曹玉音 陳迎玉 王暉 張華婕

南京醫(yī)科大學1第一臨床醫(yī)學院，2護理學院，3基礎醫(yī)學院（南京211166）；4南京外國語學校（南京210000）

輔酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）是由10個異戊烯單位組成的一類脂溶性醌類化合物質，主要存在于細胞線粒體內膜上，可參與呼吸鏈電子傳遞、抗氧化、代謝調節(jié)、細胞分化調節(jié)等，是天然的抗氧化劑及自由基清除劑［1］。人體可通過自身合成及外界補充的方式攝取輔酶Q10，其中外源性補充是最主要的。RIVARA［2］的研究中發(fā)現(xiàn)，每天補充1 200 mg的輔酶Q10均是安全有效的，且具有對抗氧化應激的作用。

輔酶Q10有氧化型（ubiquinone，泛醌）和還原型（ubiquinol，泛醇）兩種存在狀態(tài)：氧化型可參與氧化磷酸化及ATP的生成，激活細胞代謝和呼吸過程；還原型具有強效抗氧化功能，可與維生素E、抗壞血酸等物質協(xié)同作用，清除體內多余的自由基，保護細胞免受氧化應激的損害。人體中輔酶Q10總含量約為110～115 g，其中還原形式占95%以上［1］。自1977年上市以來，輔酶Q10被廣泛應用于多個領域。2007年還原型輔酶Q10商品化后，其在活性氧（reactive oxygen species，ROS）相關疾病中扮演了重要角色并取得了優(yōu)于氧化型輔酶Q10的效果。研究顯示，還原型輔酶Q10的吸收利用度約為氧化型輔酶Q10的4～8倍，且氧化型輔酶Q10必須通過轉化為還原型輔酶Q10才能被人體利用［3］。

目前國內外對輔酶Q10的相關疾病研究最熱門的三大領域是心血管疾病，神經(jīng)性疾病和線粒體疾病，多是與ROS相關的疾病。除熱門領域外，在生殖領域，輔酶Q10對提高精子卵子質量有積極意義，近年來對輔酶Q10在生殖疾病中的應用研究逐漸增多，隨著群眾對生殖健康的日漸重視，該方向有望成為新的熱門領域。本文就輔酶Q10在ROS相關疾病中的應用進行綜述，旨在為輔酶Q10的繼續(xù)研究提供參考。

1 輔酶Q10在ROS相關疾病中的臨床應用

ROS是機體組織的有氧代謝產(chǎn)物，化學性質活潑、氧化能力強。產(chǎn)生ROS最主要的場所是線粒體，有超過90%的ROS都來源于它。當抗氧化防御系統(tǒng)和ROS的氧化還原反應平衡被打破時，線粒體首先受累。ROS持續(xù)升高會引起線粒體功能失調，進而產(chǎn)生更多的ROS，進一步惡性循環(huán)，最終造成線粒體呼吸鏈電子傳遞和氧化磷酸化缺陷，導致細胞損傷［4］。由于體內ROS含量過高或人體自身對抗氧化應激的能力不足，可能引起脂質過氧化反應損害細胞和組織，從而引起多種人類疾病，如心力衰竭、糖尿病、帕金森綜合征、男性女性生殖系統(tǒng)疾病等。輔酶Q10因其可參與線粒體能量轉換、對抗脂質過氧化，目前已廣泛應用于上述疾病的預防和輔助治療中。

