朱名穎，鄧月桂

目前早產(chǎn)已成為圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。世界范圍內(nèi)早產(chǎn)兒死亡人數(shù)占圍產(chǎn)兒死亡總數(shù)的12%～15%[1]；同時(shí)早產(chǎn)兒因多器官和系統(tǒng)發(fā)育欠成熟，易合并包括智力低下、視力及聽(tīng)力障礙等多種功能障礙，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)[2]。如何有效提高先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦保胎效果，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間及改善圍生兒結(jié)局已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)之一。臨床以往對(duì)于先兆早產(chǎn)采用鹽酸利托君靜脈滴注，可在一定程度降低早產(chǎn)率，但難以從根本上阻斷進(jìn)展環(huán)節(jié)，而反復(fù)應(yīng)用可能增加藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法滿(mǎn)足臨床需要[3]。近年來(lái)孕激素在改善先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦母嬰結(jié)局方面作用逐漸獲得認(rèn)可[4]，但其與鹽酸利托君聯(lián)用能否使產(chǎn)婦獲得更佳臨床收益尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。本研究選取先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦100例，分別給予鹽酸利托君單用和與烯丙雌醇聯(lián)用治療，探討強(qiáng)化孕激素方案輔助應(yīng)用對(duì)先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦妊娠時(shí)間、圍產(chǎn)兒結(jié)局及不良反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南(2014)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②單胎妊娠；③孕周28～33周；④年齡20～40歲；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，產(chǎn)婦及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎膜早破；②妊娠期合并癥；③甲狀腺功能異常；④胎盤(pán)功能異常；⑤先天畸形；⑥羊水過(guò)少；⑦凝血功能障礙；⑧心、腦、肝、腎功能障礙；⑨臨床資料不全。

1.2臨床資料 研究對(duì)象選取2015年1月—2016年12月解放軍第181醫(yī)院收治的先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦100例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。對(duì)照組年齡(27.25±3.49)歲；孕周(29.85±2.06)周；宮頸長(zhǎng)度為(13.27±4.90)mm；既往早產(chǎn)史14例(28.00%)。觀察組年齡(27.40±3.54)歲；孕周(29.77±2.02)周；宮頸長(zhǎng)度為(13.21±4.87)mm；既往早產(chǎn)史12例(24.00%)。兩組年齡、孕周等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法 對(duì)照組給予鹽酸利托君(廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20067444)100 mg+5%葡萄糖溶液200 ml，滴速設(shè)置為0.05 mg/min，每間隔10 min增加0.05 mg/min，待宮縮停止后再繼續(xù)給藥12～18 h，總用藥時(shí)間<48 h；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用烯丙雌醇(常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113293)5 mg口服，3/d，直至孕周>36周或分娩。

1.4觀察指標(biāo) ①記錄產(chǎn)婦妊娠時(shí)間延長(zhǎng)有效率及早產(chǎn)率。其中妊娠時(shí)間延長(zhǎng)有效判定標(biāo)準(zhǔn)為用藥后宮縮停止，宮頸未見(jiàn)縮短，繼續(xù)妊娠>48 h或7 d[5]。②記錄產(chǎn)婦妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、分娩時(shí)間及新生兒體重，計(jì)算平均值。③新生兒不良結(jié)局包括呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、敗血癥及死亡；死亡判定標(biāo)準(zhǔn)為死胎孕周≥28周、死產(chǎn)或分娩后7 d內(nèi)死亡[5]。④記錄產(chǎn)婦用藥后胸悶、頭痛、心動(dòng)過(guò)速及高血糖發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組產(chǎn)婦妊娠時(shí)間延長(zhǎng)有效率和早產(chǎn)率比較 觀察組產(chǎn)婦妊娠時(shí)間延長(zhǎng)有效率高于對(duì)照組，早產(chǎn)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦妊娠時(shí)間延長(zhǎng)有效率和早產(chǎn)率比較

注：對(duì)照組給予鹽酸利托君，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用烯丙雌醇；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2兩組產(chǎn)婦妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、分娩時(shí)間及新生兒體重比較 觀察組產(chǎn)婦妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、分娩時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，新生兒體重大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、分娩時(shí)間及新生兒體重比較

注：對(duì)照組給予鹽酸利托君，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用烯丙雌醇；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.3兩組新生兒不良結(jié)局比較 觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內(nèi)出血發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒敗血癥及病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)比較 觀察組產(chǎn)婦用藥過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)7例(14.00%)，其中頭痛、心動(dòng)過(guò)速各2例，高血糖3例；對(duì)照組產(chǎn)婦用藥過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生8例(16.00%)，其中胸悶、頭痛、高血糖各1例，心動(dòng)過(guò)速5例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組先兆早產(chǎn)新生兒不良結(jié)局比較

