閆珊玲，盧 強(qiáng)，鄭 紅，鄭 研

(1.四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院超聲科，四川 德陽(yáng) 618000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院超聲科，四川 成都 610041)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcirnoma，HCC)的早期確診對(duì)提高患者預(yù)后具有重要作用[1，2]。鑒別肝臟腫瘤良惡性病變的無(wú)創(chuàng)檢查方法主要為血清學(xué)檢查和影像學(xué)檢查。但血清學(xué)檢查具有高靈敏度、低特異度的特點(diǎn)，無(wú)法作為獨(dú)立診斷指標(biāo)[3]。超聲造影(CEUS)是目前常用的影像學(xué)診斷方法之一[4]，具有高特異度、低靈敏性等特點(diǎn)，醫(yī)生在根據(jù)圖像診斷時(shí)存在漏判的可能[5，6]。隨著技術(shù)的進(jìn)步，超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)(TIC)的出現(xiàn)將超聲造影檢查由定性診斷轉(zhuǎn)化為定量診斷。為了探究超聲造影TIC聯(lián)合血清學(xué)檢查在肝臟腫瘤良惡性鑒別的準(zhǔn)確性，本研究通過(guò)單獨(dú)應(yīng)用血清學(xué)檢測(cè)、超聲造影TIC以及聯(lián)合檢測(cè)鑒別肝臟腫瘤良惡性的診斷效能，期望為早期HCC患者實(shí)施準(zhǔn)確治療，改善預(yù)后做出貢獻(xiàn)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年9月至2016年10月我院收治的肝臟占位性病變患者245例。經(jīng)肝臟病變組織學(xué)活檢確診符合本研究篩選條件的205例患者，并分為惡性腫瘤組和良性腫瘤組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肝占位患者。②無(wú)嚴(yán)重其他系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者。③自愿積極配合研究患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌晚期、全身狀況差形成惡病質(zhì)不能耐受各種檢查患者；②感染或凝血功能障礙的患者；③已知對(duì)造影劑有過(guò)敏史的患者；④伴有右向左分流的心臟病患者、未控制的系統(tǒng)高血壓患者和成人呼吸窘迫綜合征患者；⑤剛接受冠脈介入手術(shù)；急性心力衰竭患者；⑥孕婦及未滿(mǎn)18 周歲的兒童。其中肝臟惡性腫瘤患者89例，其中男50例，女39例，年齡31～78歲[(53.8±15.5)歲]，高分化型44例，中分化型27例，低分化型18例；肝良性腫瘤患者116例，其中男68例，女48例，年齡24～73歲[(51.0±16.9)歲]，包括肝細(xì)胞癌45例，膽管細(xì)胞癌17例，轉(zhuǎn)移癌5例，血管瘤36例，增生結(jié)節(jié)13例。

1.2儀器和方法

1.2.1血清學(xué)檢測(cè) 于早晨囑患者空腹抽取靜脈血5 ml，持續(xù)3日。采用全自動(dòng)生化分析儀Cobas 6000對(duì)血清學(xué)指標(biāo)：血清文甲胎蛋白(AFP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清巖藻糖苷酶(AFU)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶酶(ALP)進(jìn)行定量檢測(cè)，并記錄檢測(cè)結(jié)果，取3天平均數(shù)值。

1.2.2超聲造影檢查 二維超聲觀察肝臟腫瘤的大小、形態(tài)、邊界、位置、周邊有無(wú)聲暈、內(nèi)部血流及阻力指數(shù)(resistance index，RI)后行超聲造影檢查。諧波狀態(tài)下抽取SonoVue 造影劑經(jīng)靜脈快速推注，然后推注定量生理鹽水。注射造影劑的同時(shí)開(kāi)啟計(jì)時(shí)器，用超聲圖像工作站和內(nèi)置光盤(pán)記錄掃查。