1.1 輔酶Q10與心力衰竭心力衰竭是指由于心肌泵受損不能滿足自身對血液和氧氣需求的一類復雜臨床綜合征，主要發(fā)病機制為心肌病理性重構，其發(fā)生發(fā)展與心肌能量底物代謝紊亂和過度的氧化應激密切相關。當氧化應激水平很高時，自由基傾向與更多的蛋白、DNA、細胞膜及其他分子發(fā)生反應，損傷大量心肌細胞，從而導致心肌組織纖維化、心肌細胞肥大，影響心臟正常的舒縮功能［5］。輔酶Q10目前已被廣泛的應用于心力衰竭的治療中，具有阻止細胞膜脂質過氧化和心肌細胞凋亡的作用，可保護心肌。在SVEND等［6］進行的隨機雙盲臨床試驗中，420位不同程度的心衰患者服用了為期2年的輔酶Q10（300 mg/d），結果發(fā)現(xiàn)輔酶Q10可有效改善紫紺、水腫、呼吸困難、心律失常等臨床癥狀，減少心血管不良事件的發(fā)生。SHIMIZU［9］的研究中發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10含量還可以作為心衰患者住院死亡率的獨立預測因子。血清低輔酶Q10含量可能反映了機體衰老、營養(yǎng)不良和炎癥的狀態(tài)。不良臨床結局的心臟病患者與幸存者相比，輔酶Q10的含量較低。此外，較多研究認為相較于氧化型輔酶Q10，心力衰竭患者對還原型輔酶Q10的吸收利用能力更高，因此更傾向于推薦攝入還原型輔酶 Q10［8］。

1.2 輔酶Q10與帕金森病帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一類常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，線粒體功能異常、過多自由基產(chǎn)生、氧化應激及炎癥反應是PD重要的發(fā)病機制。輔酶Q10能夠有效對抗氧化應激，增加黑質細胞內琥珀酸細胞色素C還原酶的活性，在膜水平上直接對抗自由基引起的脂質過氧化反應。另外，輔酶Q10還可以對線粒體的功能進行調節(jié)，通過保護線粒體的結構完整性維持其氧化磷酸化功能，抑制磷脂酶對細胞膜磷脂的分散，對抗自由基的產(chǎn)生，保護和穩(wěn)定細胞膜。YORITAKA等［3］的研究中發(fā)現(xiàn)，輔酶Q10能夠阻止PD黑質中蛋白質巰基的減少，改善復合物Ⅰ的活性，維持ATP的水平，減輕帕金森患者因ROS帶來的不良后果。在一項雙盲、安慰劑控制的臨床試驗中，每天300 mg的還原型輔酶Q10對于PD患者是安全的，而且通過扭轉線粒體異常特征，可以改善PD患者的震顫癥狀，效果優(yōu)于安慰組。在MPTP誘導的PD小鼠模型中，還原型輔酶Q10［200 mg/（kg·d）］血漿濃度較高，比氧化形式更有效［9］。

1.3 輔酶Q10與糖尿病糖尿病是由于胰島素分泌相對或絕對不足引起的以高血糖、糖脂及蛋白質代謝紊亂為主要特征的慢性代謝性疾病。較高的血糖水平會引起非酶性蛋白糖基化以及葡萄糖的自身氧化，刺激線粒體產(chǎn)生更多的ROS。ROS能夠損傷胰島β細胞的生物膜，引起信號轉導異常；攻擊胰島β細胞的線粒體結構，誘導細胞凋亡，影響胰島素合成及分泌。另外，ROS還會誘導胰島素抵抗的發(fā)生，干擾胰島素受體及其底物的磷酸化。輔酶Q10通過補償線粒體氧化磷酸化，緩解機體的氧化應激狀態(tài)，改善糖尿病口渴、乏力等癥狀。在SUN等［10］的研究中，輔酶Q10與二甲雙胍聯(lián)合使用比單獨使用二甲雙胍對糖尿病治療對癥狀的控制有更好的效果。PRANGTHIP等［11］利用喂食還原型輔酶Q10和氧化型輔酶Q10的糖尿病大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，兩者都改善了氧化應激，與氧化型輔酶Q10相比，還原型輔酶Q10在肝臟和胰腺中的吸收更好，直接補充還原型輔酶Q10在糖尿病中應該是更有利的。

