史艷平，陳 濤，李 丹，豆玉鳳，汪 瓊

西安市兒童醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科(西安710002)

苦參為豆科槐屬植物，始載于《本經(jīng)》。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其性味苦寒，具有清熱燥濕，祛風(fēng)殺蟲(chóng)，利尿的功能[1]。目前從苦參中分離出生物堿已達(dá) 27 種[2]。包括苦參堿，氧化苦參堿(Oxymatrine，OMT)等多種生物堿類(lèi)，苦參丁醇、苦參醇等多種黃酮類(lèi)，含揮發(fā)油類(lèi)，氨基酸類(lèi)，有機(jī)酸類(lèi)、糖類(lèi)、內(nèi)酯類(lèi)成分等[3]。OMT做為苦參生物堿的最具活性的成分之一，具有抗炎、抗病毒、抗心律失常、抗腫瘤、抗纖維化等廣泛的藥理作用[4-5]。從而受到人們的廣泛關(guān)注。現(xiàn)將近年來(lái)的藥理作用相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 抗病毒作用

近年來(lái)研究表明，OMT具有廣泛的抗病毒作用，對(duì)多種病毒均有顯著療效。可誘生人白細(xì)胞產(chǎn)生的α-干擾素，從而達(dá)到抗病毒感染的作用[6]。孫永梅等[7]證實(shí)OMT有抗柯薩奇B3病毒(CVB3)的作用力，對(duì)大鼠感染CVB3后的心肌細(xì)胞能起到很好的保護(hù)作用。陳小璇等[8]發(fā)現(xiàn)OMT可通過(guò)抑制流感病毒誘導(dǎo)的TLR4-Myd88-TRAF6-NF-κB信號(hào)通路活化而抑制流感病毒。在《本草疏經(jīng)》中記載苦參能"治癥瘕積聚"。而OMT是作為苦參的主要生物活性成分之一，其抗慢性病毒性肝炎作用受到關(guān)注和廣泛應(yīng)用[9]。研究表明，OMT在臨床、動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中均有良好的抗 HBV 活性的作用。姚凝等[10]提取慢性HBV肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)，加入OMT刺激，結(jié)果顯示OMT通過(guò)直接誘導(dǎo)抗病毒細(xì)胞因子釋放及上調(diào)活化 TLR9 信號(hào)通路發(fā)揮其抗 HBV 作用。還有學(xué)者應(yīng)用OMT聯(lián)合胸腺肽作用于Hep G2.2.15細(xì)胞后收集細(xì)胞及上清液，結(jié)果表明OMT聯(lián)合胸腺肽可通過(guò)促進(jìn)IFN-α的表達(dá)來(lái)抑制Hep G2.2.15細(xì)胞HBsAg，HBeAg的分泌和HBV-DNA的復(fù)制，進(jìn)而促進(jìn)抗病毒作用[11]。對(duì)于耐藥HBV病毒，OMT聯(lián)合恩替卡韋可能通過(guò)下調(diào)NTCP的表達(dá)，并抑制p38蛋白磷酸化而起到抗病毒的效果，顯著增強(qiáng)抗耐藥HBV病毒的療效[12]。

2 抗炎作用

OMT有較好的抗炎作用。OMT能顯著抑制肺臟中NF-κB的活化，從而降低炎性因子及其粘附分子的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞聚集[13]。李燕子等[14]采用使用二甲苯使小鼠的耳部發(fā)生腫脹，以建立炎癥模型，予以O(shè)MT干預(yù)，結(jié)果顯示OMT組抗炎作用顯著，作用的大小與其劑量密切相關(guān)。韓運(yùn)洋等[15]通過(guò)給采用角叉菜膠、二甲苯和冰醋酸制作的動(dòng)物炎癥模型。給予不同劑量的OMT灌胃，測(cè)量抗炎指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)OMT能減少小鼠扭體次數(shù)，減輕耳廓和足部的腫脹，表明OMT具有良好的抗炎作用。這些抗炎作用可能與其能抑制機(jī)體毛細(xì)血管通透性有關(guān)[16]。有學(xué)者研究表明，OMT對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎也有很好的抗炎作用，可以通過(guò)干預(yù)IκB-α蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制潰瘍性結(jié)腸炎癥細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)活性而發(fā)生抗炎作用[17]。

