毛明清，李男，宋楠，加慧，李云霞，夏書月*

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)專業(yè)2016級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.內(nèi)科學(xué)專業(yè)2015級碩士研究生；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

線粒體DNA（mtDNA）是真核細(xì)胞中唯一存在的除核DNA外的遺傳物質(zhì)［1-3］。每個細(xì)胞中有幾百至幾千個線粒體，且每個線粒體中又有2～10拷貝的mtDNA。近年來，由于分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，mtDNA在肺部疾病的診治及預(yù)后中的作用受到廣泛關(guān)注。線粒體在氧化磷酸化的同時產(chǎn)生大量自由基、mtDNA較核DNA的易突變性，以及mtDNA與細(xì)菌DNA的同源性等，使得mtDNA與肺部疾病的早期診斷、發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有著密切關(guān)系。本文就mtDNA與肺部疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 mtDNA的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能

1.1 mtDNA的結(jié)構(gòu) 線粒體有內(nèi)外兩層膜封閉，包括外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)四個功能區(qū)隔。人mtDNA是含有16 569 bp的閉環(huán)雙鏈分子，有輕、重鏈之分，又可分為編碼區(qū)和非編碼區(qū)兩個區(qū)域［1］。其編碼區(qū)共37個基因，其中13個基因編碼氧化磷酸化所需的13種多肽，包括復(fù)合物I（NADH脫氫酶）中的7個亞基（ND 1-6、NDS），復(fù)合物Ⅲ（細(xì)胞色素C還原酶）中的1個亞基（Cytb），復(fù)合物Ⅳ（細(xì)胞色素C氧化酶）中的3個亞基（COI-Ⅲ）以及ATP合成酶的2個亞基（ATPase6、ATPase8）；同時，mtDNA還可以編碼合成蛋白和生成ATP必需的22種tRNAs和2種rRNAs（16SrRNA、12SrRNA）。mtDNA無內(nèi)含子，唯一的非編碼區(qū)為D-loop區(qū)，是mtDNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄的調(diào)控區(qū)，含有基因復(fù)制起點和負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的啟動子區(qū)。

1.2 mtDNA的生物學(xué)功能 線粒體是細(xì)胞凋亡的主要位點，也是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的源頭［4］。線粒體可以通過線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mtPTP）調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，內(nèi)源性活性氧（ROS）是線粒體電子傳遞鏈發(fā)生氧化磷酸化反應(yīng)時伴隨產(chǎn)生的副產(chǎn)品［1］。mtDNA缺乏染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，不與組蛋白結(jié)合，且不被核膜所包裹，因此易受氧化損傷。此外，ROS會損傷線粒體脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，并誘發(fā)mtDNA發(fā)生突變［1］。而mtDNA本身又缺乏有效的DNA氧化損傷修復(fù)系統(tǒng)。因此，與核DNA相比，mtDNA更易發(fā)生突變。

Margulis在1970年提出了“線粒體形成的內(nèi)共生學(xué)說”，即在真核細(xì)胞的進(jìn)化過程中，細(xì)菌由于被原始真核細(xì)胞吞噬，在長期互利共生中逐漸演化形成了現(xiàn)在的線粒體，而被吞噬細(xì)菌的DNA則演化成了現(xiàn)在的mtDNA［2］。研究顯示，mtDNA與細(xì)菌DNA的免疫刺激活性類似，可以被機體固有的PRR免疫系統(tǒng)識別，從而激活炎癥反應(yīng)［4-6］。因此，mtDNA本身具有獨立于線粒體代謝的內(nèi)源性致炎作用。

