射增高，當周圍神經(jīng)受累嚴重時可減低或消失，但Babinski征多陽性，部分患者可出現(xiàn)Lhermitte征[3]。國外資料尚無男女發(fā)病率差異的報道，國內(nèi)部分學者的病例研究提示，我國男性SCD的發(fā)病率高于女性[4]。本組11例患者中男、女發(fā)病率與國內(nèi)研究結(jié)果相符。11例患者均有不同程度的側(cè)索和(或)后索損害表現(xiàn)，以下肢損害為主，其中伴輕度認知功能減退2例、伴腦白質(zhì)損害1例、伴輕度貧血2例。

SCD患者可出現(xiàn)血液、胃腸道、神經(jīng)精神方面的廣泛病變，巨細胞性貧血是最常出現(xiàn)的早期癥狀之一。SCD的發(fā)病機制可能是生化反應及細胞因子共同作用的結(jié)果。經(jīng)典理論認為，維生素B12是核蛋白合成及髓鞘形成必需的輔酶，其缺乏引起髓鞘合成障礙導致神經(jīng)病變；維生素B12還參與血紅蛋白的合成，其缺乏常引起惡性貧血。體內(nèi)維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運或代謝的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙均可引起維生素B12缺乏?；谏鲜鰴C制，既往理論認為除典型的神經(jīng)系統(tǒng)損害外，血清維生素B12水平下降和巨細胞貧血被作為臨床診斷SCD的重要參數(shù)。近年來，越來越多的國內(nèi)外研究提示血清維生素B12水平下降和巨細胞貧血僅是SCD臨床表現(xiàn)中的一部分，兩者雖為該病常見表現(xiàn)，但兩者缺如不能否認SCD。此類患者血清維生素B12正常的主要原因包括兩方面：首先，體內(nèi)血清維生素B12水平降低在疾病狀態(tài)(如急慢性肝病、各種腫瘤、惡性血液病、腎衰等)下及其他因素影響下不能顯現(xiàn)出來，僅表現(xiàn)為功能性維生素B12缺乏[5,6]。其次，目前臨床檢測的是總血清維生素B12水平，其中僅有一小部分有活性且處于動態(tài)變化之中，當發(fā)生代謝性維生素B12缺乏時，總血清維生素B12水平仍可在正常范圍內(nèi)[7]。Capdevila等[8]報道，SCD患者早期可不伴有貧血，33.33%的維生素B12缺乏患者神經(jīng)系統(tǒng)異常都出現(xiàn)于造血系統(tǒng)異常之前，且神經(jīng)損害程度與貧血程度和血清維生素B12水平之間無直線相關關系；Ralapanawa等[9]報道，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能是維生素B12缺乏的最早表現(xiàn)，也經(jīng)常是惟一表現(xiàn)。

