王 茹，郭代紅，趙粟裕

解放軍總醫(yī)院 藥學部，北京 100853

WANG Ru, GUO Daihong, ZHAO Suyu

Department of Pharmaceutical Care, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。老年人身體各項功能逐漸衰退，常罹患多種疾病，合并使用的藥物種類相應較多，易出現藥物間不良相互作用，ADR發(fā)生率也相對較高。文獻表明，老年人ADR發(fā)生率明顯高于其他人群，同時ADR也是導致老年人入院治療的重要原因之一[1-2]。隨著我國人口老齡化問題日益嚴峻，關注并努力減少老年人ADR發(fā)生尤其值得重視。本研究針對自發(fā)報告收集的41 176例老年人ADR病例進行分析，旨在研究進一步老年人合理用藥提供依據。

資料和方法

1 資料來源 提取軍隊ADR監(jiān)測中心自發(fā)報告數據庫2009 - 2016年共計45 743例老年人(≥60歲[3])ADR報告相關數據，包括患者基本情況、藥品情況、ADR情況等，排除其中關聯性評價“可能無關”與數據信息不全報告4 567例，最終納入研究的報告為41 176例。

2 研究方法 采用回顧性研究方法，提取41 176例老年人ADR報告中患者年齡、性別、藥品、用藥途徑、不良反應的類型、關聯性評價、轉歸、主要臨床表現等信息數據進行統(tǒng)計分析。根據《新編藥物學》第17版對藥品進行分類，不同劑型不同廠家的同一藥品計為1個品種[4]。根據《WHO藥品不良反應術語集》對ADR累及系統(tǒng)、器官及臨床表現進行整理與分類[5]，對同一報告累及多個系統(tǒng)/器官，涉及多個臨床表現的則分別計算頻次，因此合計例次會出現多于藥品不良反應報告例數的情況。

3 數據處理 采用Excel進行數據統(tǒng)計分析，計數資料以例數和百分比進行統(tǒng)計描述。

結 果

1 一般情況 41 176例ADR中，男23 251例(56.47%)，女17 925例(43.53%)，男女比例為1.30∶1，年齡為 60 ～ 115(71.31±8.75)歲，其中 60 ～ 79歲所占比例最大(33 139例，80.48%)(表1)。一般ADR 34 968例(84.92%)，嚴重ADR 3 144例(7.64%)。隨著軍隊ADR報告管理系統(tǒng)的完善與推廣應用[6]，ADR報告時間的分布情況顯示，8年中報告的數量呈逐年增加趨勢，報告總數、新的ADR與嚴重ADR報告占比均呈逐年上升趨勢(表2)。41 176例中，醫(yī)生上報 23 587例 (57.28%)，護士上報11 737例(28.50%)，藥師上報5 762例(13.99%)，其他上報90例(0.22%)。

2 ADR的藥物類別 41 176例ADR報告涉及藥物類別例數與構成比見表3。涉及最多的是抗感染藥物，其類別分布和發(fā)生ADR頻次較多的藥物品種見表4。抗腫瘤用藥4 601例(11.17%)中，發(fā)生ADR頻次靠前的依次是奧沙利鉑656例(1.59%)、吉西他濱371例(0.90%)、多西他賽354例(0.86%)、順鉑354例(0.86%)；嚴重ADR發(fā)生頻次較多的藥物是吉西他濱126例(0.31%)、多西他賽109例(0.26%)，紫杉醇78例(0.19%)等。

表1 2009 - 2016年老年人ADR性別與年齡分布(例，%)

表3 41 176例ADR報告涉及的藥物類別(例，%)

表2 2009-2016年老年人ADR統(tǒng)計(例)

