郭慧霞 王立茹 陳以娟 王 敏 尚禹汐 李 茜 孟廣強(qiáng) 武 悅 李 星 蔡 欣 任瀟瀟

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100038)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)目前被認(rèn)為是一種可治愈的急性白血病，隨著生存期延長，其遠(yuǎn)期治療相關(guān)性急性髓系白血病(therapy-related acute myelogenous leukemia，t-AML)值得關(guān)注。一旦發(fā)生t-AML往往對(duì)化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)不敏感，生存期短，異基因造血干細(xì)胞移植可能獲益?，F(xiàn)報(bào)道首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院收治的1例APL患者維持治療期間發(fā)生t-AML，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)分析。

1 臨床資料

患者女性，39歲，2014年11月10日因“發(fā)熱伴牙齦腫痛、乏力1 d”就診?；颊呷朐? d前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.0 ℃，伴牙齦腫痛、乏力，自服布洛芬后體溫降至正常，但牙齦腫痛、乏力癥狀無緩解，遂來本院就診。血常規(guī)白細(xì)胞0.8×109/L，血紅蛋白71 g/L，血小板 19×109/L；凝血功能示凝血酶時(shí)間13 s，活化部分凝血酶時(shí)間26 s，纖維蛋白原1.13 g/L，D-二聚體33.6 mg/L，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物111 mg/L；骨髓形態(tài)學(xué)示增生Ⅱ級(jí)，原始粒細(xì)胞6.5%，異常早幼粒細(xì)胞76.5%，該類細(xì)胞胞體大小不等，胞核圓形、橢圓形，偶見折疊、切跡，核染色質(zhì)細(xì)致，可見核仁，胞質(zhì)量少，可見內(nèi)外質(zhì)，內(nèi)質(zhì)含大量細(xì)小顆粒，外質(zhì)染藍(lán)色，無顆粒，可見柴束樣Auer小體，胞質(zhì)邊緣不整，可見瘤狀偽足；骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)可見異常細(xì)胞占82.96%，表達(dá)CD45、CD117、CD33、CD13、CD123、CD64，部分表達(dá)CD38、CD19，不表達(dá)CD7、CD34、CD10、CD16、CD56、HLA-DR、CD11b、CD15、 CD14、CD4；骨髓染色體核型分析G顯帶為46,XX,t(15；17)(q22；q21)[7]/46,XX[3]；骨髓細(xì)胞PML-RARA基因(L型)40.6%，因此APL伴PML-RARA診斷成立，危險(xiǎn)分層為低中危，原計(jì)劃治療方案為全反式維A酸誘導(dǎo)，緩解后予3個(gè)療程化療鞏固，維持治療予維A酸和砷劑交替共5個(gè)周期。

患者自2014年11月10日加用維A酸誘導(dǎo)治療，期間白細(xì)胞最高升至2.1×109/L，累計(jì)應(yīng)用米托蒽醌6 mg靜脈點(diǎn)滴降白細(xì)胞預(yù)防維A酸綜合征，誘導(dǎo)治療第36 d復(fù)查骨穿提示細(xì)胞學(xué)完全緩解。2014年12月17日至2015年3月4日予3個(gè)療程化療，方案分別為單藥去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷、吡柔比星聯(lián)合阿糖胞苷，1個(gè)療程化療后PML-RARA基因轉(zhuǎn)陰。2015年3月31日至2016年2月26日規(guī)律行亞砷酸靜點(diǎn)、復(fù)方黃黛片口服、維A酸口服交替維持治療，共4周期。期間規(guī)律復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)和分子生物學(xué)微小殘留病變水平，維持形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)緩解。