超聲造影前患者均簽署知情同意書(shū)，造影過(guò)程中囑患者平靜呼吸。參照歐洲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)超聲協(xié)會(huì)聯(lián)盟(EUSUMB)指南2012版標(biāo)準(zhǔn)[7]仔細(xì)記錄各動(dòng)脈相病灶增強(qiáng)表現(xiàn)，持續(xù)觀察數(shù)分鐘并存盤(pán)記錄造影全過(guò)程。并于半小時(shí)后檢查記錄，取兩次檢查平均值。在造影圖像上勾畫(huà)出最大感興趣區(qū)，并選擇病灶區(qū)及參考區(qū)，優(yōu)化圖像，運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償后進(jìn)行TIC分析，得到TIC；導(dǎo)出數(shù)據(jù)，記錄各TIC的始增時(shí)間、始增強(qiáng)度、峰值強(qiáng)度、達(dá)峰時(shí)間、120 s回聲強(qiáng)度、峰值加速時(shí)間(s)等(見(jiàn)圖1)。由2名高年資醫(yī)師進(jìn)行超聲造影及圖像分析，觀察病灶的大小、形態(tài)、邊界、強(qiáng)化方式、內(nèi)部有無(wú)新生血管，圖像導(dǎo)入超聲造影TIC進(jìn)行量化分析。

圖1 肝臟腫瘤超聲造影聲像圖并利用超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)進(jìn)行分析

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPSS 18.0 對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。根據(jù)ROC曲線(xiàn)下面積的大小比較各指標(biāo)的診斷效能。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組血清學(xué)指標(biāo)、超聲造影指標(biāo)比較惡性腫瘤組血清AFP及GGT均高于良性腫瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；血清AFU、ALT、AST、ALP含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。超聲造影指標(biāo)中，惡性腫瘤組的達(dá)峰時(shí)間明顯短于良性腫瘤組(P< 0.05)，而峰值強(qiáng)度則明顯高于良性腫瘤組(P< 0.05)，兩組始增時(shí)間、120 s回聲強(qiáng)度、峰值加速時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表2。

表1 惡性腫瘤組和良性腫瘤組血清學(xué)指標(biāo)比較

表2 惡性腫瘤組和良性腫瘤組超聲造影指標(biāo)比較

2.2血清AFP、GGT與超聲造影達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度等單獨(dú)診斷價(jià)值比較分析良惡性腫瘤組間血清AFP與GGT、超聲造影TIC達(dá)峰時(shí)間與峰值強(qiáng)度等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線(xiàn)可知AFP含量、GGT的曲線(xiàn)面積分別為82.7%，68%；達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度的曲線(xiàn)下面積分別為77.5%，78.8%，AFP曲線(xiàn)下面積明顯高于GGT(χ2=5.817，P= 0.016)，峰值強(qiáng)度曲線(xiàn)下面積略高于達(dá)峰時(shí)間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.536，P= 0.060)。見(jiàn)表2，圖2。

圖2 超聲造影參數(shù)與血清學(xué)指標(biāo)單獨(dú)診斷肝臟腫瘤良惡性的ROC曲線(xiàn) a：血清AFP與GGT；b：超聲造影達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度

2.3超聲造影與血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合診斷效能比較選擇圖1、圖2中曲線(xiàn)下面積較大的峰值強(qiáng)度與血清AFP進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，其曲線(xiàn)下面積最大，達(dá)到91.8%。取約登指數(shù)達(dá)到最大時(shí)，得到血清AFP和峰值強(qiáng)度診斷肝臟良惡性腫瘤的最佳診斷值，峰值強(qiáng)度為198.92 dB，血清AFP為13.52 ng/ml，(圖3)。三種診斷肝臟良惡性腫瘤方法的敏感度、特異度不同，聯(lián)合檢測(cè)的敏感度較峰值強(qiáng)度和血清AFP最高，見(jiàn)表3。

3 討論

近年來(lái)肝臟腫瘤患病率逐漸升高，為了能在早期對(duì)該疾病進(jìn)行判斷，找到一種具有高準(zhǔn)確性診斷方法迫在眉睫，目前臨床上診斷肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)是超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺或?qū)κ中g(shù)切除的標(biāo)本進(jìn)行活檢，

圖3 AFP含量、峰值強(qiáng)度及聯(lián)合預(yù)測(cè)的ROC曲線(xiàn)

方法敏感度(%)特異度(%)約登指數(shù)峰值強(qiáng)度47．299．146．3血清AFP6483．647．6峰值強(qiáng)度+血清AFP66．498．965．3

