婁紀(jì)剛，劉浩

(四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

內(nèi)植物植入骨組織后界面良好的骨整合是內(nèi)植物獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定的基礎(chǔ)，也是內(nèi)植物手術(shù)成敗的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)[1-2]適當(dāng)載荷的應(yīng)力刺激可促進(jìn)內(nèi)植物-骨界面的骨整合，即界面載荷在一定范圍內(nèi)可促進(jìn)界面骨整合，而低于或高于該范圍均可導(dǎo)致骨質(zhì)的吸收，阻礙內(nèi)植物-骨界面的骨整合[3-4]。但界面載荷對(duì)內(nèi)植物-骨界面骨整合的影響尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，缺乏成熟的理論體系來(lái)指導(dǎo)臨床。為增強(qiáng)醫(yī)者就界面載荷對(duì)內(nèi)植物-骨界面骨整合作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為其未來(lái)的臨床應(yīng)用提供參考，本文就界面載荷對(duì)內(nèi)植物-骨界面骨整合影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1 內(nèi)植物-骨界面骨整合的理論認(rèn)識(shí)

骨整合是有生命的骨組織對(duì)無(wú)生命的內(nèi)植物的一種結(jié)構(gòu)反應(yīng)[5]。骨整合的概念首先由Branemark等[6]提出，指在光學(xué)顯微鏡下，內(nèi)植物與骨組織之間呈現(xiàn)的無(wú)纖維結(jié)締組織界面層的直接接觸。目前，內(nèi)植物與骨組織結(jié)合的方式主要有兩種學(xué)說(shuō)，即骨整合和纖維性骨結(jié)合。纖維性骨結(jié)合是指內(nèi)植物與骨組織不直接接觸，而是界面形成纖維膜或滑液膜相隔[7]；而骨整合是骨組織的正常改建，骨與內(nèi)植物直接接觸而無(wú)任何纖維組織間隔，并且能承受及傳遞應(yīng)力，是內(nèi)植物-骨界面最理想的愈合形式。內(nèi)植物植入骨組織后，內(nèi)植物-骨界面會(huì)出現(xiàn)與骨折愈合相似的過(guò)程，先后經(jīng)歷血腫炎癥機(jī)化期、新生類骨形成期及界面骨組織的改造塑形期。盡管骨整合是內(nèi)植物與骨組織結(jié)合的最理想方式，即界面成分為連續(xù)的骨組織，但許多情況下，界面的組織成分是相對(duì)復(fù)雜的，常為骨組織、纖維膜及纖維軟骨混合，即界面結(jié)合方式為骨整合混合纖維性骨結(jié)合，這可能主要與內(nèi)植物表面材料的多樣化有關(guān)[8]。

