王兆瑞 鄭寬 丁季強(qiáng) 李衛(wèi)

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科（廣州510630）

癲癇作為神經(jīng)科常見疾病越加受到臨床醫(yī)師的關(guān)注，癲癇是由致癲灶的異常放電導(dǎo)致腦功能短暫失調(diào)綜合征，我國(guó)約有900萬(wàn)以上的癲癇患者［1］，其中約20%的患者為頑固性癲癇患者［2］，其發(fā)作機(jī)制不清、發(fā)作癥狀復(fù)雜多樣、發(fā)作時(shí)間不定，對(duì)藥物治療效果較差等特點(diǎn)給癲癇患者帶來(lái)生理及心理上的沉重負(fù)擔(dān)。外科治療癲癇可以有效地減輕發(fā)作癥狀，良好的控制癲癇發(fā)作，為癲癇患者帶來(lái)了更好的選擇。外科治療癲癇的關(guān)鍵為致癇灶的準(zhǔn)確定位，致癇灶的準(zhǔn)確定位是有效切除致癇灶、控制癲癇的發(fā)生、同時(shí)可最大限度的避免損傷重要腦功能區(qū)的重要前提。臨床上致癇灶的定位主要通過電生理學(xué)、影像學(xué)及核醫(yī)學(xué)進(jìn)行定位診斷。本文將從電生理、影響檢查及核醫(yī)學(xué)幾方面對(duì)致癇灶的定位研究做簡(jiǎn)要介紹。

1 電生理檢查

1.1 腦電圖（electroencephalogram，EEG）是由德國(guó)精神病學(xué)家于1929年發(fā)現(xiàn)，由于其操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、無(wú)損傷性等特點(diǎn)深受臨床醫(yī)生的歡迎，為癲癇的診斷及致癇灶的定位提供了重要的參考依據(jù)［3-4］。發(fā)作間期癲癇樣放電（interictal epileptiform discharges，IEDs）是診斷癲癇的重要依據(jù)，腦電圖通過放置在患者頭部的頭皮電極記錄到患者顱內(nèi)異常放電情況。但腦電圖有其弊端，由于其監(jiān)控時(shí)間短，僅能監(jiān)控20～40 min，無(wú)法做到長(zhǎng)程連續(xù)監(jiān)控，無(wú)法有效對(duì)癲癇患者進(jìn)行術(shù)前定位。同時(shí)腦電圖通過頭皮電極收集顱內(nèi)異常放電的方式使其精確度及敏感度下降［5］。隨著技術(shù)的進(jìn)步及臨床對(duì)癲癇患者致癇灶準(zhǔn)確定位需求的提升，普通的腦電圖以無(wú)法完成臨床的定位要求，繼而出現(xiàn)了可連續(xù)監(jiān)測(cè)的視頻腦電圖（vedio-electroencephalogram，Vedio-EEG），及定位更加準(zhǔn)確的顱內(nèi)電極腦電圖（intracranial EEG，IEEG）。

1.2 Vedio-EEGVedio-EEG相比較常規(guī)腦電圖，視頻腦電圖可長(zhǎng)時(shí)間、不同背景下記錄患者顱內(nèi)異常放電情況，結(jié)合患者發(fā)作時(shí)癥狀學(xué)表現(xiàn)的視頻影像資料對(duì)患者致癇灶進(jìn)行定位，可提高患者的致癇灶定位，Vedio-EEG已成為各國(guó)癲癇中心術(shù)前評(píng)估的重要監(jiān)測(cè)環(huán)節(jié)。有研究證實(shí)［6］，視頻腦電圖的檢出率為90.3%，但是對(duì)于特發(fā)性癲癇患者其平均檢查時(shí)間仍需3～4.5 d［7］，由于視頻腦電圖仍屬于非侵入性檢查，腦電記錄方式依然依靠頭皮電極采集，電極與腦組織之間存在多種介質(zhì)，如頭骨、腦脊液、血管、肌肉、軟組織等，介質(zhì)的多樣性造成了傳導(dǎo)的差異性，并且電極記錄范圍有限，記錄腦電為該區(qū)域腦組織的總量電信號(hào)，對(duì)深部腦組織放電情況監(jiān)測(cè)有限，雖然視頻腦電圖為患者術(shù)前檢查重要的環(huán)節(jié)，但是其仍無(wú)法精確定位致癇灶，仍需多種方法綜合考慮。