病情變化發(fā)生于2016年3月15日，患者因維持治療擬用第5周期亞砷酸再次入院。血常規(guī)白細(xì)胞 4.4×109/L，血紅蛋白125 g/L，血小板140×109/L，骨髓形態(tài)學(xué)見異常原始細(xì)胞2%，其胞體偏大，圓形或橢圓形，部分胞體不規(guī)則，胞核圓形或橢圓形，部分有切跡、折疊、凹陷，核染色質(zhì)疏松，部分可見核仁，胞質(zhì)量不等，藍(lán)色，部分邊緣可見突起及空泡；骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)可見與初診APL細(xì)胞表型不同的異常原始細(xì)胞3.38%，表達(dá)CD117、CD34、CD33、HLA-DR，部分細(xì)胞表達(dá)CD123，不表達(dá)CD38、CD64；染色體核型分析G顯帶為47,XX,+8[1]/46,XX[19]；PML-RARA基因陰性，AML相關(guān)基因套示W(wǎng)T1基因4.5%，余基因均陰性。此后監(jiān)測(cè)血常規(guī)三系呈下降趨勢(shì)，2016年3月31日血常規(guī)示白細(xì)胞3.4×109/L，血紅蛋白106 g/L，血小板105×109/L。每2周復(fù)查骨髓穿刺，2016年3月31日、2016年4月11日、2016年4月25日骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞分別為9.2%、4.8%、20.2%，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)出的異常細(xì)胞表型同2016年3月15日，比例分別為7.66%、8.27%、4.56%。在此期間骨髓染色體核型分析G顯帶未見t(15；17)(q22；q21)，PML-RARA基因持續(xù)陰性，WT1基因分別為12.3%、14.2%、17.3%。此外，2016年3月31日骨髓細(xì)胞甲基化相關(guān)基因突變篩查可見RUNX1及ASXL1基因突變?；颊?016年4月25日原始細(xì)胞超20%，診斷為t-AML，F(xiàn)AB(French-American-British)分型為急性粒細(xì)胞白血病。2016年4月29日予以以1個(gè)療程地西他濱聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子、阿克拉霉素和阿糖胞苷化療后疾病緩解，此后分別于2016年6月16日、2016年8月12日予以地西他濱聯(lián)合米托蒽醌和阿糖胞苷、中劑量阿糖胞苷鞏固化療，疾病維持緩解。2016年9月患者行同胞(胞弟)全合異基因造血干細(xì)胞移植，隨訪至今日，患者仍存活良好。

2 討論

本例患者為中年女性，起病初確診APL伴PML-RARA，維A酸誘導(dǎo)后骨髓形態(tài)學(xué)達(dá)完全緩解，1程鞏固化療后PML-RARA基因轉(zhuǎn)陰。在維持治療期間(距診斷APL僅17月)骨髓中出現(xiàn)異常原始細(xì)胞，并在50 d之內(nèi)逐漸升高達(dá)到AML診斷標(biāo)準(zhǔn)，分子生物學(xué)WT1基因持續(xù)升高，而且出現(xiàn)RUNX1及ASXL1基因突變，提示出現(xiàn)了新的克隆，根據(jù)2016年WHO髓系腫瘤和急性白血病分類標(biāo)準(zhǔn)[1]該患者t-AML診斷明確。

APL目前被認(rèn)為是一種高度可治愈性腫瘤，長期生存率可高達(dá)80%[2-3]，但在完全緩解患者中仍有3%～5%的病死率，感染、心臟毒性、繼發(fā)性腫瘤等合并癥是其主要死亡原因[4-5]。繼發(fā)性腫瘤有治療相關(guān)性髓系腫瘤(therapy-related myeloid neoplasm，t-MN)、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤及軟組織肉瘤等，其中最常見的為t-MN[6]，包括治療相關(guān)性骨髓增生異常綜合征(therapy-related myelodysplastic syndrome，t-MDS)和t-AML。

國外報(bào)道APL繼發(fā)t-MN發(fā)生率為0.97%～9.2%[7-8]，APL緩解后發(fā)生t-AML的中位時(shí)間為42個(gè)月[9]。國內(nèi)關(guān)于APL發(fā)生t-AML僅為個(gè)案報(bào)道[10-11]，發(fā)生時(shí)間為7個(gè)月到9年。關(guān)于APL繼發(fā)t-MN機(jī)制目前認(rèn)為主要與化療相關(guān)，細(xì)胞毒藥物分為兩大類，分別為烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑。前者以繼發(fā)MDS表現(xiàn)更為突出，細(xì)胞遺傳學(xué)異常多表現(xiàn)為-5/5q-、-7/7q-、復(fù)雜染色體。后者以繼發(fā)急性白血病相對(duì)多見，一般無MDS階段，表現(xiàn)為骨髓中原始細(xì)胞增多，常有21q22染色體異常[7]。日本一項(xiàng)研究[12]共納入108例APL，10例發(fā)生了t-MN，其中4例存在RUNX1基因突變。關(guān)于砷劑是否可繼發(fā)第二腫瘤尚無定論，Eghtedar等[13]發(fā)現(xiàn)砷劑聯(lián)合維A酸治療APL也可繼發(fā)第二腫瘤，且均為實(shí)體瘤，但該研究僅列出誘導(dǎo)方案為砷劑聯(lián)合維A酸，鞏固及維持治療方案并未提及。德國聯(lián)合意大利一項(xiàng)多中心研究[14]對(duì)維A酸聯(lián)合化療及維A酸聯(lián)合砷劑治療低中危APL患者療效及安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示砷劑療效不劣于甚至超過化療，且砷劑組無繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生。

