(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133002 )

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是一種特發(fā)性腸道炎癥性病，其主要的發(fā)病形式有兩種：潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)和克羅恩病(Crohn,s disease，CD)，發(fā)病時(shí)伴有反復(fù)腹痛、腹瀉、疲乏和黏液性血便等[1-2]。近年來，IBD發(fā)病率逐漸升高,患有腸炎的患者若得不到良好的治療，長期發(fā)展下去易誘發(fā)結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)[3-4]，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。通過多年研究，人們認(rèn)識(shí)到結(jié)腸炎是一種多因素自身免疫性疾病，它的發(fā)展和病程受到許多因素的影響，包括宿主遺傳易感性、腸道微生物群、宿主免疫系統(tǒng)、環(huán)境因素等，其中免疫因素是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。通過學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞炎性因子失衡是其中的重要環(huán)節(jié)[2]。而白細(xì)胞介素-6(IL-6)作為重要的促炎因子，白細(xì)胞介素-10(IL-10)作為重要的抑炎因子，它們與炎癥性腸病之間的關(guān)系如何？通過查閱國內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)，對此作一綜述。

1 IL-6與IBD

1.1IL-6的概述 白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種具有多功能的單鏈糖蛋白細(xì)胞因子，根據(jù)其生物學(xué)的多態(tài)性曾被命名為B細(xì)胞刺激因子-2(BSF-2)、雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長因子(HPGF)和肝細(xì)胞刺激因子(HSF)等。IL-6可由單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞等合成[5]。IL-6的受體系統(tǒng)分為兩條，膜連接受體(IL-6R α鏈)和可溶性受體(sIL-6R)[6]。sIL-6R在血清中廣泛存在。IL-6通過與靶細(xì)胞表面特異性受體的結(jié)合，可以激活下游JAK/STATs以及Ras /MAPK通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。IL-6的生物學(xué)功能具有多樣性，在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、造血調(diào)控、炎癥反應(yīng)等過程中均發(fā)揮著重要的作用。

IL-6是免疫系統(tǒng)中重要的炎性介質(zhì)之一。按照細(xì)胞因子的功能，IL-6被學(xué)者認(rèn)為是促炎細(xì)胞因子。有研究表明，在感染以及患有某些腫瘤和炎癥等情況下，血清中的IL-6水平有不用程度的上升，筆者認(rèn)為IL-6的水平可以作為評判疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。IL-6由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生后，能夠參與局部炎癥反應(yīng)及炎癥損傷過程，從而刺激細(xì)胞增長并且促進(jìn)細(xì)胞分化[7]。在炎癥反應(yīng)中表現(xiàn)為維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞、抑制CD4+T細(xì)胞的凋亡。IL-6還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮分子的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞并向炎性部位趨化[8]，減緩白細(xì)胞的凋亡并延長其壽命，并且影響它的功能。

1.2IL-6在IBD中的作用 許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，UC患者血清、外周血單核細(xì)胞、固有層單核細(xì)胞、腸黏膜中的IL-6明顯升高；UC患者活動(dòng)期病變黏膜中的IL-6 mRNA以及蛋白的表達(dá)相對于非病變的黏膜明顯升高，并且跟炎癥的分級(jí)成正相關(guān)，治療后隨著病情的緩解IL-6濃度下降。腸黏膜屏障功能異常是IBD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，IL-6可以誘導(dǎo)凝血酶的形成，促使小血管在炎癥的基礎(chǔ)上形成微血栓，從而導(dǎo)致腸黏膜循環(huán)的障礙。IL-6還能夠增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的分泌電解質(zhì)特性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的腫脹以及通透性增加，促使中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集而引起IBD[9]。IL-6還能夠誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的磷酸化，且STAT3又可誘導(dǎo)抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，從而導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡，使T細(xì)胞局部異常堆積，引起腸道黏膜的局部細(xì)胞炎性因子分泌和功能失調(diào)。有研究表明，IL-6R抗體可以通過抑制T細(xì)胞增生而誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，并下調(diào)炎性因子、降低黏附分子的表達(dá)，從而改善DSS(葡聚糖硫酸鈉)或TNBS(2，4，6-三硝基苯磺酸)誘導(dǎo)的小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。以上研究證明，IL-6在腸道黏膜病變的過程中起著重要作用，且反映了炎癥的嚴(yán)重程度。