1.3 IEEGIEEG是一種侵入性檢測(cè)方法，可分為深部電極、硬膜下條狀電極和格柵狀皮層電極。顱內(nèi)電極可有效地規(guī)避頭皮電極的弱點(diǎn)?？纱蟠筇岣咝g(shù)前對(duì)患者致癇灶的定位［8］。目前對(duì)致癇灶定位的黃金標(biāo)準(zhǔn)仍然是顱內(nèi)腦電圖的記錄［9］，雖然現(xiàn)代功能性神經(jīng)影像學(xué)研究可以減少對(duì)術(shù)前侵入性監(jiān)測(cè)的需要，但是迄今為止，PET、SPECT、或MEG單獨(dú)或組合仍不能代替顱內(nèi)腦電圖［10］。但是，顱內(nèi)電極為一種侵襲性治療，對(duì)患者有一定的損傷及并發(fā)癥的發(fā)生，如骨髓炎、硬膜下出血、腦梗死、癲癇持續(xù)狀態(tài)、短暫性神經(jīng)功能缺失、腦水腫及腦脊液漏，嚴(yán)重者可致死亡［11］。所以顱內(nèi)電極的應(yīng)用應(yīng)遵循其適應(yīng)證：（1）非侵襲性檢查無(wú)法查明致癇灶；（2）一定有潛在的致癇灶存在；（3）致癇灶周圍存在重要的功能區(qū)及可能的亞功能區(qū)［12］。顱內(nèi)電極克服了頭皮電極的缺點(diǎn)但是其侵襲性、及價(jià)格昂貴給它的普及帶來(lái)了困難。

2 影像檢查

2.1 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作為現(xiàn)代醫(yī)療重要的診斷手段在日常診療中必不可少，磁共振以其多方位、多序列、多功能成像技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)鄰域有著無(wú)法替代的作用。在癲癇定位診斷方面更是如此，以作為癲癇術(shù)前診斷的重要環(huán)節(jié)。MRI對(duì)腦皮質(zhì)發(fā)育不良［13］、海馬硬化等非正常腦組織導(dǎo)致癲癇的定位尤為重要，其中對(duì)海馬硬化尤為敏感。診斷海馬硬化的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)包括4條：（1）前顳葉萎縮；（2）顳角擴(kuò)大；（3）海馬萎縮；（4）海馬信號(hào)增強(qiáng)。研究［14］表明在MRI對(duì)海馬硬化的率為74%。表明MRI對(duì)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的定位診斷有重要價(jià)值。但是，MRI對(duì)致癇灶的定位仍局限于患者顱內(nèi)存在先天性發(fā)育不良、顱內(nèi)占位病變、海馬硬化及顱腦損傷導(dǎo)致的異常致癇灶的癲癇發(fā)作。而對(duì)于顱內(nèi)無(wú)明顯病灶的癲癇患者，MRI的定位成功率＜25%。隨著重建技術(shù)的應(yīng)用及影像后處理技術(shù)的進(jìn)步，MRI對(duì)致癇灶的檢出率有所增加［15］。

2.2 功能性磁共振成像功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）主要包括（1）擴(kuò)散成像；（2）灌注成像；（3）任務(wù)激活的圖像。人體血液中的血紅蛋白為抗磁性物質(zhì)，脫氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)，當(dāng)大腦受到刺激時(shí)腦組織血流灌注發(fā)生變化，fMRI利用腦組織血氧濃度的變化進(jìn)行成像的方法為BOLD（blood oxygen level dependent）。手術(shù)是治療難治性癲癇的重要手段，癲癇灶往往具有很強(qiáng)的病理及生理學(xué)屬性，而對(duì)于靠近患者語(yǔ)言、記憶中樞等重要部位的致癲灶的切除需要對(duì)功能區(qū)進(jìn)行良好的定位。臨床研究顯示fMRI和異戊巴比妥實(shí)驗(yàn)對(duì)優(yōu)勢(shì)半球語(yǔ)言的定位符合率達(dá)到96%［16］。EEG-fMRI的聯(lián)合使用為致癇灶的定位有了進(jìn)一步提高，研究［17］表明術(shù)前的定位診斷中的50%～80%同術(shù)后證實(shí)的致癇灶吻合。研究證實(shí)對(duì)于無(wú)明顯的結(jié)構(gòu)性改變的癲癇患者，EEG-fMRI仍可以發(fā)現(xiàn)相對(duì)的局灶的BOLD信號(hào)改變［18］。fMRI由于其高的時(shí)間及空間分辨率及對(duì)癲癇灶周圍重要功能區(qū)的定位功能，提高了手術(shù)效果。