T-MN預(yù)后很差，主要是由于預(yù)后不良的細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)生率高、造血功能低下、器官功能異常、因免疫力低下對(duì)細(xì)菌和真菌耐藥等因素導(dǎo)致對(duì)化療藥物耐受性差[15]。APL繼發(fā)t-MN中位生存期只有10個(gè)月[16]，國內(nèi)李建勇等[10]、鄭正津等[11]個(gè)案報(bào)道中APL發(fā)生t-AML患者均在誘導(dǎo)化療期間死亡。關(guān)于t-MN如何治療尚無相關(guān)指南推薦，異基因造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為最有可能治愈t-MN。國際血液和骨髓移植研究分析中心對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植治療t-MDS/AML進(jìn)行了大規(guī)模的回顧性分析，研究[17]共納入868例患者，5年無病生存率及總體生存率為21%和22%。鑒于APL化療后有發(fā)生t-MDS/AML的風(fēng)險(xiǎn)，治療過程中應(yīng)盡可能減少或避免使用化療藥物，尤其是低?；颊?。

總之，盡管維A酸聯(lián)合化療降低了APL患者復(fù)發(fā)率，延長了生存期，但是t-AML越來越受到關(guān)注，治療過程中及治療后需密切隨訪，定期復(fù)查血常規(guī)、骨髓穿刺，警惕是否發(fā)生t-MN，一旦發(fā)生選擇異基因造血干細(xì)胞移植可能獲益。

[1] Arber D A,Orazi A, Hasserjian R , et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016 ,127(20):2391-2405.

[2] Adès L, Chevret S, Raffoux E, et al. Long-term follow-up of European APL 2000 trial, evaluating the role of cytarabine combined with ATRA and Daunorubicin in the treatment of nonelderly APL patients[J]. Am J Hematol， 2013,88(7):556-559.

[3] Iland H, Bradstock K, Seymour J, et al. Results of the APML3 trial incorporating all-transretinoic acid and idarubicin in both induction and consolidation as initia ltherapy for patients with acutepromye locyticleukemia[J]. Haematologica,2012,97(2):227-234.

[4] Sanz M A, Montesinos P, Vellenga E, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group[J]. Blood,2008,112(8):3130-3134.

[5] Adès L, Guerci A, Raffoux E, et al. European APL Group. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience[J]. Blood, 2010,115(9):1690-1696.

[6] Eghtedar A, Rodriguez I, Kantarjian H, et al. Incidence of secondary neoplasms in patients with acute promyelocytic leukemia treated with alltrans retinoic acid plus chemotherapy or with all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide[J]. Leuk Lymphoma，2015,56(5):1342-1345.

[7] Lobe I, Rigal-Huguet F, Vekhoff A, et al. Myelodysplastic syndrome after acute promyelocytic leukemia: the European APL group experience[J]. Leukemia，2003，17(8), 1600-1604.

[8] Latagliata R, Petti M C, Fenu S, et al. Therapy-related myelodysplastic syndrome-acute myelogenous leukemia in patients treated for acute promyelocytic leukemia: an emerging problem[J]. Blood,2002, 99(3):822-824.

[9] Montesinos P, González J D, González J, et al. Therapy-related myeloid neoplasms in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2010,28(24):3872-3879.

[10] 李建勇,陸化,潘金蘭,等.繼發(fā)于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療相關(guān)性急性單核細(xì)胞白血病一例[J]. 中華血液學(xué)雜志,2003,24(12):669.

[11] 鄭正津,張浪輝,王少元,等.急性早幼粒細(xì)胞白血病緩解后繼發(fā)白血病三例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華血液學(xué)雜志, 2012,33(8):672-673.

[12] Imagawa J, Harada Y, Shimomura T, et al. Clinical and genetic features of therapy-related myeloid neoplasms after chemotherapy for acute promyelocytic leukemia[J]. Blood, 2010, 116(26):6018-6022.

[13] Eghtedar A, Rodriguez I, Kantarjian H,et al. Incidence of secondary neoplasms in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid plus chemotherapy or with all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide[J]. Leuk Lymphoma,2015,56(5):1342-1345.

[14] Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia[J]. N Engl J Med, 2013,369(2):111-121.

[15] Cho H W, Choi Y B, Yi E S,et al. Therapy-related myeloid neoplasms in children and adolescents[J]. Blood Res, 2016,51(4):242-248.

[16] Montesinos P, González J D, González J, et al. Therapy-related myeloid neoplasms in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy[J]. J Clin Oncol,2010,28(24):3872-3879.

[17] Litzow M R, Tarima S, Pérez W S, et al. Allogeneic transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia[J]. Blood, 2010,115(9):1850-1857.