1.4 輔酶Q10與特發(fā)性少弱畸精子癥特發(fā)性少弱畸精子癥是影響男性生殖能力的主要疾病之一，包括特發(fā)性少、弱、畸精子癥以及特發(fā)性精液液化異常［12］。1943年，MACLEOD等［13］的研究首次發(fā)現(xiàn)，精子在體外高氧條件下極易失去活動力。自此，氧化應激與雄性不育成為科學界的研究熱點。氧化應激是由男性生殖道中活性氧（ROS）與抗氧化清除系統(tǒng)的不平衡性導致的。在精液中，ROS的主要來源是白細胞和精子細胞。精子細胞產(chǎn)生ROS的途徑主要有兩個：（1）精子膜上的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（膜NAPDH氧化酶），包含精子膜上的酶復合物與其底物反應產(chǎn)生 ROS［14］；（2）精子線粒體呼吸鏈漏電現(xiàn)象，泄露的電子與精漿中的黃嘌呤等氧化酶發(fā)生一系列的氧化反應釋放ROS。低水平的ROS是調節(jié)精子功能的必需品，但如果ROS過量，并超出自身的清除能力，就會損傷精子質膜和DNA的完整性，造成精子細胞死亡、降低受精率，畸形異常和無活力的精子可以產(chǎn)生額外的ROS和活性氮物質［5］。精子在成熟過程中失去大部分抗氧化防御能力，通過脫落其細胞質促進運動，使其對氧化應激極為敏感。

ROS導致不育的3個機制為：（1）通過脂質過氧化損傷生精細胞脂質、蛋白質，使線粒體產(chǎn)生更多的ROS，減低精子活性，影響精卵融合的能力；（2）損傷精子DNA，導致精子DNA碎片指數(shù)（DNA fragmentation index，DFI）升高，破壞精子的運動、形態(tài)及數(shù)量，降低精子質量；（3）降低精原細胞增殖能力，增加精母細胞凋亡，睪丸支持細胞間緊密連接退化，數(shù)量減少，進而影響精子發(fā)生過程及生精微環(huán)境［15］。輔酶Q10除了自身具有較強的抗氧化能力外，還能刺激機體提高其他抗氧化劑的水平，提高生殖系統(tǒng)對抗氧化損傷的能力，保護和維持精子的活力和功能。還原型輔酶Q10能夠有效清除精液中的活性氧，保護精子質膜，維持磷脂蛋白還原性基團的活性。SAFARINEJAD等［16］研究了還原型輔酶Q10對特發(fā)性不育男性精液參數(shù)的影響，該隨機雙盲對照研究將228名特發(fā)性不育男性隨機分兩組，每日口服200 mg還原型輔酶Q10或安慰劑，服用26周，結果發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Q10可顯著提高精子密度（增加71%）、精子活力（提高41%）和精子形態(tài)（改善19%），同時降低患者血清FSH水平，提高血清抑制素B濃度；藥物洗脫后3個月后，各項指標逐漸恢復至基線，但精子濃度與活力依然與對照組呈現(xiàn)統(tǒng)計學差異。THAKUR等［17］也研究了還原型輔酶Q10對少弱精子癥不育男性精子參數(shù)和血清睪酮水平的影響，得到了類似的結果，并且發(fā)現(xiàn)受試者睪酮水平維持在正常范圍。

1.5 輔酶Q10與女性不孕癥雌性哺乳動物的生殖老化以進行性的卵巢中卵泡儲備減少，卵母細胞質量下降為典型特征［18］。卵母細胞的質量是獲得良好子代胚胎的關鍵，線粒體是決定卵母細胞質量的核心因素之一。線粒體的數(shù)量、分布及mtDNA拷貝數(shù)對于卵母細胞的發(fā)育成熟、受精后的胚胎發(fā)育潛能都起到?jīng)Q定性作用。通過調控能量代謝、鈣離子信號、ROS水平及誘導細胞凋亡，線粒體能夠影響卵母細胞的質量，若出現(xiàn)異常則可能降低機體生育能力，甚至引起不孕癥。

大部分的內源性ROS都來源于線粒體。線粒體產(chǎn)生能量供卵母細胞分裂時染色體均等分離，同時會釋放大量的自由基，致使ROS積聚，供能不足。隨著年齡的增長，機體抗氧化能力下降，清除ROS的能力不斷減弱。周圍環(huán)境中ROS水平和抗氧化物質之間的動態(tài)平衡對卵子成熟、受精和胚胎發(fā)育具有重要的作用。過量的ROS會導致細胞核DNA和線粒體DNA突變或裂解，重要的酶類失活，細胞膜脂質過氧化、蛋白變性等，引發(fā)細胞凋亡［19］。

