歐淑琦，陳 福，楊 玲，何榮香，馬玉靜，賀建華

（ 湖南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長沙 410128）

在植物中，作為筧科牛膝屬之一的牛膝具有很好的藥用價(jià)值，其在促進(jìn)動(dòng)物機(jī)體蛋白質(zhì)合成、胃腸道蠕動(dòng)和抗炎鎮(zhèn)痛等方面有一定功效。牛膝中分離提取出來的牛膝多糖是一種由果糖和葡萄糖兩種單糖組成的小分子多糖化合物。作為牛膝的主要功能成分之一的牛膝多糖，具有水溶性好、相對分子質(zhì)量小、易吸收和抗原性好等優(yōu)點(diǎn)。牛膝多糖的主要功能有抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、延緩衰老、抗氧化等[1]。

1 牛膝多糖對動(dòng)物腸道的影響

小腸是機(jī)體吸收營養(yǎng)物質(zhì)的主要部位，腸道健康將直接影響動(dòng)物機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用。影響腸道吸收的因素很多，如大腸桿菌脂多糖（LPS）刺激，可降低斷奶仔豬腸道吸收能力。而添加牛膝多糖可提高仔豬腸道上皮細(xì)胞層厚度、降低隱窩深度和增加絨毛高度等，提高其腸黏膜完整性和屏障功能，進(jìn)而降低LPS對腸道吸收能力的影響[2]。此外，任芬芬在上述研究基礎(chǔ)上，應(yīng)用PCR-變性梯度電泳技術(shù)和熒光定量PCR技術(shù)對各段腸道內(nèi)容物和糞樣中的微生物進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明，無論正常條件還是應(yīng)激條件下，牛膝多糖可有效維持腸道內(nèi)大腸桿菌、乳酸菌和腸球菌的數(shù)量，保證正常生理水平，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而提高機(jī)體健康及抗應(yīng)激的能力[3]。

2 牛膝多糖對動(dòng)物關(guān)節(jié)的影響

骨關(guān)節(jié)炎（OA）主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退變，作為一種臨床綜合征，OA病理演變的關(guān)鍵是軟骨細(xì)胞功能的改變。研究表明，牛膝多糖可以減少關(guān)節(jié)間隙的變窄，改善周圍軟組織腫脹，縮小關(guān)節(jié)面的變化，增加膝關(guān)節(jié)活動(dòng)力度，擴(kuò)大膝關(guān)節(jié)屈伸最大角度，進(jìn)而促進(jìn)骨性關(guān)節(jié)炎的修復(fù)[4]。

此外，牛膝多糖還可以降低血細(xì)胞和血沉比容，延長凝血酶原時(shí)間，促進(jìn)血液循環(huán)，改善血液流變性，進(jìn)而促進(jìn)骨性關(guān)節(jié)炎的修復(fù)[5]。分析牛膝多糖治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，牛膝多糖可能是通過有效減少骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨和骨液內(nèi)的一種非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白-骨橋蛋白，進(jìn)而促進(jìn)骨性關(guān)節(jié)炎的修復(fù)[6-7]。此外，研究表明，牛膝多糖可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[8-9]。采用Westen blot方法對軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原表達(dá)量進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，當(dāng)牛膝多糖添加量為100 μg·mL-1時(shí)，軟骨細(xì)胞Ⅱ型膠原蛋白表達(dá)量最大；同時(shí)，其還可以促進(jìn)蛋白聚糖的合成，抑制軟骨退變，表明牛膝多糖通過促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)分泌，進(jìn)而緩解軟骨退變[10]。還有研究表明軟骨細(xì)胞凋亡數(shù)量與骨性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而牛膝多糖可以正向調(diào)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞調(diào)亡，減少細(xì)胞調(diào)往率，表明牛膝多糖可修復(fù)骨性關(guān)節(jié)炎作用[11]。