3 抗菌作用

研究顯示，OMT具有廣泛的抗細(xì)菌作用，包括常見(jiàn)桿菌及耐藥菌等。李媛媛等[18]對(duì)OMT的抑菌活性進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示OMT可以抑制大腸埃希菌的生長(zhǎng)，其抑菌作用可隨OMT用藥時(shí)間的增長(zhǎng)與用藥劑量的增加而增強(qiáng)。張愛(ài)君等[19]采用液體稀釋法研究OMT對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌的作用，結(jié)果顯示OMT對(duì)兩者均有抑菌作用，體外抗菌活性很高。張豐川等[20]應(yīng)用苦參的不同制劑及主要生物堿對(duì)馬拉色菌株進(jìn)行體外抑菌研究，結(jié)果表明OMT在體外有抑制馬拉色菌的作用。

4 抗腫瘤作用

苦參類(lèi)生物堿對(duì)多種腫瘤均可發(fā)揮作用，可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化，控制腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤新血管的形成、端粒酶之活性、腫瘤耐藥性以及促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)等多種途徑發(fā)揮其抑瘤活性，同時(shí)具有增強(qiáng)免疫力、升高白細(xì)胞、改善惡病質(zhì)狀態(tài)和降低放化療副作用的功效[21]。王怡楠等[22]應(yīng)用OMT作用于體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞HepG2、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV304，來(lái)探討OMT對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV304的影響，研究顯示OMT可影響這兩種腫瘤細(xì)胞能量代謝從而具有增殖抑制作用。向永佳等[23]檢測(cè)OMT對(duì)結(jié)腸癌SW620細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期影響與增殖的抑制作用，并檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)多種蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示OMT可能通過(guò)調(diào)控Cyclin D1、P16及CDK4蛋白表達(dá)而對(duì)SW620細(xì)胞具有增殖抑制作用，與劑量相依賴(lài)。OMT還可以抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移[24]。魯永婷等[25]研究OMT對(duì)體外人宮頸癌SiHa細(xì)胞增殖活性和凋亡的影響。發(fā)現(xiàn)OMT可通過(guò)誘導(dǎo)SiHa細(xì)胞的凋亡，來(lái)抑制體外人宮頸癌SiHa細(xì)胞的體外增殖活性，以達(dá)到抗腫瘤目的，隨其濃度的增加而明顯。

5 抗心律失常作用

心律失常是心血管領(lǐng)域里的難題，治療起來(lái)非常困難。目前研究表明OMT已成為治療心律失常主要中藥之一[26]。Runtao[27]應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)OMT能夠明顯延緩大鼠結(jié)扎冠狀動(dòng)脈后發(fā)生心律失常的時(shí)間，還能縮短持續(xù)的時(shí)間，降低其死亡率。劉艷明等[28]人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)OMT具有顯著的抗心律失常作用，研究結(jié)果還提示其作用機(jī)制可能是對(duì)缺血缺氧性左心室流出道慢反應(yīng)自律細(xì)胞產(chǎn)生了電生理保護(hù)。黃彩云等[29]制備大鼠心律失常模型，觀察OMT的抗心律失常作用。結(jié)果顯示OMT能明顯對(duì)抗結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支和烏頭堿所誘發(fā)大鼠的室性心律失常。顯著對(duì)抗小鼠房顫或房撲。大鼠的心電圖試驗(yàn)顯示OMT具有負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性頻率作用。張玉瑤等[30]通過(guò)研究OMT對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的影響，發(fā)現(xiàn)OMT可增加L-型鈣通道電流，縮短心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，提示這一機(jī)制可能參與OMT的抗心律失常作用。

6 抗缺氧、擴(kuò)血管作用

OMT對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與改善心肌微循環(huán)以及抗氧化自由基生成、減輕鈣超載等有關(guān)[31]。試驗(yàn)表明，OMT能增加急性心梗家兔的心輸出量，改善左心室重構(gòu)，改善心功能[32]。鄢衛(wèi)華等[33]研究OMT對(duì)模擬高原缺氧大鼠腦線粒體呼吸氧耗與能量生成的影響及抗缺氧效應(yīng)，顯示OMT可顯著增加密閉缺氧小鼠的存活時(shí)間，且有量效依賴(lài)性。表明OMT可明顯提高整體小鼠抗缺氧能力。易云等[34]，觀察OMT對(duì)高糖毒性下血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，結(jié)果顯示OMT有抗炎及擴(kuò)血管功能，提示OMT可能對(duì)高血脂、高血糖所引起的血管內(nèi)皮損傷產(chǎn)生保護(hù)性作用。