體外補充輔酶Q10可以幫助機體提高清除ROS的能力，使線粒體供能充足供卵母細胞減數(shù)分裂中染色體正常分離，保證卵母細胞的質量，為胚胎質量提供潛在保證。外源性補充輔酶Q10能夠減少閉鎖卵泡數(shù)量，增加基礎竇卵泡數(shù)，通過對抗線粒體性的卵巢衰老來保護卵巢儲備［20］。2015年BEN-MEIR等［21］在雌性小鼠和人的老年卵母細胞中觀察到負責輔酶Q10產(chǎn)生的酶（Pdss2和Coq6）的表達減少，輔酶Q10的使用可以逆轉與年齡相關的卵母細胞質量和數(shù)量的下降，卵母細胞特異性Pdss2缺陷動物的卵巢儲備減少，導致卵巢早衰，這可以通過母體膳食施用輔酶Q10來預防，表明輔酶Q10具有延緩雌性生殖老化的療效。另有一項長達8年的回顧性研究表明，脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和輔酶Q10聯(lián)合使用能夠顯著增加基礎竇卵泡數(shù)數(shù)量，提高人工授精和試管嬰兒人群的卵巢反應能力，改善妊娠結局［22］。AL-QADHI等［23］在關于多囊卵巢綜合癥（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的一項研究中發(fā)現(xiàn)，分為兩組的80名患者連續(xù)服用藥物3個月后，輔酶Q10組的平均血清MDA、平均血清睪酮和平均BMI與基線相比顯著降低，輔酶Q10作為抗氧化劑治療PCOS在患者中產(chǎn)生良好效果。2018年XU等［24］的一項隨機對照試驗，探討了輔酶Q10抗氧化治療對年輕低預后卵巢低反應（poor ovarian response，POR）患者卵巢反應和胚胎質量的影響。對169名參與者進行評估后發(fā)現(xiàn)輔酶Q10組的每次胚胎移植和每個完整刺激周期的臨床妊娠和活產(chǎn)率往往更高，在IVF-ICSI周期中，輔酶Q10預處理可改善卵巢對卵巢儲備不良的年輕女性的刺激和胚胎學參數(shù)的反應。

2 輔酶Q10改善ROS相關疾病的主要作用機制

2.1 改善線粒體功能線粒體是人體細胞中制造能量的細胞器，它在利用氧分子的同時也不斷受到氧毒性的傷害，當線粒體損傷超過一定限度，細胞就會衰老死亡。大量研究表明輔酶Q10對于保護和改善線粒體功能具有重要作用。輔酶Q10作為電子載體，是線粒體呼吸鏈中重要的參與者，對ATP合成至關重要。在人體細胞器中，線粒體中輔酶Q10的含量是最多的，大約為40%～50%，說明輔酶Q10對線粒體功能具有重要影響［5］。作為質子載體分子，輔酶Q10可以激活解偶聯(lián)蛋白，消除線粒體內膜兩側的跨膜質子濃度差，調節(jié)膜電位，減慢氧化磷酸化過程，抑制活性氧產(chǎn)生［25］。通過外源性補充輔酶Q10還可以改善復合物I的功能，緩解因線粒體功能損傷引起的嚴重肌肉疲勞感［26］。另外，輔酶Q10還是細胞膜中氧化還原鏈的組成部分，通過減少線粒體呼吸作用，可以去除糖酵解過程中產(chǎn)生的多余的能量［25］。輔酶Q10缺乏可能導致線粒體復合物I、II和IV的活性減少，導致ROS的合成升高，引起線粒體滲透性過渡孔的激活，最終導致線粒體自噬。通過補充輔酶Q10，可以部分修復這些異常。

