蔣婷，袁明勇，鄭玲利，李銳

(1成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，成都610500；2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)

培美曲塞聯(lián)合順鉑(PC方案)、吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)均為晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療方案[1～5]。本研究對兩種方案治療國人晚期非鱗NSCLC的療效和安全性差異進(jìn)行Meta分析，旨在為非鱗NSCLC的優(yōu)化治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“non-small cell lung cancer OR NSCLC OR adenocarcinoma OR large-cellcarcinoma AND pemetrexed OR alimta AND gemcitabine OR gemzar AND cisplatin”檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library及Web of Science。以“非小細(xì)胞肺癌 、 肺腺癌、大細(xì)胞癌，培美曲塞、力比泰和吉西他濱或健擇，順鉑”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫。對納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)行進(jìn)一步擴(kuò)大檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為公開發(fā)表的隨機(jī)對照研究及病例對照研究，語種限定為中文和英文。研究對象為經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診初次化療的Ⅲ期或Ⅳ期中國非鱗NSCLC患者，至少有一個可客觀測量的病灶，ECOG評分0～2分或KPS評分≥60分，肝、腎功能，血常規(guī)，心電圖等未見明顯異常；簽署知情同意書。③干預(yù)措施包括PC方案和GC方案兩類。④結(jié)局指標(biāo)中療效指標(biāo)包括客觀緩解率、疾病控制率、1年生存率、中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期；安全性指標(biāo)為毒副反應(yīng)(血液學(xué)毒性與非血液學(xué)毒性)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，同時接受其他抗腫瘤治療，無對照研究、試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，綜述性文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價指導(dǎo)手冊5.1.0評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量，評價標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出或失訪四項。若納入研究對上述4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足，則發(fā)生偏倚的可能性為低度，質(zhì)量評定為A級；若部分滿足，則發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量評定為B級；若完全不滿足，則發(fā)生偏倚的可能性為高度，質(zhì)量評定為C級。

1.3 資料提取 由兩名研究員獨立評價、篩選文獻(xiàn)，并提取所需信息，文獻(xiàn)納入及信息提取不一致時通過討論或由第三位研究員最終決定。數(shù)據(jù)錄入及核對由兩名研究員交叉進(jìn)行。提取信息范圍包括患者性別、年齡、病理分型、臨床分期、治療方法、療效及安全性指標(biāo)。

1.4 分析方法 采用RevMan5.1和Stata12.0統(tǒng)計軟件。將納入文獻(xiàn)中的病例分為PC組和GC組，比較兩組客觀緩解率、疾病控制率、1年生存期、中位總生存期、中位無進(jìn)展生存期、總體血液學(xué)毒性、總體非血液學(xué)毒性、3級或者4級血液學(xué)毒性、3級或者4級非血液學(xué)毒性。結(jié)果以相對危險度(RR)、風(fēng)險比(HR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗進(jìn)行分析，若各文獻(xiàn)無異質(zhì)性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型(FE)進(jìn)行Meta分析；反之需分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)進(jìn)行Meta分析。

1.5 發(fā)表偏倚評價 發(fā)表偏倚采用Bgger′s檢驗漏斗圖進(jìn)行評價，若存在發(fā)表性偏倚，進(jìn)一步用剪補法進(jìn)行識別和校正。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 文獻(xiàn)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)491篇，經(jīng)閱讀摘要、全文后，最終納入11項研究(9項RCT、2項病例對照)，其中6項研究[6～11]的納入人群為非鱗NSCLC，5項研究[12～16]的納入人群為肺腺癌，除1項研究[7]外，其余研究的納入人群均為Ⅲb期、Ⅳ期患者。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 納入的11項研究中，9項研究[6～14]質(zhì)量被評定為B級，2項研究[15，16]被評定為C級。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 客觀緩解率 11項研究均報道了客觀緩解率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.62，I2=0)，采用FE進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：PC方案的客觀緩解率高于GC方案(RR=1.24，95%CI： 1.03～1.49，P=0.03)。

2.3.2 疾病控制率 除研究[6]外，其余研究均報道了疾病控制率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.82，I2=0)，采用FE行Meta分析，結(jié)果顯示兩種方案的疾病控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.98，95%CI:0.92～1.04，P=0.51)。

2.3.3 1年生存率 3項研究[8，9，11]報道了1年生存率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.69，I2=0)，采用FE進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩種方案在1年生存率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.97，95%CI為0.84～1.13，P=0.73)。

2.3.4 中位總生存期 5項研究[6，9，11，13，15]報道了中位總生存期，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.794，I2=0)，采用FE進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示兩種方案在中位總生存期方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.08，95%CI： 1.00～1.16，P=0.05)。

2.3.5 中位無進(jìn)展生存期 5項研究[6，8,9，13，15]報道了中位無進(jìn)展生存期，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.083，I2=51.5%)，采用RE進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：PC方案的中位無進(jìn)展生存期長于GC方案，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.13，95%CI： 1.02～1.25，P=0.017)。