3 牛膝多糖對動(dòng)物機(jī)體抗氧化功能的影響

機(jī)體氧化與抗氧化作用失衡，會(huì)造成自由基含量升高，促使機(jī)體生物大分子（DNA、蛋白質(zhì)和脂肪）物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而損傷機(jī)體的過程叫做氧化應(yīng)激。雖然氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基（氫過氧基、單線態(tài)氧、羥自由基、氫過氧化物、超氧陰離子自由基、過氧化氫、一氧化氮和氫過氧化物）對機(jī)體產(chǎn)生一定損傷，但動(dòng)物機(jī)體擁有完整的抗氧化系統(tǒng)，一般分為酶類（SOD、GSH-Px和CAT）和非酶類（VA、VC、VE、谷胱甘肽、β-胡蘿卜素和一氧化氮）兩種自由基清除機(jī)制。研究表明，飼料中添加牛膝多糖0.20%可有效提高草魚血清中SOD總活力，且MDA含量降低；由此說明，牛膝多糖可以一定程度提高草魚抗氧化功能，進(jìn)而緩解機(jī)體來自自由基的損傷[12-13]。研究表明，日糧中添加一定含量的牛膝多糖，可顯著提高T-AOC和GSH-Px活性，進(jìn)而緩解斷奶仔豬氧化應(yīng)激損傷[14]。王菊平等通過體外研究表明，牛膝多糖可改善細(xì)胞形態(tài)，降低乳酸脫氫酶（LDH）活性，減少內(nèi)皮素-1（ET-1）和組織型纖溶酶原激活物（PA-1）含量，增加一氧化氮（NO）和tPA含量，進(jìn)而緩解過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的損傷[15]。

研究表明，川牛膝多糖（PCP）抗氧化效果同樣明顯，在一定劑量范圍內(nèi)，川牛膝多糖呈劑量效應(yīng)，在每d 300 mg·kg-1的劑量時(shí)，川牛膝多糖可一定程度增強(qiáng)抗氧化酶活性、減輕或阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和提高自由基清理能力，進(jìn)而發(fā)揮延緩衰老的作用[16]。李俊麗等研究表明，可灌胃牛膝水溶性多糖可能比VC抗氧化能力更強(qiáng)，表明川牛膝水溶性多糖可緩解D-半乳糖引起的氧化應(yīng)激[17]。

4 牛膝多糖對動(dòng)物機(jī)體免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的影響

中樞免疫器官胸腺和外周免疫器官脾臟是機(jī)體主要的免疫器官，可以直接反映機(jī)體免疫功能。特異性免疫和非特異性免疫為兩大免疫系統(tǒng)，特異性免疫的細(xì)胞免疫功能一般采用遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（DTH）測定，而體液免疫功能一般采用半數(shù)血溶值法（HC50）測定。還有碳粒廓清方法測定非特異性免疫。采用綜合方法探討川牛膝多糖對機(jī)體免疫功能的影響，結(jié)果表明，牛膝多糖可提高免疫器官指數(shù)，還一定程度的促進(jìn)體液免疫、細(xì)胞免疫和非特異性免疫功能，表明川牛膝多糖增強(qiáng)免疫功能的作用[17]。有學(xué)者針對口服川牛膝多糖增強(qiáng)口蹄疫疫苗受免小鼠細(xì)胞免疫、體液免疫反應(yīng)及Th1、Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生和模式抗原OVA的機(jī)制進(jìn)行初步探討，發(fā)現(xiàn)其可能通過TLR-2、TLR-4信號(hào)通路的激活，促使樹突細(xì)胞成熟，再加上Treg和TGF-β細(xì)胞表達(dá)的下調(diào)，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，進(jìn)而提高疫苗的免疫效果[18-19]。楊兵等以25日齡斷奶仔豬為研究對象，飼喂不同濃度梯度的牛膝多糖。結(jié)果表明，牛膝多糖可促進(jìn)斷奶仔豬白蛋白、血清總蛋白和球蛋白濃度增加，同時(shí)抑制溶菌酶活性和降低白蛋白與球蛋白的比例，表明牛膝多糖對機(jī)體非特異性免疫和特異性免疫都有一定的改善作用[14]。研究表明，在草魚基礎(chǔ)日糧中添加牛膝多糖0.20%可顯著改善草魚免疫功能和營養(yǎng)效應(yīng)[20]。