2 IL-10與IBD

2.1IL-10的概述 1989年，F(xiàn)iorentino等描述了一種由Th2細(xì)胞克隆分泌的新的免疫介質(zhì)，它是拮抗Th1細(xì)胞的關(guān)鍵因子，對Th1細(xì)胞起直接抑制作用，最初被命名為細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF)，現(xiàn)被命名為白細(xì)胞介素-10(IL-10)。根據(jù)多年研究，人們認(rèn)識(shí)到并非只有特定T細(xì)胞亞群能合成IL-10，幾乎所有的淋巴細(xì)胞均可以合成，體內(nèi)最主要的來源是T輔助細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，除此之外，細(xì)胞毒性T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也能夠合成IL-10[10]。細(xì)胞分泌IL-10主要取決于受損組織的類型、特定的刺激和免疫反應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)。IL-10通過IL-10R1和IL-10R2兩種受體來介導(dǎo)其生物活性。它參與炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞生物調(diào)節(jié)，在腫瘤及移植免疫嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾病等多種疾病中發(fā)揮著重要的作用。

IL-10在體內(nèi)的抗炎作用極其廣泛，可涉及到炎癥反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，其生物學(xué)作用主要是抑制炎性反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子的釋放。IL-10可以在轉(zhuǎn)錄水平抑制細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，也可以通過調(diào)控mRNA的降解機(jī)制在轉(zhuǎn)錄后的水平發(fā)揮。IL-10還可以抑制單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1beta、IL-6、IL-12、TNF、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、血小板活化因子(PAF)等因子的產(chǎn)生。IL-10還可以上調(diào)體內(nèi)細(xì)胞因子的拮抗劑IL-1RA以及可溶性的P75、P55TNFR基因的表達(dá)，由此拮抗白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)的促進(jìn)炎癥作用。IL-10還可以抑制IL-1受體的基因表達(dá)。IL-10可抑制IL-12合成以及相應(yīng)的T細(xì)胞的增殖，亦可通過抑制單核細(xì)胞中IL-12的合成，從而限制IL-12介導(dǎo)的NK細(xì)胞和T細(xì)胞的激活。IL-10還能抑制Ras、NF-kB等信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)炎癥反應(yīng)。

2.2IL-10在IBD中的作用 大量研究表明，IL-10在IBD中是重要的抗炎細(xì)胞因子。以IL-10基因敲除小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)IL-10-/-小鼠對CD病的易感性明顯增加。Kucharzik等[11]通過基因研究揭示了IL-10水平與CD和UC疾病活性的關(guān)系，也證實(shí)了IL-10多態(tài)性與IBD之間的聯(lián)系[12]。Schmit等發(fā)現(xiàn)用重組人IL-10可以下調(diào)CD患者的固有層單核細(xì)胞對TNF-α的分泌。已知TNF-α促使局部發(fā)炎組織聚集白細(xì)胞，從而導(dǎo)致組織水腫，激活凝血反應(yīng)。說明IL-10可以拮抗炎癥因子的產(chǎn)生。越來越多的國內(nèi)外學(xué)者表明，IL-10在維持腸道黏膜的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，而腸黏膜屏障功能異常是IBD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。當(dāng)腸上皮細(xì)胞缺失IL-10，可導(dǎo)致免疫抑制基因BCL3的下調(diào)，IL-17、IFN-γ和 TNF-α的表達(dá)上調(diào)，從而直接損傷腸道黏膜的屏障。IL-10可以拮抗炎癥因子的產(chǎn)生，并保持腸黏膜屏障的完整，進(jìn)而減輕炎癥性腸病的發(fā)生和進(jìn)展，并且有研究顯示增強(qiáng)IL-10在體內(nèi)的表達(dá)或者補(bǔ)充IL-10均可以預(yù)防腸炎的發(fā)生。

3 小結(jié)和展望

IL-6、IL-10在IBD的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。隨著大家對腸道黏膜的免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步了解，希望可以研制出相關(guān)炎性細(xì)胞因子的抗體，為IBD的治療提供新的靶點(diǎn)，更有效地預(yù)防和治療IBD，提高人們的生活質(zhì)量。