2.3.6 血液學(xué)毒性 9項研究[7，8，10-16]報道了總體血液學(xué)毒性發(fā)生率，按發(fā)生類型分成白細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血4個亞組進(jìn)行分析，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=64%)，采用RE行Meta分析，結(jié)果顯示GC方案的總體血液學(xué)毒性發(fā)生率高于PC方案，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.64，95%CI： 0.55～0.74，P<0.01)。各亞組Meta分析結(jié)果顯示，在白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血方面，GC方案發(fā)生率高于PC方案(P均<0.05)，在中性粒細(xì)胞減少方面，PC方案與GC方案比較無差異(P=0.17)。8項研究[6，8，10～12，14～16]報道了3/4級血液學(xué)毒性發(fā)生率，GC方案高于PC方案，P<0.05。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=65%)，采用RE進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：GC方案的3/4級血液學(xué)毒性發(fā)生率高于PC方案，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.36，95%CI:0.25～0.51，P<0.01)。各亞組Meta分析結(jié)果顯示：在白細(xì)胞減少、血小板減少方面，GC方案高于PC方案，P<0.05。

2.3.7 非血液學(xué)毒性 9項研究[7，8，10～16]報道了總體非血液學(xué)毒性發(fā)生率，按發(fā)生類型分為消化道毒性(惡心、嘔吐)和肝腎功毒性2個亞組進(jìn)行分析，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=76%)，采用RE進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示GC方案的總體非血液學(xué)毒性發(fā)生率高于PC方案，P=0.03)。各亞組Meta分析結(jié)果顯示：在消化道毒性方面，PC方案與GC方案的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在肝腎毒性方面，GC方案發(fā)生率高于PC方案，P<0.05。7項研究[6～8，10～13]報道了3/4級非血液學(xué)毒性發(fā)生率，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，采用FE行Meta分析，結(jié)果顯示PC方案與GC方案3/4級非血液學(xué)毒性發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.64，95%CI: 0.41～1.01，P=0.06)；各亞組Meta分析結(jié)果顯示PC方案與GC方案消化道毒性及肝腎功毒性的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 發(fā)表偏倚分析 在該Meta分析中，PC方案與GC方案的客觀緩解率在所有納入研究中均有報道，為了全面地反映納入研究的情況，本文最終采用客觀緩解率對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析。此Meta分析漏斗圖上下不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚。進(jìn)一步用剪補法識別和校正由發(fā)表偏倚引起的漏斗圖不對稱，結(jié)果顯示：剪補前后，合并效應(yīng)量估計值無變化，說明發(fā)表性偏倚無影響，此Meta分析的結(jié)論比較穩(wěn)健。

3 討論

在中國，肺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率已達(dá)36.1/100 000，而目前我國用于一線治療NSCLC的方案主要為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[17]。培美曲塞與吉西他濱均為抗代謝類抗腫瘤藥物，當(dāng)兩者分別與順鉑聯(lián)合用于晚期非鱗NSCLC患者的一線治療時，PC方案顯示出優(yōu)于GC方案的療效[18]和成本效益比[19]。雖JMIL研究[6]未顯示出兩者在一線治療國人晚期非鱗NSCLC患者療效方面的差異性，但與GC方案相比，PC方案顯示出更好的安全性和風(fēng)險受益比。近年的一項回顧性隊列研究顯示，在中國晚期非鱗NSCLC患者中使用培美曲塞聯(lián)合鉑類較吉西他濱聯(lián)合鉑類可顯著降低早期治療中斷風(fēng)險和血液學(xué)毒性發(fā)生率[20]。

本研究結(jié)果顯示，療效方面PC方案的客觀緩解率及中位無進(jìn)展生存期優(yōu)于GC方案，而在疾病控制率、1年生存率、中位總生存期方面兩方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傮w不良反應(yīng)發(fā)生率方面，PC方案的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性發(fā)生率均低于GC方案，進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析顯示：血液學(xué)毒性中主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的發(fā)生率GC方案高于PC方案，而非血液學(xué)毒性中主要表現(xiàn)為肝腎毒性的發(fā)生率GC方案率高于PC方案；而在3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩方案的非血液學(xué)毒性相當(dāng)，但GC方案的血液學(xué)毒性仍顯著高于PC方案。綜上，PC方案低于GC方案這與Lu等[21]結(jié)論一致?？勺鳛橹袊砥诜趋[NSCLC的一線治療方案，但該結(jié)論有待高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步驗證。

本次Meta分析局限性有以下幾點，一是納入各研究中小樣本研究占據(jù)相當(dāng)大比例，且各研究的質(zhì)量高低不一，以致Begg′s檢驗提示本Meta分析可能存在發(fā)表性偏倚。雖剪補法提示此Meta分析的結(jié)論比較穩(wěn)健，但仍不排除因檢索數(shù)據(jù)庫的有限性和部分未發(fā)表陰性結(jié)果導(dǎo)致的檢索結(jié)果不全面而影響Meta分析的結(jié)論。二是雖然目前腫瘤臨床研究對盲法的要求不高，有效率、中位生存時間等衡量指標(biāo)均比較客觀，但本次Meta分析納入研究均為非盲研究，可能存在實施偏倚。三是本次Meta分析過程中，對ECOG或KPS評分、病理類型等進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)各亞組統(tǒng)計結(jié)果間存在一定差別，提示這些因素可能是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的主要原因，可能影響綜合分析結(jié)果。四是本次Meta分析納入研究中吉西他濱的化療劑量，順鉑的用藥方法及各研究總化療周期的不完全一致性，可能對療效和不良反應(yīng)的最終評價有影響。針對本次系統(tǒng)評價納入研究的局限性，我們建議今后進(jìn)行更多大樣本、多中心、隨機(jī)、對照、雙盲的臨床試驗，并采用客觀、國際認(rèn)可的終點指標(biāo)報告試驗結(jié)果，同時進(jìn)行更長時間的隨訪以進(jìn)一步驗證研究結(jié)果。

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