但該法具有創(chuàng)傷性，患者接受率低，實(shí)際臨床應(yīng)用較少[8]，而血清學(xué)檢查和超聲造影檢查方法具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)定量檢測(cè)，但兩者在診斷肝良惡性腫瘤時(shí)各有缺點(diǎn)，單獨(dú)檢查確診率不高，容易造成漏診、誤診。

本研究對(duì)比良惡性腫瘤組血清學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為AFP與GGT，而血清AFP具有較大的曲線(xiàn)下面積，我們猜想這是因?yàn)锳FP是胎兒早期由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，出生后已喪失合成甲胎蛋白能力的肝細(xì)胞會(huì)在肝細(xì)胞癌變時(shí)重獲合成AFP的能力，并將其釋放入血，致使血清中的AFP水平明顯升高[9]。但由于在肝臟其他病變時(shí)也可能出現(xiàn)AFP升高，故血清甲胎蛋白水平對(duì)肝臟良、惡性腫瘤的鑒別診斷價(jià)值是相對(duì)的。因此，血清甲胎蛋白陰性并不能排除肝臟腫瘤發(fā)生的可能性[10]，也不能做到準(zhǔn)確判斷肝臟腫瘤的良惡性。

同時(shí)，為了選擇超聲造影中最具診斷效能的指標(biāo)結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰值強(qiáng)度與達(dá)峰時(shí)間兩種因素在良惡性腫瘤組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P< 0.05)，峰值強(qiáng)度的診斷價(jià)值則明顯高于達(dá)峰時(shí)間，是因?yàn)榉逯祻?qiáng)度可反映病灶內(nèi)整體血供狀況，因惡性組較良性組相比多為動(dòng)脈血供豐富，新生血管多[11，12]，故其峰值強(qiáng)度高，且廓清迅速，呈增強(qiáng)模式。

為了改善超聲造影與血清學(xué)檢測(cè)單獨(dú)診斷肝臟良惡準(zhǔn)確率相對(duì)較低的問(wèn)題，我們將血清學(xué)與超聲造影TIC檢查聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果表明，聯(lián)合了血清AFP與峰值強(qiáng)度的診斷效能明顯優(yōu)于兩者單獨(dú)診斷效能。這可能是由于，腫瘤的超聲造影表現(xiàn)與腫塊的血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)，而超聲造影TIC在超聲造影的基礎(chǔ)上運(yùn)用軟件成像技術(shù)，更為直觀地顯示腫瘤內(nèi)血管的造影劑流速及相關(guān)因素的變化[13，14]，克服了肉眼觀察的主觀性，使腫瘤內(nèi)血管的豐富程度及灌注模式等得到量化，較好地診斷肉眼無(wú)法鑒別的良、惡性占位病灶[12]，而血清學(xué)檢測(cè)則可以很好的反應(yīng)肝臟發(fā)生占位性病變時(shí)血清中各種因素的改變，聯(lián)合診斷的應(yīng)用集合了血清學(xué)檢查與超聲造影檢查的優(yōu)勢(shì)，而互補(bǔ)了對(duì)方的劣勢(shì)，雙向提高了檢測(cè)的敏感度與特異度，在判斷肝臟腫瘤良惡性方面分別發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，為診斷準(zhǔn)確性加固雙保險(xiǎn)。

由于本研究結(jié)果是我院的小樣本數(shù)據(jù)所得，無(wú)法涵蓋肝臟腫瘤所有類(lèi)型的惡性腫瘤和良性腫瘤，故所得最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床推廣，還需進(jìn)一步論證，后期我們會(huì)通過(guò)大量研究，增加樣本容量，以及納入更多檢測(cè)指標(biāo)為該項(xiàng)目研究增加事實(shí)依據(jù)，提高本研究結(jié)果可信度，為臨床肝臟腫瘤良惡性準(zhǔn)確診斷提供方法。

綜上，血清學(xué)與超聲造影TIC對(duì)肝腫瘤良惡性診斷都有較高價(jià)值，但超聲造影和血清學(xué)檢查聯(lián)合診斷效果更好，因此在臨床上可應(yīng)用血清學(xué)檢查與超聲造影TIC聯(lián)合分析診斷肝臟腫瘤良惡性，并結(jié)合其他的輔助診斷方法以最大限度的提高肝臟腫瘤良惡性診斷準(zhǔn)確率。

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