2.2 降低細胞氧化應激水平輔酶Q10能清除多種氧化誘導劑（如高亞氯酸鹽、脂質氧化酶等）誘導產(chǎn)生的自由基，保護細胞膜上的不飽和脂肪、線粒體膜蛋白和低密度脂蛋白不受氧化過程的影響，抵抗外界的氧化損傷［27］。另外輔酶Q10還可以維持細胞膜的流動性，保護細胞膜上的磷脂，避免氧化損傷［11］。不僅如此，輔酶Q10還可以降低脂質過氧化產(chǎn)物—血清丙二醛（MDA）的含量，增加血清谷胱甘肽和過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性［28］。影響去乙?；福⊿irtuin）的水平是輔酶Q10通過調節(jié)脂質過氧化產(chǎn)物調節(jié)線粒體功能的另一種途徑。Sirtuin蛋白家族在細胞凋亡、線粒體生物合成、脂質代謝、應激反應和衰老中都發(fā)揮著重要的作用。輔酶Q10通過抑制脂質過氧化和4-羥基壬烯酸（4-hydroxynonenal，HNE）的產(chǎn)生，降低他們對去乙?；?3功能的影響，降低氧化應激水平［29］。此外，有研究表明，輔酶Q10的氧化還原狀態(tài)會根據(jù)細胞的氧化還原電位和線粒體膜電位而變化，因此可以作為細胞能量和代謝需要的替代物［30］。

2.3 抗凋亡作用輔酶Q10通過再生抗氧化劑如a-生育酚和抗壞血酸鹽，調節(jié)位于質膜內的Mg2+依賴性的中性鞘磷脂酶控制滲透性轉換孔的開放，協(xié)助穩(wěn)定質膜，干擾細胞凋亡的早期階段。大量證據(jù)表明輔酶Q10及其還原酶能夠構成一種抗氧化系統(tǒng)，血漿膜中輔酶Q10水平高的細胞對氧化應激介導的細胞凋亡的抗性增加［31］。

2.4 參與基因調控輔酶Q10的補充可以促進694個基因的表達，這些基因與細胞信號、代謝、轉錄調控和氧化磷酸化有關［32］。另外，輔酶Q10能夠刺激線粒體生物合成的關鍵調節(jié)分子PGC-1α、核轉錄因子-2和抗氧化元素的轉錄，調節(jié)生物能量的性能、細胞氧化還原狀態(tài)及線粒體的發(fā)生［33］。

2.5 抗炎作用有研究表明，一些對輔酶敏感的基因可以控制炎癥相關化合物，如腫瘤壞死因子、趨化因子-2、趨化因子配體-3等，提高機體對抗炎癥的能力［34］。而且，輔酶Q10的補充可以刺激體內抗體水平的提高，例如IgG，增加巨噬細胞和T淋巴細胞的數(shù)量和功能，提高機體的免疫水平。

2.6 協(xié)同作用輔酶Q10是一種天然存在的可再生的抗氧化物，直接與過氧化物自由基反應，還可參與幫助再生維生素E。除此之外，輔酶Q10還可以與維生素E、抗壞血酸等抗氧化物質協(xié)同作用，共同清除自由基，對細胞進行抗氧化保護［35］。

3 結語

綜上所述，ROS的產(chǎn)生與人體抗氧化防御系統(tǒng)之間的不平衡易引起細胞氧化應激受損，影響多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。已有大量實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)與證實輔酶Q10的抗氧化作用和積極療效。但相關機制研究尚需深入，且目前進行的研究中動物實驗居多，缺乏規(guī)范化、多中心的人體實驗，不同臨床研究者對同種疾病、相同/不同年齡人群的輔酶Q10治療劑量不一，對不同疾病的有效治療劑量也不明確，因此這方面還有待進一步推進。

目前氧化型輔酶已投入臨床應用，并在抗氧化作用，疾病的預防和緩解上有較大意義。而還原型輔酶Q10作為親脂性抗氧化劑相比于氧化型對清除ROS、保護細胞免受氧化損傷有更明顯的影響，臨床使用起來更易接近治療劑量，尤其在生殖領域，日常補充氧化型輔酶Q10可能無法達到需求，需要補充還原形式的輔酶Q10。然而目前有關還原型輔酶Q10臨床應用的相關研究仍欠缺，提示未來可作進一步探索，為新的臨床治療方案的制定提供依據(jù)。