2 mtDNA與肺部疾病

2.1 mtDNA與肺癌 原發(fā)性支氣管肺癌，簡稱肺癌，為起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。在我國，肺癌發(fā)病率為腫瘤的首位，并由于早期診斷不足致使預(yù)后差［7］。肺癌患者出現(xiàn)癥狀就診時大多已屬于晚期（Ⅲ／Ⅳ期），因此顯著提高生存率，仍有賴于早期診斷、規(guī)范治療和評估預(yù)后。由于mtDNA有長度較短、分子結(jié)構(gòu)簡單及數(shù)量大等特點，使得外周血游離mtDNA成為倍受矚目的腫瘤早期監(jiān)測分子工具［8］。江磊［9］指出，mtDNA突變在早期癌組織中大量存在，但在周圍的正常組織中少有發(fā)現(xiàn)，提示其可能成為肺癌檢測的早期指標(biāo)提供依據(jù)。Huang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌患者中，mtDNA作為篩查、診斷或預(yù)后工具的臨床實用性很弱。而Yang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變在肺癌患者的呼出氣冷凝液中更常見，可能作為肺癌患者篩選、診斷或預(yù)后的臨床實用工具。李林海［3］研究表明，mtDNA突變可削弱正常的細(xì)胞線粒體呼吸功能，釋放高水平的ROS，進(jìn)而增加腫瘤發(fā)生的危險性，所以認(rèn)為腫瘤發(fā)生與mtDNA有密切關(guān)系。mtDNA的突變不僅在腫瘤的檢測上有一定的意義，在腫瘤的治療上也有一定意義?？梢愿鶕?jù)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能的差異，設(shè)計一種源頭創(chuàng)新的抗腫瘤藥物，其藥學(xué)機制為靶向突變的mtDNA且優(yōu)先破壞腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞無影響或僅有很小的毒性。

王紅梅等［12］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA含量降低可能與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)后具有密切關(guān)系。薛金良［13］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA 16390A/G 和16519T/C基因多態(tài)性與晚期NSCLC患者生存期相關(guān)，G或T堿基攜帶者生存期顯著長于A或C堿基攜帶者。江磊［9］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA突變主要集中于HVRII區(qū)的OH區(qū)，突變率最高的位點是73和263位點，可為基因診斷提供參考。鄭世珍［14］通過對我國西南地區(qū)漢族人群肺癌易感相關(guān)性實驗研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA單倍型與肺癌易感性密切相關(guān)：mtDNA單倍型D和F是個體罹患肺癌的保護(hù)因素，單倍型G和M7是個體罹患肺癌的危險因素。Qi等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC患者中高度突變的mtDNA 10398G患者比低度突變的mtDNA 10398G患者有更長的總生存期（P＜0.05），低度突變的mtDNA 10398G異質(zhì)性可能作為NSCLC患者預(yù)后不良的標(biāo)志物。祁月瀟等［16］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA含量低且10398A的NSCLC患者的總生存期顯著短于mtDNA含量高且10398G的患者，所以mtDNA含量和10398的基因型可能會成為預(yù)測NSCLC的新分子靶標(biāo)。Fang等［17］研究發(fā)現(xiàn)，整個線粒體基因組有高頻率的體細(xì)胞突變，因此從整個mtDNA基因組中檢測體細(xì)胞突變，在一定程度上可作為中國人肺癌診斷的工具。Xu等［18］研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因組DNA拷貝數(shù)是線粒體功能維持和細(xì)胞代謝獲取能量的關(guān)鍵，誘導(dǎo)NSCLC的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）伴隨著mtDNA拷貝數(shù)的增多，表明能量代謝可促進(jìn)NSCLC的EMT過程。Ma等［19］研究表明，在A549肺癌細(xì)胞中，CXCL12通過極化線粒體再分配誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞遷移，完整的mtDNA對線粒體再分配和CXCL12誘導(dǎo)的趨化反應(yīng)是極其重要的。