2.3 腦磁圖腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）于1982年首次被美國(guó)加利福尼亞大學(xué)用于癲癇灶的定位研究，腦磁圖是利用大腦皮質(zhì)椎體細(xì)胞突觸后電位所產(chǎn)生的交變磁場(chǎng)信號(hào)，通過記錄這微小的磁場(chǎng)變化從而對(duì)致癇灶的位置進(jìn)行定位。腦磁圖作為非侵入性檢查與一般的電生理檢查不同，其不受腦脊液、顱骨等影響，可發(fā)現(xiàn)＜3 mm致癇灶［19］，研究［20］表明與顱內(nèi)電極的定位符合率在80%以上。MEG對(duì)致癇灶的術(shù)前評(píng)估切除范圍同樣起到重要作用［21］。由于MEG的高分辨率，有助于筆者發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)一些散在的、小的潛在的致癲灶。MEG作為無(wú)創(chuàng)檢查其高的定位準(zhǔn)確性為臨床癲癇定位帶來(lái)了新的方式，但是MEG仍然有其不足之處，（1）MEG對(duì)癲癇病灶的確定必須用到求逆數(shù)學(xué)運(yùn)算，但是這種運(yùn)算公式繁多，運(yùn)算復(fù)雜，各種公式結(jié)果不盡相同，哪種公式更適用于癲癇的計(jì)算仍有待探討；（2）單純的應(yīng)用MEG對(duì)癲癇灶及皮質(zhì)功能區(qū)鑒別仍然存在困難；（3）MEG檢查昂貴，設(shè)備環(huán)境要求高都限制了它的普及。

3 核醫(yī)學(xué)檢查

3.1 正電子發(fā)射斷層掃描正電子發(fā)射斷層掃描（positron emissiontomography，PET），是近年來(lái)一種出現(xiàn)的一種診斷手段，基本原理是將人體生命元素發(fā)射正電子的放射性核素（如11C、13N、15O、18F等）標(biāo)記到能夠參與人體組織血流或代謝過程的化合物上，可通過病灶部位對(duì)示蹤劑的攝取了解病灶功能代謝狀態(tài)，從而為疾病提供正確的診斷，通常在患者發(fā)作時(shí)和發(fā)作后短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行檢查，可發(fā)現(xiàn)致癇灶的葡萄糖攝取率增加。較為常用的是熒光脫氧葡萄糖（FDG）-PET檢查，F(xiàn)DG-PET在非明確致癇灶癲癇的定位中尤為重要［22］，約有80%的顳葉癲癇患者在［18F］FDG-PETscans上有代謝減退［23］，近期的研究［24］發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者均有［18F］FDG-PETscans上有代謝減退，雖然PET可對(duì)患者的顱內(nèi)腦組織的代謝狀況進(jìn)行檢查，且對(duì)顳葉癲癇的定位準(zhǔn)確率較高，但是仍有諸多不足。首先，單純的PET無(wú)法提供致癇灶的精確解刨結(jié)構(gòu)，臨床檢查中多行PET/CT檢查；其次PET致癇灶的成像可以因外界因素而有所改變，例如患者心情抑郁時(shí)、服用抗痙攣藥物時(shí)都可以影響致癇灶的成像，在成像時(shí)需充分考慮到身體狀況，國(guó)內(nèi)的檢查費(fèi)用昂貴更限制了它的普及應(yīng)用。