3 給藥途徑和藥物劑型 41 176例報告中涉及藥物劑型4大類28種，注射劑32 944例(80.01%)，口服劑型7 901例(19.19%)，外用劑型299例(0.73%)，其他劑型32例(0.08%)。給藥途徑23種，靜脈滴注30 579例(74.26%)，口服7 707例(18.72%)，靜脈注射867例(2.11%)，皮下注射636例(1.54%)，肌內注射383例(0.93%)，局部給藥299例(0.73%)，吸入給藥184例(0.45%)，動脈注射134(0.33例)，其他給藥途徑387例(0.94%)。

4 ADR累及系統(tǒng)-器官分布情況 41 176例報告中，累及系統(tǒng)-器官排序靠前的是胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害等。按臨床癥狀表現共計51 883頻次，最多見皮疹、頭暈、惡心伴嘔吐、惡心、瘙癢、靜脈炎、寒戰(zhàn)、心悸、發(fā)熱、頭痛(表5)。3 144例嚴重ADR中，累及系統(tǒng)-器官頻次靠前的是全身性損害、紅細胞異常、肝膽系統(tǒng)損害。臨床癥狀表現排列靠前的是骨髓抑制、過敏性休克、肝功能異常、血小板減少、過敏樣反應。嚴重ADR發(fā)生頻次靠前的藥物品種為吉西他濱、多西他賽、莫西沙星(表6)。

5 ADR關聯性評價和轉歸 41 176例ADR報告中，肯定1 747例(4.24%)，很可能23 231例(56.42%)，可能16 198例(39.34%)。轉歸治愈21 932例(53.26%)，好轉17 765例(43.14%)，持續(xù)832例(2.02%)，有后遺癥34例(0.08%)，死亡10例(0.02%)，死亡10例中過敏性休克4例(碘比醇、碘帕醇、頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉、莫西沙星各1例)，肝衰竭2例(仙靈骨葆成方、莫西沙星各1例)，橫紋肌溶解1例(血脂康成方)，彌散性血管內凝血伴凝血障礙和肝功能異常1例(果糖)，腦出血1例(尿激酶)，支氣管痙攣1例(利妥昔單抗)。

討 論

1 老年人用藥安全日益受到關注 中國人口老齡化日趨嚴重，預計到2040年，≥60歲人口的比例從2010年的12.4%上升至28%[8]。老年人身體功能下降，常伴有多種慢性病，合并用藥也相應增加；由于高齡、藥代動力學改變、藥物相互作用、藥物使用不當等相關因素，較年輕人更易發(fā)生ADR[1]，也成為入院治療的重要原因之一；而入院后由于接受多種藥物治療以及藥物不良相互作用等因素，住院死亡率為10.2%[2]。因此，老年人的用藥安全與ADR表現特點值得關注。本研究中41 176例ADR報告中男性多于女性(1.30∶1)，可能是由于數據來源于軍隊醫(yī)院。上報的ADR來源中醫(yī)生占57.28%，其次是護士與藥師，分別占28.50%與13.99%，與文獻報道一致[9]。醫(yī)生、護士直接實施治療與用藥，更加容易及時發(fā)現患者ADR。2009 - 2016年ADR報告數量呈逐年增加趨勢，表明臨床工作人員越來越重視老年人的用藥安全，而軍隊ADR全程電子化報告系統(tǒng)的推廣則是有力的促進手段。

表4 9 830例抗感染藥物相關ADR報告涉及藥物分布

表5 老年人ADR累及系統(tǒng)-器官統(tǒng)計表

表6 老年人嚴重ADR排列前10藥物及主要ADR表現

2 ADR累及系統(tǒng)-器官分布情況 本研究涉及的41 176例ADR涉及24個系統(tǒng)-器官，ADR總頻次為51 883，累及系統(tǒng)-器官前3名分別是胃腸系統(tǒng)損害(20.00%)、皮膚及其附件損害(18.75%)、全身性損害(14.75%)，與文獻報道相似[10]。常見ADR為皮疹、頭暈、惡心伴嘔吐。皮疹發(fā)生頻次較高的藥物是左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與莫西沙星；頭暈多發(fā)生在單硝酸異山梨酯、左氧氟沙星與桂哌齊特；惡心嘔吐多發(fā)生在奧沙利鉑、順鉑與氨甲環(huán)酸氯化鈉。上述ADR臨床表現明顯，較易觀察，一旦發(fā)現，應立即咨詢醫(yī)生并采取相應的防范措施，以減少對老年人機體進一步損害。