2.2 mtDNA與急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指由各種肺內(nèi)和肺外致病因素所導(dǎo)致的急性彌漫性肺損傷和進(jìn)而發(fā)展的急性呼吸衰竭。急性肺損傷（ALI）和ARDS是造成呼吸衰竭及多器官功能障礙的主要原因之一，病死率高達(dá)35%～40%［20］。Nakahira等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在分析僅有膿毒癥或ARDS患者時，mtDNA濃度的升高增加了患者的死亡風(fēng)險。何謙等［22］研究表明，沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）可以通過保護(hù)線粒體、減少mtDNA的釋放，從而降低百草枯導(dǎo)致的肺組織炎癥反應(yīng)水平。常玉立［23］在mtDNA激活內(nèi)皮細(xì)胞引起ALI的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，臨床濃度的mtDNA即可早期活化微血管內(nèi)皮細(xì)胞（PMECs），增加其通透性，使其高表達(dá)黏附分子ICAM-1、E-selectin及血管活性因子vWF、EGDF等，提示創(chuàng)傷使組織細(xì)胞破裂，釋放mtDNA等成分入血，并且激活中性粒細(xì)胞和PMECs是創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的啟動因素。動物實驗證實臨床水平的線粒體可溶性碎片經(jīng)大鼠尾靜脈注射后能誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥，其主要活性物質(zhì)是mtDNA和線粒體甲?；鞍?，二者均可激活循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，引起系統(tǒng)性炎癥［23］。Ruchko 等［24］指出，mtDNA損傷可能是氧化導(dǎo)致肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的觸發(fā)物，了解mtDNA修復(fù)的限速決定因素可能成為干預(yù)ALI的新靶點。Zhang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA含有未甲基化的CpG基序，表現(xiàn)出免疫刺激能力。LPS以依賴于TLR4的方式誘導(dǎo)mtDNA的釋放，而且mtDNA以依賴于TLR9而不依賴于TLR4的方式導(dǎo)致ALI和全身性炎癥反應(yīng)。Lee等［26］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA以損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）存在于濃縮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿（FFP）及血小板中，從而為mtDNA介導(dǎo)輸血相關(guān)ALI提 供 證 據(jù) 。 Sun等［27］研 究 發(fā) 現(xiàn) ，mtDNA DAMPs在炎癥病理條件下增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，從而證明mtDNA DAMPs可能會成為ALI重要的治療目標(biāo)。Kuck等［28］研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA DAMPs介導(dǎo)細(xì)菌誘導(dǎo)的灌流大鼠肺血管損傷的前饋循環(huán)，mtDNA與銅綠假單胞菌對血管濾過系數(shù)（Kf）的影響通過Toll樣受體9（TLR9）的寡核苷酸抑制劑，靶向線粒體的Ogg1以及通過將DNaseⅠ添加到灌注介質(zhì)中而減弱。所以深入研究mtDNA在ALI/ARDS發(fā)病機制中的具體作用，不僅可以為尋找新的治療靶點奠定理論基礎(chǔ)，而且也有望在疾病的始動環(huán)節(jié)上控制ALI的發(fā)生。

2.3 mtDNA與慢阻肺、哮喘以及慢阻肺-哮喘重疊綜合征（ACOS） 慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺（COPD），是以持續(xù)性氣流受限為特征，這種氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺部對有害顆粒物或氣體的增強的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［29］。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征。ACOS的特征是持續(xù)性氣流受限，同時具有與哮喘相關(guān)的特征和與COPD相關(guān)的特征。由于COPD復(fù)雜的病理生理特點，其發(fā)病機制迄今尚未完全明了，遺傳易感性研究也無突破性進(jìn)展。戢福云等［30］研究發(fā)現(xiàn)，具有mtDNA單倍型M7的個體易患COPD，而單倍型D和F則有助于個體抵御COPD的發(fā)生，其分子機制尚待深入闡明。Carpagnano等［31］研究表明，在炎癥/氧化呼吸道疾病中，分析呼出mtDNA與nDNA的比值，可作為一個新的呼出非侵入性標(biāo)志物。Carpagnano等［32］在新的研究中發(fā)現(xiàn)，在ACOS患者中，mtDNA/nDNA比值增加，可知這種疾病存在線粒體功能障礙，這使得它更傾向于COPD而不是哮喘。因此mtDNA/nDNA的比值可作為鑒別診斷哮喘、COPD和ACOS的一個有效標(biāo)志物。Konokhova等［33］研究表明，與健康對照組相比，COPD患者肌肉中氧化損傷的DNA（8-OHdG）水平顯著更高，mtDNA缺失率更高。Liu等［34］研究發(fā)現(xiàn)，COPD與白細(xì)胞mtDNA拷貝數(shù)和血清谷胱甘肽濃度降低有關(guān)，其是由白細(xì)胞線粒體調(diào)節(jié)紊亂所致。