臨床對高度可疑SCD、但血清維生素B12水平正常的患者是否存在細胞內(nèi)維生素B12目前缺乏準確的判定方法。維生素B12在腸道吸收后與其轉(zhuǎn)運體運鈷胺素蛋白(TC)結(jié)合進入血循環(huán)，之后被轉(zhuǎn)運到肝臟和全身其他組織，其中有生物學效應的TC以holo-TC形式存在且數(shù)量微少[10]。維生素B12-TC復合物通過細胞表面TC受體介導的內(nèi)吞作用被攝取，隨之溶酶體酶類降解TC，使維生素B12游離。游離出的維生素B12在線粒體和細胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)酶促反應分別轉(zhuǎn)化為其活性形式腺苷鈷胺和甲鈷胺，后兩者作為輔因子分別使甲基丙二酰輔酶A(CoA)轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA，使Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。所以，當體內(nèi)維生素B12缺乏時，相應的代謝障礙將表現(xiàn)出高甲基丙二酸(MMA)和高Hcy，檢測上述指標可輔助SCD診斷。然而上述兩種代謝產(chǎn)物也會受到一些因素影響，如腎功能減退時可檢測到血清MMA升高[11]；Hcy受影響因素更多，除維生素B12缺乏外，葉酸或維生素B6缺乏、腎功能障礙、甲狀腺功能減退等均可引起血漿Hcy升高，故應綜合判斷。近年來研究證實，與血清維生素B12相比，holo-TC能更準確地反映循環(huán)中有生物學活性的維生素B12水平，而且其水平與紅細胞內(nèi)維生素B12水平呈正相關。故其評估年長人群維生素B12水平的價值優(yōu)于Hcy和MMA[10]。然而也有學者報道，無維生素B12缺乏的患者在化療、大細胞血癥、攜帶TC多態(tài)基因等情況下也出現(xiàn)低水平holo-TC[12～14]；另外，在國外一組218例老年患者研究中將holo-TC作為診斷維生素B12缺乏的標志物，其診斷敏感性僅44%[15]。因此，holo-TC作為一線標志物的診斷價值還有待進一步研究。維生素B12缺乏的另外一個早期標志是MCV增大，MCV增大可以作為維生素B12缺乏的間接證據(jù)[16]。此外，正規(guī)血清維生素B12治療的有效性是診斷血清維生素B12水平正常SCD至關重要的依據(jù)[17]。Franques等[18]報道了1例維生素B12水平正常的SCD患者，有神經(jīng)性厭食癥病史，表現(xiàn)為單純感覺神經(jīng)元神經(jīng)病，伴Hcy升高及MCV增大，經(jīng)補充維生素B12治療病情迅速好轉(zhuǎn)。本組11例均有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，血清維生素B12水平均正常，其中2例合并輕度貧血、8例合并MCV增大、9例合并Hcy偏高，應用維生素B12治療后均有不同程度好轉(zhuǎn)，印證了SCD的診斷。臨床上銅缺乏所致神經(jīng)系統(tǒng)病變與SCD相似，本組病例未檢測銅水平，但均經(jīng)腺苷鈷胺或維生素B12治療明顯好轉(zhuǎn)，故符合維生素B12缺乏所致SCD的診斷。

神經(jīng)電生理檢查能客觀反映SCD病變部位、性質(zhì)及治療前后病情變化，可作為觀察病情的方法之一。SCD患者神經(jīng)電生理檢查顯示周圍神經(jīng)多表現(xiàn)為感覺或運動神經(jīng)傳導速度減慢和(或)波幅降低等神經(jīng)源性損害。本組11例神經(jīng)電生理檢查均表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，對進一步明確診斷特異性不高，但可用于觀察治療效果及評判預后。

MRI檢查可清晰顯示SCD脊髓病灶，病灶主要累及頸胸段，多位于后索，少數(shù)患者同時累及側(cè)索，呈斑片狀或長條狀T1WI等或長信號、T2WI長信號改變，可有或無強化征象。研究表明，常規(guī)MRI掃描所見脊髓內(nèi)長T2異常信號為脫髓鞘后水分增加所致[17]。MRI檢查有一定的特異性，但一般滯后于臨床癥狀。MRI檢查結(jié)果對于鑒別頸椎病、脊髓脫髓鞘病、脊髓腫瘤有意義；亦可作為評價SCD療效的客觀指標。本組11例均行脊髓MRI檢查，其中6例脊髓不同范圍的長T2信號，4例經(jīng)治療1個月后復查脊髓MRI病灶縮小，3例胸髓萎縮患者經(jīng)規(guī)范治療后臨床癥狀、體征均好轉(zhuǎn)，進一步支持SCD的診斷。提示MRI和電生理檢查可輔助定位、定性診斷及觀察療效。

綜上所述，維生素B12水平正常的SCD患者的臨床特點主要為后側(cè)索病變，并多累及周圍神經(jīng)及腦神經(jīng)；其體內(nèi)存在功能性維生素B12缺乏，Hcy、MCV等生化指標亦可能存在異常；補充維生素B12治療后臨床癥狀改善。

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