3 ADR相關重點藥物分析 1)ADR相關抗感染藥物分析：本研究涉及的41 176例ADR報告中，抗感染藥物發(fā)生ADR最為多見(9 830例，23.87%)，其中又以喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑及其復方制劑、頭孢菌素類藥物為主，與文獻報道老年人ADR的重點監(jiān)測藥品種類一致[11]。嚴重ADR多發(fā)生在莫西沙星、利奈唑胺、左氧氟沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦。左氧氟沙星、莫西沙星為氟喹諾酮類藥物，近年臨床應用廣泛[12-13]，但用藥風險也相應增加，文獻報道莫西沙星與左氧氟沙星的ADR發(fā)生頻次均較高[9,14]，用藥時應根據抗感染指征合理用藥。利奈唑胺引起嚴重ADR的表現是血小板減少(53例，0.13%)，相關影響因素包括基礎血小板值、高齡、危重癥、腎功能不全、用藥時間等因素[15]，因此老年患者用藥前應檢測血常規(guī)，血小板基礎值低的患者應盡量避免與其他引起血小板減少的藥物聯用，治療時間一般不宜超過2周[16]。2)ADR相關抗腫瘤藥物分析：本研究中，腫瘤用藥(4 601例，11.17%)ADR發(fā)生率僅次于抗感染藥，發(fā)生較多的依次為奧沙利鉑、吉西他濱、多西他賽、順鉑；嚴重ADR較多的為吉西他濱、多西他賽、紫杉醇，表現為骨髓抑制、血小板減少、白細胞減少。腫瘤用藥導致ADR與患者年齡(＞60歲)、用藥時間、給藥途徑、藥物本身復雜的藥理學特性、狹窄的治療窗和陡峭的劑量毒性曲線等相關[17]，因此化療前應深入了解藥物的藥理學特性，根據老年人機體情況，制訂個體化給藥方案，必要時監(jiān)測血藥濃度，避免藥物蓄積造成危害。3)嚴重ADR相關藥品的風險監(jiān)測：本研究涉及的3144例嚴重ADR中，發(fā)生頻次排列前10名的藥物為吉西他濱、多西他賽、莫西沙星、紫杉醇、利奈唑胺、奧沙利鉑、順鉑、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、左氧氟沙星、依托泊苷、亞胺培南西司他丁鈉，有必要給予重點關注。近年來，信息化ADR主動監(jiān)測研究以其可便捷獲取ADR發(fā)生率的特點而日益受到關注[18-19]；針對本研究中篩選的ADR高風險重點品種，進行ADR主動監(jiān)測，得到藥物ADR的發(fā)生率與相關因素，有助于臨床治療時強化風險防控，降低老年人ADR的發(fā)生率。

4 藥品劑型及給藥途徑與ADR的關系 本研究表明注射劑(32 944，80.01%)是老年人ADR常見的給藥劑型，發(fā)生ADR最多的給藥途徑是靜脈滴注(30 579例，74.26%)，與其他研究結果相符[10-11]。靜脈滴注具有起效快的特點，但容易引發(fā)靜脈炎、非動脈炎等并發(fā)癥[20]，因此在給藥時應依照“能口服不肌注，能肌注不靜注”的用藥原則，以降低ADR的發(fā)生率。本研究涉及的41 176例ADR中，98.9%的老年人痊愈或好轉，0.08%留有后遺癥，有0.02%(10例)發(fā)生ADR致死。這類藥物應用中需密切觀察患者用藥情況，關注患者檢驗與檢查指標，以便早發(fā)現、早預防及早治療。

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