2.4 mtDNA與睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）是由多種原因?qū)е滤郀顟B(tài)下反復(fù)出現(xiàn)低通氣和（或）呼吸中斷，引起間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進(jìn)而使機體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床癥狀，包括：中樞型（CSAHS）、阻塞型（OSAHS）和混合型（MSAHS）［35］。 臨 床 上 最 常 見 的 SAHS 是OSAHS［35］，患者多伴不同器官的損害。所以，對此疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療對患者健康極其重要。李紅［36］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的mtDNA D-Loop區(qū)存在大量變異位點，多為多態(tài)性現(xiàn)象；且mtDNA變異位點可能與OSAHS患者的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥有密切聯(lián)系；攜帶不同變異位點的OSAHS患者的臨床表現(xiàn)各不相同。Lacedonia等［37］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者誘發(fā)的氧化應(yīng)激可致mtDNA損傷，間歇性缺氧可能是導(dǎo)致這一過程的主要機制。蘭國斌等［38］研究發(fā)現(xiàn)，單純OSAHS或高血壓患者線粒體清除ROS的功能減退，促使細(xì)胞內(nèi)ROS水平明顯增加，損傷mtDNA，OSAHS合并高血壓患者的損傷更加嚴(yán)重。因此，OSAHS促發(fā)血壓升高可能是通過損傷線粒體功能從而增加細(xì)胞內(nèi)ROS濃度發(fā)生氧化應(yīng)激所致。

2.5 mtDNA與肺纖維化 肺纖維化是肺組織損傷后常見的病理過程，表現(xiàn)為早期的彌漫性炎癥，后期的成纖維細(xì)胞過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，最終可引起呼吸衰竭，死亡率高達(dá)50%～70%［39］。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡是肺纖維化的主要發(fā)病機制［4］。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的mtDNA損傷促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞（AEC）的細(xì)胞凋亡和肺纖維化，OGG1/ACO-2/SIRT3/mtDNA軸在調(diào)節(jié)促進(jìn)肺纖維化的細(xì)胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，OGG1表達(dá)下調(diào)增強了石棉所致的肺纖維化，因此，mtDNA可能成為肺纖維化新的治療靶點［40-42］。Gazdhar等［43］在多變量模型中研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA缺失及mtDNA編碼的呼吸鏈功能障礙標(biāo)記物與肺TGF-β1濃度和預(yù)測肺纖維化顯著相關(guān)。

2.6 mtDNA與肺炎 肺炎是指終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，可由細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等致病微生物，以及放射線、吸入性異物等理化因素引起。mtDNA作為重要的DAMPs，富含去甲基化的CpG序列，CpG單核苷酸通過TLR9受體，介導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化，上調(diào)NF-κB而進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)［44］。姜慧［45］研究發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌溶血素通過依賴Caspase，并涉及p38MAPK信號通路激活的方式激活線粒體途徑，誘導(dǎo)人急性單核細(xì)胞白血病單核細(xì)胞株（THP-1）凋亡。牟向東等［46］研究發(fā)現(xiàn)，PCR法檢測肺孢子菌mtDNA對肺孢子菌肺炎（PCP）具有極高的臨床診斷價值，特別是痰液的PCR檢測，可以作為一種無創(chuàng)的診斷方法，值得推廣。

綜上所述，mtDNA在肺癌、ALI/ARDS、COPD、哮喘、ACOS、SAHS、肺纖維化、肺炎等肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前，mtDNA作用于肺部疾病的具體調(diào)控機制尚不十分清楚。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，對mtDNA相關(guān)機制的深入研究，將為其作為新的靶點進(jìn)行肺部疾病的診斷、治療與預(yù)后奠定基礎(chǔ)。

［1］鄭世珍，李福祥，錢桂生，等.線粒體DNA遺傳變異與人類環(huán)境適應(yīng)性［J］.中華肺部疾病雜志：電子版，2011，4（6）：517-520.

［2］顧曉凌，宋勇.線粒體DNA在急性肺損傷發(fā)生、發(fā)展中的作用［J］.中華肺部疾病雜志：電子版，2012，5（4）：349-350.

［3］李林海.線粒體DNA突變與乳腺癌風(fēng)險相關(guān)性研究［D］.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2015.

［4］唐美岸，何振華.線粒體在肺纖維化發(fā)病機制中的作用及進(jìn)展［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5（2）：241-243.

［5］ Sparwasser T， Miethke T， Lipford G B，et al.Bacterial DNA causesseptic shock［J］.Nature，1997，386（6623）：336-337.