注：對(duì)照組給予鹽酸利托君，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用烯丙雌醇；與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

先兆早產(chǎn)是產(chǎn)科常見(jiàn)病與多發(fā)病，主要臨床表現(xiàn)為妊娠晚期腹部下墜、規(guī)律性宮縮，部分合并疼痛或少量陰道出血。宮縮抑制劑是目前早產(chǎn)預(yù)防治療的主要藥物之一，可有效避免即刻早產(chǎn)發(fā)生，為促進(jìn)胎肺成熟及為轉(zhuǎn)運(yùn)孕產(chǎn)婦至上級(jí)醫(yī)院創(chuàng)造了條件[6]。

鹽酸利托君屬于β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其在2012年被美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦為早產(chǎn)處理一線用藥；已有研究顯示，其主要通過(guò)高效結(jié)合子宮平滑肌細(xì)胞膜β2腎上腺素能受體，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，拮抗肌球蛋白輕鏈激酶活化進(jìn)程，減輕平滑肌收縮程度，從而達(dá)到延緩分娩的目的[7-8]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道顯示，應(yīng)用鹽酸利托君組較安慰劑組可有效延長(zhǎng)先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦妊娠時(shí)間[9]。但大量臨床報(bào)道顯示，單純宮縮抑制劑用藥>48 h后并未進(jìn)一步降低產(chǎn)婦早產(chǎn)率，且藥物不良反應(yīng)顯著增加，這可能與宮縮抑制劑僅能緩解早產(chǎn)癥狀，但難以從根本消除早產(chǎn)始動(dòng)機(jī)制有關(guān)[10-11]。

近年研究顯示[12]，孕激素是穩(wěn)定先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦子宮靜止?fàn)顟B(tài)關(guān)鍵因素之一，妊娠晚期孕激素功能水平降低則能夠刺激正常分娩發(fā)動(dòng),其在人體內(nèi)一方面可降低前列腺素合成量，降低子宮平滑肌緊張度，拮抗縮宮素效應(yīng);另一方面還能夠促進(jìn)縫隙連接形成，對(duì)胎盤(pán)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放發(fā)揮間接抑制作用，這對(duì)于延長(zhǎng)妊娠時(shí)間具有重要意義。國(guó)外學(xué)者研究亦指出[13]，分娩起動(dòng)與炎性細(xì)胞因子水平存在相關(guān)性,人體內(nèi)合成孕激素能夠?qū)ρ仔约?xì)胞因子合成分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)以維持妊娠狀態(tài)。

烯丙雌醇是屬于17α羥孕激素類(lèi)藥物，可通過(guò)高選擇性結(jié)合孕激素受體和子宮肌層β受體，有效降低子宮收縮程度，促進(jìn)子宮松弛；同時(shí)烯丙雌醇還能夠提高胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)分泌活性，改善胎盤(pán)功能，增加內(nèi)源性孕激素合成量和催產(chǎn)素酶活性[14]；而催產(chǎn)素酶已被證實(shí)具有降低縮宮素水平，拮抗前列腺素子宮刺激效應(yīng)及抑制子宮收縮等多種作用[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠時(shí)間延長(zhǎng)有效率和早產(chǎn)率顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組產(chǎn)婦妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、分娩時(shí)間及新生兒體重均優(yōu)于對(duì)照組，提示加用孕激素治療先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦有助于降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)胎兒發(fā)育成熟。本研究結(jié)果顯示，觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內(nèi)出血發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率、新生兒敗血癥發(fā)生率及病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦給予強(qiáng)化孕激素應(yīng)用在降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)方面具有優(yōu)勢(shì)，與既往文獻(xiàn)一致[16]。但因入選樣本量過(guò)少和單一人群制約，在壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒敗血癥發(fā)生率及病死率方面是否存在差異尚有待更大規(guī)模研究證實(shí)。

已有文獻(xiàn)報(bào)道[17]，口服烯丙雌生物利用度>95%，用藥后2 h即可達(dá)到血藥濃度峰值，且絕大部分代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟隨尿液排出，藥物不良反應(yīng)較輕。本研究結(jié)果顯示，兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示強(qiáng)化孕激素方案應(yīng)用并未加重先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦藥物不良反應(yīng)，藥物安全性值得肯定。以往報(bào)道顯示[18]，孕激素應(yīng)用可能增加產(chǎn)婦妊娠期胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但本研究中并未證實(shí)此結(jié)論，筆者認(rèn)為這可能與孕激素使用時(shí)間、劑型及劑量存在差異有關(guān)。

綜上所述，強(qiáng)化孕激素方案輔助應(yīng)用于先兆早產(chǎn)產(chǎn)婦可有效提高保胎效果，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，改善圍生兒不良結(jié)局，且未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生概率。

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