此外，家禽機(jī)體免疫器官指數(shù)除脾和胸腺外，多了一個(gè)法氏囊。劉永華等研究表明，一定劑量的牛膝多糖可以提高禽流感血凝抑制抗體的滴度和雛雞免疫器官指數(shù)，表明牛膝多糖可一定程度促進(jìn)雛雞禽流感滅活苗免疫效果[21]。崔培等以鸚鵡為研究對象，投喂牛膝多糖0.40%，連續(xù)投喂14 d后發(fā)現(xiàn)，可有效改善鸚鵡非特異性免疫功能[22]。李文清為延緩和控制牛膝多糖的釋放，應(yīng)用脂質(zhì)體為牛膝多糖載體，合成具有靶向性、緩釋性、可控性、五毒性、親和性、多樣性等特點(diǎn)為一體的牛膝多糖脂質(zhì)體。其比牛膝多糖能更好地協(xié)同PHA促進(jìn)小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能[23]。

4.1 牛膝多糖對淋巴細(xì)胞的影響

具有識(shí)別、吞噬及摧毀細(xì)菌功能的巨噬細(xì)胞，是特異性免疫中起到關(guān)鍵免疫作用的一類免疫細(xì)胞。植物多糖主要是通過識(shí)別巨噬細(xì)胞表面受體功能，進(jìn)而影響巨噬細(xì)胞活性。研究表明，牛膝多糖可以促進(jìn)外周血淋巴細(xì)胞增殖，提高外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而提高機(jī)體細(xì)胞免疫水平[24-25]。牛膝多糖除了提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率外，還可通過增加IFN、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-2等基因表達(dá)量，使細(xì)胞因子分泌量增加，進(jìn)而促進(jìn)免疫功能[26]。此外，以LPS為應(yīng)激模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)牛膝多糖一定程度可緩解LPS應(yīng)激誘導(dǎo)腸道淋巴細(xì)胞的凋亡[27]。李孟偉針對牛膝多糖改善LPS應(yīng)激中機(jī)體免疫功能的作用機(jī)理進(jìn)行研究；結(jié)果表明，牛膝多糖可增加腸道上皮細(xì)胞IPEC-J2含量，促使腸道上皮細(xì)胞合成、分泌的促炎性細(xì)胞因子含量降低，并一定程度抑制NF-κB信號(hào)通路和激活MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能[28]。

4.2 牛膝多糖對巨噬細(xì)胞的影響

巨噬細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染和抗腫瘤等作用，其是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞之一。細(xì)胞因子合成與分泌量增加、活化受體表達(dá)量增加（清道夫受體、TLR2和TLR4等）和吞噬功能增強(qiáng)，都表明巨噬細(xì)胞已經(jīng)被活化，并吞噬腫瘤細(xì)胞或入侵的病原微生物及發(fā)揮細(xì)胞毒作用。巨噬細(xì)胞可以合成、分泌一種重要的細(xì)胞因子TNF-α，其對巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞核中性粒細(xì)胞等起到激活作用，并可直接抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞[29]。巨噬細(xì)胞分泌的另一種具有促進(jìn)Th1細(xì)胞分化與活化、NK細(xì)胞活性和細(xì)胞免等功能的細(xì)胞因子是IL-12[30]。同時(shí)巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體活化后，促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放TNF-α等細(xì)胞因子，提高機(jī)體免疫力，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體抗癌活性和機(jī)體抗感染的能力[31]。研究表明，牛膝多糖可一定程度提高巨噬細(xì)胞IL-12和TNF-α的分泌量及促進(jìn)TLR-4mRNA的表達(dá)量，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫[32]。王德成等針對牛膝多糖作用巨噬細(xì)胞的機(jī)理進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明，牛膝多糖可能是促進(jìn)巨噬細(xì)胞體內(nèi)iNOS表達(dá)，使NO合成與釋放量增加，進(jìn)而促使巨噬細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用[33]。