［6］ Krieg AM.The role of CpG motifs in innate immunity［J］.Curr Opin Immunol，2000，12（1）： 35-43.

［7］方子文.電視胸腔鏡下解剖性肺段切除聯(lián)合系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃在IB期老年高危非小細(xì)胞肺癌患者切除術(shù)后生存及預(yù)后因素的研究［D］.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2016.

［8］彭小紅，姚安琪，周福祥.外周血游離線粒體DNA與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志， 2014，19（11）：1048-1052.

［9］江磊.線粒體DNA中D-Loop突變在非小細(xì)胞肺癌中的意義［D］.蚌埠：蚌埠醫(yī)學(xué)院，2013.

［10］ Huang CY，Chen YM，Wu CH，et al.Circulatingfreemitochondrial DNA concentration and its association with erlotinib treatment in patients with adenocarcinoma of the lung ［J］.Oncol Lett，2014， 7（6）：2180-2184.

［11］ Yang AS， Hsu K， Herbert C， et al.Mitochondrial DNA mutations in exhaled breath condensate of patients with lung cancer［J］.Respir Med，2013，107（6）：911-918.

［12］王紅梅，戴紀(jì)剛.原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌中線粒體DNA含量變化的研究［J］.中國肺癌雜志，2011，14（2）：141-145.

［13］薛金良.線粒體DNA D-Loop區(qū)16390和16519位點基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)性研究［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2012.

［14］鄭世珍.線粒體DNA遺傳變異與我國西南地區(qū)漢族人群肺癌易感相關(guān)性實驗研究［D］.重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2012.

［15］ Qi Y， Wei Y， Wang Q， et al.Heteroplasmy of mutant mitochondrial DNA A10398Gand analysis of itsprognostic value in non-small cell lung cancer［J］.Oncol Lett，2016，12（5）：3081-3088.

［16］祁月瀟，徐會，周福祥.非小細(xì)胞肺癌中線粒體DNA含量及A10398G位點多態(tài)性的預(yù)后價值［J］.武漢大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2015，36（3）：369-373.

［17］ Fang Y， Huang J， Zhang J， et al.Detecting the somatic mutations spectrum of Chinese lung cancer by analyzing the whole mitochondrial DNA genomes［J］.Mitochondrial DNA ，2015，26（1）：56-60.

［18］Xu Y，Lu S.Transforming growth factor-β1-induced epithelial to mesenchymal transition increases mitochondrial content in the A549 non-small cell lung cancer cell line［J］.Mol Med Rep，2015，11（1）：417-421.

［19］Ma J，Zheng J， Li Y， et al.CXCL12 induces lung cancer cell migration by polarized mtDNA redistribution ［J］.Hum Cell，2014，27（1）：22-28.

［20］孫紅雙，呂菁君，魏捷.急性肺損傷發(fā)病機制及治療的未來研究趨勢［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2016（1）：181-183，158.

［21］ Nakahira K，Kyung SY，Rogers AJ，et al.Circulating mitochondrial DNA in patients in the ICU as a marker of mortality：derivation and validation［J］.PLoS Med，2013，10 （12）：e1001577.

［22］何謙，熊驥，曹鈺，等.EGCG通過減少線粒體DNA水平減輕百草枯導(dǎo)致急性肺損傷的實驗研究［J］.西部醫(yī)學(xué)，2016， 28（6）：759-762.

［23］常玉立.線粒體DNA激活內(nèi)皮細(xì)胞引起急性肺損傷的實驗研究［D］.北京：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院，2013.

［24］Ruchko MV，Gorodnya OM，Zuleta A，et al.The DNA glycosylase Ogg1 defends against oxidant-induced mtDNA damage and apoptosis in pulmonary artery endothelial cells［J］.Free Radic Biol Med，2011，50（9）：1107-1113.

［25］ Zhang L，Deng S，Zhao S，et al.Intra-peritoneal administration of mitochondrial DNA provokes acute lung injury and systemic inflammation via Toll-like receptor 9［J］.Int JMol Sci，2016，17（9）：E1425.