3.2 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）成像原理與PET大致相同，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。SPECT在神經(jīng)外科的應(yīng)用主要為觀察腦組織的灌注情況，在難治性癲癇患者的致癇灶定位中有著重要作用。SPECT對(duì)致癇灶的定位主要分為兩種，發(fā)作間期檢查與發(fā)作期檢查，研究表明［25］發(fā)作期SPECT的致癇灶檢出的敏感性在73%～97%，而發(fā)作間期SPECT的敏感性只有50%，可見發(fā)作期SPECT檢查的準(zhǔn)確性高于發(fā)作間期，且發(fā)作期SPECT檢查主要對(duì)MRI檢查致癇灶陰性者有著重要的互補(bǔ)作用。但是單獨(dú)的SPECT檢查并不能對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的解剖定位，仍然需要借用其他技術(shù)來(lái)提高其定位的精度，顱骨減影融合技術(shù)（subtraction ictal SPECT coregistered to MRI，SISCOM）使得SPECT的成像定位得到了提高。O'BRIEN等［26］及同事報(bào)道SISCOM的定位準(zhǔn)確率可達(dá)88%。發(fā)作期SPECT仍然有其不足，發(fā)作期檢查本身對(duì)檢查的時(shí)機(jī)提出了難題，示蹤劑的注射時(shí)機(jī)、持續(xù)注射時(shí)間的把握對(duì)成像非常重要［27］，這需要有專業(yè)的癲癇成像技術(shù)人員，設(shè)備昂貴等限制了在國(guó)內(nèi)的普及檢查。

4 總結(jié)及展望

癲癇外科作為治療難治性癲癇以為大眾所接受，癲癇手術(shù)的核心要求就是對(duì)致癇灶的準(zhǔn)確定位，盡可能的完整或大部分切除癲癇灶控制癲癇發(fā)作而保護(hù)重要功能區(qū)已成為功能神經(jīng)外科醫(yī)生的目標(biāo)。這就需要對(duì)致癇灶的檢查不僅要明確致癇灶的解剖位置，還要對(duì)其周邊臨近的功能區(qū)進(jìn)行定位。以往的單一定位方法以無(wú)法滿足外科手術(shù)的要求，多種定位方法聯(lián)合使用以達(dá)成了共識(shí)。醫(yī)學(xué)及其他多學(xué)科的發(fā)展，使探測(cè)腦內(nèi)致癇灶的方法得到極大的豐富，EEG與MEG的結(jié)合（EMEG）使得兩種技術(shù)得到了互補(bǔ)，提高了術(shù)前定位的準(zhǔn)確性，明顯優(yōu)于EEG或MEG單一的診斷定位方法［28］，隨著技術(shù)的發(fā)展及進(jìn)步，各種定位方法的不足得到了改進(jìn)，圖像融合技術(shù)的發(fā)展使得各種成像技術(shù)及定位技術(shù)可融合在一起，為檢查提供了更為詳盡的資料，圖像融合技術(shù)日后將是癲癇病灶定位的發(fā)展方向，多種技術(shù)信息的整理融合大大減少了檢查時(shí)間、提高了定位的準(zhǔn)確性，使得術(shù)者可以更加直觀的對(duì)致癇區(qū)有所了解，借助術(shù)中導(dǎo)航技術(shù)可準(zhǔn)確的切除致癇病灶。而醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，使得臨床醫(yī)生對(duì)致癇區(qū)腦組織的生理、基因變化有了更進(jìn)一步的了解。許多與癲癇有關(guān)的基因、蛋白標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)，利用這些基因、蛋白與磁性納米粒子結(jié)合。急性期時(shí)磁性納米粒子可透過血腦屏障［29］，為其定位致癇灶提供了條件。盡管目前對(duì)于此項(xiàng)進(jìn)展的報(bào)道仍不是較多，但是磁性納米粒子在肝臟腫瘤定位成像以應(yīng)用于臨床。隨著醫(yī)學(xué)對(duì)癲癇研究的深入，將會(huì)有更多的定位方法出現(xiàn)在臨床醫(yī)生的視野。

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