2 力學(xué)載荷對(duì)內(nèi)植物-骨界面骨整合的宏觀調(diào)控機(jī)制

骨是力學(xué)敏感性組織，具有相當(dāng)強(qiáng)的適應(yīng)及維持一定力學(xué)環(huán)境的能力。骨所處的力學(xué)環(huán)境是相對(duì)復(fù)雜且不斷變化的，骨組織也會(huì)隨局部力學(xué)環(huán)境的變化而不斷進(jìn)行自我調(diào)整和自我更新，使骨的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和外部形態(tài)以最優(yōu)的形式適應(yīng)其不斷變化的力學(xué)環(huán)境。負(fù)荷增加的部位骨量相對(duì)不足，需要增加骨量；而負(fù)荷減少的部位骨量相對(duì)過(guò)多，需要減少骨量。骨組織中骨細(xì)胞感受到局部力學(xué)環(huán)境的變化，并據(jù)此調(diào)整細(xì)胞的成骨與破骨作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)其骨量、結(jié)構(gòu)和力學(xué)特征以適應(yīng)新的力學(xué)環(huán)境。這種引起骨量重新分配并適應(yīng)新的力學(xué)環(huán)境的機(jī)制，被稱為骨的“力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)”[9]。骨對(duì)外力作用的敏感性，稱為力學(xué)調(diào)定點(diǎn)或閾值，是力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)的靈敏度。力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)中有三個(gè)重要的閾值，即骨重建閾值(minimum effect strain threshold of remolding，MESr)，約200 με；骨構(gòu)建閾值(minimum effect strain threshold of modeling，MESm)，約1 000 με；病理性骨構(gòu)建閾值(minimum effect strain threshold of pathologic microdamage，MESp)，約3 000 με。將骨組織的應(yīng)變范圍劃分為四個(gè)區(qū)：廢用區(qū)、適應(yīng)區(qū)、中度超負(fù)荷區(qū)和病理性超負(fù)荷區(qū)。外力作用的幅度與閾值進(jìn)行對(duì)比，判斷其在力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)中所處的區(qū)域，從而可明確骨平衡的方向，進(jìn)而調(diào)整骨量的增加或減少。當(dāng)力學(xué)載荷引起的界面骨內(nèi)最大應(yīng)變小于MESr時(shí)，骨組織處于廢用狀態(tài)，感受到目前的骨量超出了承受力學(xué)載荷的需要，進(jìn)而激活骨重建機(jī)制，使骨吸收大于骨形成，總骨量減少；當(dāng)力學(xué)載荷引起的界面骨內(nèi)最大應(yīng)變處于MESr和MESm之間時(shí)，骨組織處于適應(yīng)狀態(tài)，總骨量基本不變；當(dāng)力學(xué)載荷引起的界面骨內(nèi)最大應(yīng)變處于MESm和MESp之間時(shí)，骨組織處于中度超負(fù)荷狀態(tài)，感受到目前的骨量不能滿足承受力學(xué)載荷的需要，進(jìn)而激活骨重建機(jī)制，使骨形成大于骨吸收，總骨量增加，并逐漸減小骨內(nèi)應(yīng)變，恢復(fù)至適應(yīng)狀態(tài)；當(dāng)力學(xué)載荷引起的界面骨內(nèi)最大應(yīng)變大于MESp時(shí)，骨組織處于病理性超負(fù)荷狀態(tài)，感受到目前的骨量明顯小于力學(xué)載荷的需要，激活骨重建機(jī)制，快速而大量生成編織骨，并使骨形成明顯大于骨吸收，總骨量迅速增加[10]。但當(dāng)力學(xué)載荷引起的界面骨內(nèi)最大應(yīng)變大于MESp時(shí)，反復(fù)的應(yīng)變會(huì)引起界面骨組織的細(xì)微損傷，過(guò)多的細(xì)微損傷隨時(shí)間的累積會(huì)導(dǎo)致骨的力學(xué)性能下降，骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且界面骨內(nèi)最大應(yīng)變?nèi)暨_(dá)到骨折極限應(yīng)變25 000 με時(shí)，也會(huì)引起板狀骨骨折[11]。

3 力學(xué)載荷對(duì)內(nèi)植物-骨界面骨組織細(xì)胞層面的調(diào)控機(jī)制

骨的“力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)”從組織層面初步闡述了骨組織的生物力學(xué)適應(yīng)性，隨著力學(xué)生物學(xué)的發(fā)展，界面骨組織的生物力學(xué)研究也深入到了細(xì)胞分子層面。骨組織根據(jù)局部力學(xué)應(yīng)變的變化不斷進(jìn)行自我調(diào)整和自我更新的關(guān)鍵是力學(xué)刺激的傳遞及細(xì)胞間的響應(yīng)。力學(xué)刺激的傳遞主要依靠應(yīng)力或應(yīng)變等物理信號(hào)，而細(xì)胞間的響應(yīng)則主要依靠生物化學(xué)信號(hào)的傳遞，因此，必須有中間途徑可將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞可以識(shí)別的生物化學(xué)信號(hào)，如力學(xué)特異敏感性離子通道、細(xì)胞間隙連接等。骨組織中骨細(xì)胞的數(shù)目約占95%，而且骨細(xì)胞是主要的力學(xué)感受細(xì)胞，其對(duì)應(yīng)力的感知、傳導(dǎo)以及反應(yīng)起著重要的作用[12]。在適當(dāng)力學(xué)載荷刺激下，骨細(xì)胞軸突可以感受力學(xué)信號(hào)刺激并激活Wnt/β-Catenin等信號(hào)通路[13]，上調(diào)促進(jìn)成骨的基因表達(dá)，分泌促進(jìn)成骨的細(xì)胞因子和誘導(dǎo)骨原細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的細(xì)胞因子，同時(shí)下調(diào)促進(jìn)破骨的基因表達(dá)，減少促進(jìn)破骨的細(xì)胞因子分泌，調(diào)控成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性[14]，從而激活骨塑建與骨重建的過(guò)程[15]。

4 界面載荷對(duì)內(nèi)植物-骨界面骨整合的影響

界面載荷主要涉及載荷類型、載荷大小與作用時(shí)間、載荷加載時(shí)機(jī)、載荷頻率與幅度等，均可對(duì)內(nèi)植物-骨界面的骨整合產(chǎn)生影響。