［26］Lee YL，King MB，Gonzalez RP，et al.Blood transfusion products contain mitochondrial DNA damage-associated molecular patterns：a potential effector of transfusion-related acute lung injury［J］.JSurg Res，2014，191（2）：286-289.

［27］ Sun S， Sursal T， Adibnia Y， et al.Mitochondrial DAMPs increase endothelial permeability through neutrophil dependent and independent pathways［J］.PLoS One， 2013， 8 （3）：e59989.

［28］ Kuck JL，Obiako BO， Gorodnya OM，et al.Mitochondrial DNA damage-associated molecular patterns mediate a feedforward cycle of bacteria-induced vascular injury in perfused rat lungs［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2015， 308（10）：L1078-1085.

［29］孫永昌.哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南解讀［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2014，13（4）：325-329.

［30］戢福云，鄭世珍，李福祥，等.mtDNA遺傳變異與COPD遺傳易感相關(guān)性研究［C］.上海市肺科學(xué)會和美國ACCP聯(lián)合會議，2012.

［31］ Carpagnano GE， Lacedonia D， Carone M， et al.Study of mitochondrial DNA alteration in the exhaled breath condensate of patients affected by obstructive lung diseases［J］.JBreath Res，2016，10（2）：026005.

［32］Carpagnano GE， Lacedonia D，Malerba M，et al.Analysis of mitochondrial DNA alteration in new phenotype ACOS［J］.BMC Pulm Med，2016， 16：31.

［33］ Konokhova Y，Spendiff S，Jagoe RT，et al.Failed upregulation of TFAM protein and mitochondrial DNA in oxidatively deficient fibers of chronic obstructive pulmonary disease locomotor muscle［J］.Skelet Muscle， 2016， 6：10.

［34］ Liu SF，Kuo HC，Tseng CW，et al.Leukocyte mitochondrial DNA copy number is associated with chronic obstructive pulmonary disease［J］.PLoSOne，2015，10（9）：e0138716.

［35］葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014.

［36］李紅.線粒體基因組D-Loop區(qū)基因多態(tài)與男性O(shè)SAHS患者的相關(guān)性研究［D］.溫州：溫州醫(yī)學(xué)院，2008.

［37］Lacedonia D，Carpagnano GE，Crisetti E，et al.Mitochondrial DNA alteration in obstructive sleep apnea［J］.Respir Res，2015，16：47.

［38］蘭國斌，蔡少雄，王智泉，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和高血壓的線粒體功能臨床研究分析［C］.中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和整合醫(yī)學(xué)研討會，2015.

［39］趙新元.UFPs通過肺泡上皮細(xì)胞自噬紊亂誘導(dǎo)肺纖維化的機制研究［D］.杭州：浙江大學(xué)，2016.

［40］ Kim SJ，Cheresh P，Jablonski RP，et al.The role of mitochondrial DNA in mediating alveolar epithelial cell apoptosis and pulmonary fibrosis［J］.Int JMol Sci，2015，16 （9）：21486-21519.

［41］ Jablonski RP，Kim SJ，Cheresh P，et al.SIRT3 deficiency promotes lung fibrosis by augmenting alveolar epithelial cell mitochondrial DNA damage and apoptosis ［J］.FASEB J，2017， 31（6）：2520-2532.

［42］ Cheresh P，Morales-Nebreda L，Kim SJ， et al.Asbestosinduced pulmonary fibrosis is augmented in 8-oxoguanine DNA glycosylase knockout mice ［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2015，52（1）：25-36.

［43］Gazdhar A，Lebrecht D， Roth M， et al.Time-dependent and somatically acquired mitochondrial DNA mutagenesis and respiratory chain dysfunction in a scleroderma model of lung fibrosis［J］.Sci Rep，2014，4：5336.

［44］曾俊莉.線粒體DNA抑制脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)及相關(guān)機制研究［D］.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2015.

［45］姜慧.肺炎鏈球菌溶血素誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞凋亡涉及p38MAPK信號通路的激活［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2012.

［46］牟向東，宿立，王廣發(fā).PCR法對非AIDS患者肺孢子菌肺炎診斷的臨床對照研究［C］.中華醫(yī)學(xué)會第七屆全國呼吸道感染學(xué)術(shù)大會暨第一屆多學(xué)科抗感染治療學(xué)術(shù)研討會，2011.