7 抗纖維化作用

OMT的抗纖維化作用可體現(xiàn)在機(jī)體多個(gè)臟器。體外實(shí)驗(yàn)表明，OMT具有誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞向正常特定組織分化的作用[35]。心肌間質(zhì)纖維化是慢性病毒性心肌炎(VMC)的病理改變特征。方艷妮等[36]建立VMC小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，比較OMT和卡托普利干預(yù)對(duì)于抗心肌肌球蛋白抗體AMA表達(dá)的影響。表明OMT與卡托普利同樣，具有防止心臟重構(gòu)、抑制膠原沉積、保護(hù)心肌的作用，可以干預(yù)慢性VMC小鼠AMA的表達(dá)、但其副作用較卡托普利少。還有多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)OMT可能通過(guò)抑制p38MAPK磷酸化來(lái)抑制醛固酮(ALD)誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖而達(dá)到抗心肌纖維化的作用[37-38]。除心肌外，OMT還具有抗肝、腎纖維化的功能。趙宏偉等[39]通過(guò)OMT抗豬血清誘導(dǎo)的免疫性大鼠肝纖維化作用研究，發(fā)現(xiàn)OMT可顯著降低實(shí)驗(yàn)大鼠肝臟膠原沉積，起到降低大鼠肝臟纖維化功效，且對(duì)豬血清誘導(dǎo)的肝纖維化有很好的保護(hù)作用，其作用機(jī)制之一是對(duì)IL-10表達(dá)的影響。韓卓笑等[40]采用高糖誘導(dǎo)大鼠腎臟系膜細(xì)胞產(chǎn)生纖維化，應(yīng)用OMT治療，發(fā)現(xiàn)其可減少I(mǎi)V型膠原蛋白產(chǎn)生，減輕大鼠腎臟纖維化。可通過(guò)上調(diào)BMP-7、Smad2、Smad7的表達(dá)，抑制TGF-β1/Smads信號(hào)通路，使大鼠腎臟纖維化得到逆轉(zhuǎn)，延緩糖尿病腎病的發(fā)生。陳晨等[41]通過(guò)OMT干預(yù)阿奇霉素誘導(dǎo)的腎纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)OMT可能通過(guò)干預(yù)大鼠腎組織中核因子-κB/抑制性κB信號(hào)通路而抑制腎纖維化的發(fā)生從而起到保護(hù)腎臟的作用。

8 其 他

OMT還具有降血糖作用，研究表明糖尿病大鼠模型中血清胰島素水平和胰島細(xì)胞的數(shù)量和大小明顯降低.可明顯增加胰島數(shù)量，促進(jìn)糖尿病大鼠的胰島素分泌[42]。OMT對(duì)免疫系統(tǒng)的作用主要體現(xiàn)在免疫抑制方面。韓延忠等[43]應(yīng)用刀豆蛋白模擬乙肝引起的相關(guān)免疫性肝損傷，予以O(shè)MT干預(yù)，結(jié)果顯示， OMT通過(guò)抑制Th17細(xì)胞(可引起自身免疫反應(yīng)而，造成肝損傷)的分化，促進(jìn)Treg細(xì)胞(可抑制自身免疫反應(yīng)，保護(hù)肝損傷)的分化而到達(dá)調(diào)節(jié)免疫的功效。OMT能顯著抑制中樞興奮作用。董曉巧等[44]采用細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究OMT對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制作用，發(fā)現(xiàn)OMT可抑制脂多糖所致小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子分泌，通過(guò)降低炎癥反應(yīng)和自由基，抑制腦外傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用。其機(jī)制與抑制I-κBα、ERK 1/2、NF-κB、JNK 、MAPK等信號(hào)途徑有關(guān)。

9 展 望

隨著中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展和人們對(duì)中藥材的不斷研究和探索，氧化苦參堿在傳統(tǒng)應(yīng)用的范圍之外顯示出其獨(dú)有的特性。其各種藥理作用，如抗病毒、抗炎、抗纖維化、抗心律失常、抗腫瘤等，是多種作用途徑共同作用的結(jié)果。目前研究結(jié)果顯示，氧化苦參堿的藥理作用的機(jī)制尚不夠明確，仍需進(jìn)一步深入研究。同時(shí)，隨著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與分子生物學(xué)的進(jìn)一步深入研究，必將發(fā)現(xiàn)更多的藥理作用，氧化苦參堿在臨床應(yīng)用將會(huì)有更廣闊的空間。

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