4.3 牛膝多糖對腫瘤細(xì)胞的影響

癌癥發(fā)展過程中，大量具有免疫抑制作用的生長因子和細(xì)胞因子出現(xiàn)在微環(huán)境中，可以起到浸潤免疫細(xì)胞的作用。一些不能發(fā)揮抗腫瘤作用的肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。而功能受抑制是導(dǎo)致免疫細(xì)胞效能低下，致使腫瘤細(xì)胞免疫發(fā)生逃逸、腫瘤復(fù)發(fā)及治愈困難等的重要原因[34]。機(jī)體介導(dǎo)抗腫瘤免疫是通過T淋巴細(xì)胞，成熟的T淋巴細(xì)胞CD4+（可分泌大量腫瘤細(xì)胞抑制因子）和CD8+T（通過CD4+和細(xì)胞因子的輔助作用下發(fā)揮抗腫瘤效能）。同時(shí)腫瘤細(xì)胞分泌的IL-10、TGF-β1、VEG等細(xì)胞因子，可降低機(jī)體免疫功能，加速腫瘤發(fā)展。研究表明，牛膝多糖可提高癌癥患者全身免疫功能，并促使腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)發(fā)生改變，并可以一定程度改善癌癥微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。由于牛膝多糖可提高肝癌腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞CD4+和CD8+T的百分含量，降低腫瘤組織中TGF-β1和VEG的表達(dá)含量，進(jìn)而有一定的免疫增強(qiáng)效果，起到一定的抗腫瘤作用[35]。還有研究表明，牛膝多糖可刺激DC成熟，使DC呈遞腫瘤抗原的能力得到提高，牛膝多糖還可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞分泌IL-12，TNF-α，并使DC和CIK聯(lián)合細(xì)胞對結(jié)腸癌細(xì)胞株（SW480）的殺傷活性增強(qiáng)，且牛膝多糖與SW480腫瘤抗原可協(xié)同作用于DC和CIK聯(lián)合細(xì)胞[36]。

此外，牛膝多糖可通過有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而治療腫瘤。而且牛膝多糖具有低毒、副作用小等優(yōu)勢，可有效保護(hù)正常組織，降低腫瘤治療引起的并發(fā)癥。研究表明，牛膝多糖激活Caspase-3蛋白酶，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞調(diào)亡[37]。牛膝多糖還可以通過HE染色促進(jìn)腫瘤細(xì)胞碎片化，降低抑制抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，且隨著腫瘤細(xì)胞分化程度降低，p53的表達(dá)量反而增加。由此表明，牛膝多糖可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而治療腫瘤[38-39]。

5 小結(jié)

綜上所述，牛膝多糖具有提高腸道健康、緩解骨質(zhì)性關(guān)節(jié)炎癥、治愈腫瘤、增強(qiáng)氧化應(yīng)激和免疫功能等作用，表明牛膝多糖可替代或部分替代抗生素，但添加量和抗生素替代量及作用機(jī)制尚不明確，有待深入研究。此外，牛膝多糖作為一種新型抗生素替代物，可作為綠色環(huán)保型飼料添加劑進(jìn)行開發(fā)，進(jìn)而應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖過程中。這將一定程度上推進(jìn)我國畜牧業(yè)無抗進(jìn)程，為畜牧養(yǎng)殖可持續(xù)發(fā)展提供物質(zhì)支撐。

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