4.1 載荷類型 力學(xué)載荷主要有兩種類型：靜態(tài)載荷和動(dòng)態(tài)載荷。靜態(tài)載荷是指隨著作用時(shí)間的變化，大小和方向均不發(fā)生變化的力。動(dòng)態(tài)載荷是指隨時(shí)間變化而有規(guī)律重復(fù)的力學(xué)加載，包括循環(huán)載荷、間歇載荷、交變載荷等，是日常生活和實(shí)驗(yàn)中最常見(jiàn)的加載方式。骨組織承受的主要是周期性動(dòng)態(tài)載荷，人們?nèi)粘；顒?dòng)中的走、跑、跳、扭轉(zhuǎn)等基本運(yùn)動(dòng)形式均可看作周期性動(dòng)態(tài)載荷對(duì)骨組織的作用。動(dòng)態(tài)載荷作用于界面骨組織，可有效提高骨組織的力學(xué)性能，促進(jìn)界面骨整合，而靜態(tài)載荷基本不會(huì)引起界面骨增加[16]。但也有研究表明[17]靜態(tài)載荷和動(dòng)態(tài)載荷均可增加新骨的形成，而動(dòng)態(tài)載荷的成骨效果明顯優(yōu)于靜態(tài)載荷。此外，動(dòng)態(tài)載荷相比靜態(tài)載荷可產(chǎn)生更多的骨再造，可明顯增加骨小梁的數(shù)目和寬度，并且提高松質(zhì)骨的強(qiáng)度[18]。由于特性不同，同樣水平的靜態(tài)載荷和動(dòng)態(tài)載荷作用于骨組織時(shí)，它們的作用效應(yīng)也不同，且動(dòng)態(tài)載荷的成骨效果要優(yōu)于靜態(tài)載荷。

4.2 載荷大小與作用時(shí)間 載荷大小的定義有所差異，部分研究以力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)中骨內(nèi)應(yīng)變的閾值作為衡量載荷大小或載荷強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，即載荷引起的界面骨內(nèi)應(yīng)變小于MESm時(shí)，骨所承受的載荷為低強(qiáng)度；骨內(nèi)應(yīng)變大于MESp時(shí)，骨所承受的載荷為高強(qiáng)度；而骨內(nèi)應(yīng)變介于MESm和MESp之間時(shí)，骨所承受的載荷為中等強(qiáng)度。章曉霜等[19]認(rèn)為中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可減少雌性大鼠由于去卵巢導(dǎo)致的松質(zhì)骨的丟失，并且增加皮質(zhì)骨含量，減輕骨質(zhì)疏松的程度，而大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)骨質(zhì)疏松無(wú)明顯改善作用。而王人衛(wèi)等[20]的研究表明中長(zhǎng)期的大強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練可導(dǎo)致健康成熟的雌性大鼠骨量減少，骨密度降低。Duyck等[4]采用新西蘭兔研究了載荷對(duì)種植釘周圍骨整合的影響，結(jié)果表明載荷過(guò)大會(huì)導(dǎo)致種植釘周圍的骨吸收，影響內(nèi)植物-骨界面骨整合。既往在細(xì)胞層面的研究也發(fā)現(xiàn)，載荷過(guò)大會(huì)抑制成骨細(xì)胞的增殖和分化減弱，并能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡[21-22]。然而，也有研究表明高強(qiáng)度振動(dòng)刺激可加強(qiáng)成骨反應(yīng)，強(qiáng)度是刺激骨形成的重要因素[23]。此外，載荷過(guò)小的情況下，骨組織缺少應(yīng)力的刺激也會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)的吸收，從而阻礙界面骨整合[3]。盡管許多學(xué)者就載荷大小對(duì)骨組織力學(xué)性能的影響進(jìn)行了探究，但由于不同實(shí)驗(yàn)所采用的研究對(duì)象、測(cè)試方法以及設(shè)定的閾值等均不完全相同，所得出的結(jié)論也不盡一致，但均表明適當(dāng)載荷的應(yīng)力刺激可促進(jìn)界面骨整合。而在適當(dāng)載荷刺激下界面骨整合的質(zhì)量不僅會(huì)隨著愈合時(shí)間的增加而提高，而且會(huì)隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)而提高。

4.3 載荷加載時(shí)機(jī) 何時(shí)施加界面載荷可促進(jìn)內(nèi)植物-骨界面骨整合，相關(guān)的研究較少且存在許多爭(zhēng)論。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，早期的力學(xué)加載易導(dǎo)致界面產(chǎn)生過(guò)度的微動(dòng)，不利于界面骨整合，影響內(nèi)植物的穩(wěn)定性。Robert等[24]認(rèn)為界面骨整合需要一段時(shí)間內(nèi)完全無(wú)載荷狀態(tài)下才能完成，過(guò)早的力學(xué)加載會(huì)導(dǎo)致內(nèi)植物產(chǎn)生一定的動(dòng)度，進(jìn)而刺激間充質(zhì)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞方向分化，而不是轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，形成過(guò)多的纖維性骨結(jié)合界面而導(dǎo)致內(nèi)植物的失敗。目前，口腔科有關(guān)微種植體的臨床與實(shí)驗(yàn)研究中，選擇的加載時(shí)機(jī)有術(shù)后即刻，愈合2、3、4、6、12周，其中以2～4周最常見(jiàn)[25-26]。究其原因，可能是術(shù)后2～4周已有新生的編織骨形成，并且部分編織骨向?qū)訝罟寝D(zhuǎn)化，此階段已經(jīng)具備了承受一定范圍內(nèi)載荷的組織學(xué)基礎(chǔ)。然而，Cha等[27]對(duì)微種植體的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，盡管愈合3周載荷組與即刻載荷組的界面骨組織形態(tài)學(xué)測(cè)量結(jié)果無(wú)顯著差異，但愈合3周載荷組的微種植體-骨接觸率及其周圍骨量均明顯低于即刻載荷組，說(shuō)明微種植體植入后3周是穩(wěn)定性危險(xiǎn)期，初始載荷應(yīng)該避開(kāi)此階段。因此，如何選擇載荷加載時(shí)機(jī)尚無(wú)明確的定論，但如果力學(xué)載荷控制在一個(gè)合適的范圍內(nèi)可以使內(nèi)植物與骨組織界面不產(chǎn)生過(guò)度的微動(dòng)，早期的力學(xué)加載應(yīng)該也是可行的，有可能刺激成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)界面骨整合并縮短其進(jìn)程。

4.4 載荷頻率與幅度 骨的力學(xué)性能也與載荷頻率和幅度有關(guān)。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究[28-29]表明，高頻(20～90 Hz)低載(小于0.3 g，g為重力加速度)的垂直全身性振動(dòng)力學(xué)載荷可以促進(jìn)骨形成，并且抑制骨吸收。Judex等[30]對(duì)去卵巢大鼠分別施加90 Hz、45 Hz的低幅(0.15 g)振動(dòng)刺激，10 min/d，持續(xù)2 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)90 Hz組的成骨效果明顯優(yōu)于45 Hz組，認(rèn)為載荷頻率才是刺激成骨的重要因素。而申華等[31]的研究認(rèn)為促進(jìn)骨重建的最佳振動(dòng)頻率為10～50 Hz。而且，陳旭義等[32]進(jìn)行了不同壓縮載荷對(duì)大鼠尺骨重建影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步指出，10 Hz、15 Hz是較好的載荷加載頻率，而5 Hz的低頻載荷加載對(duì)骨密度的增加效果很小。綜上可知，不同頻率的載荷刺激對(duì)成骨效果的促進(jìn)作用有所不同，而且促進(jìn)骨重建的力學(xué)載荷可能有一個(gè)最佳的頻率范圍，骨組織對(duì)低于某一頻率閾值的載荷刺激不能做出響應(yīng)，而且過(guò)高頻率的載荷刺激促進(jìn)成骨的作用可能也不明顯。頻率和幅度是動(dòng)態(tài)載荷的兩個(gè)重要影響參數(shù)，目前的研究表明，高頻低幅的動(dòng)態(tài)載荷促進(jìn)骨重建的效果可能最佳，但未形成明確的理論。

5 問(wèn)題與展望

綜上可知，適當(dāng)動(dòng)態(tài)載荷的力學(xué)刺激可促進(jìn)內(nèi)植物-骨界面骨整合，且高頻低幅的動(dòng)態(tài)載荷促進(jìn)骨重建的效果可能最佳，而載荷加載時(shí)機(jī)仍存在較多爭(zhēng)論，且力學(xué)載荷對(duì)骨力學(xué)性能影響的作用機(jī)制及理論體系仍不成熟，尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，無(wú)法用來(lái)指導(dǎo)臨床。因而，如何根據(jù)個(gè)體的生理狀況，選擇最佳的載荷類型、載荷大小、頻率和加載時(shí)機(jī)等仍是未來(lái)的研究方向，希望通過(guò)進(jìn)一步研究可有效施加界面載荷以促進(jìn)界面骨整合，縮短界面骨愈合周期，從而減少內(nèi)植物手術(shù)患者的假體相關(guān)并發(fā)癥。