楊文娟 余 靜 黃 朝 張俊紅 謝叢華

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤。2015年，中國新發(fā)肺癌73.3萬例，因肺癌死亡患者達(dá)到61萬例，均居所有惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位[1]。小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的13%～20%，并且是惡性程度很高的肺癌亞型，未經(jīng)治療的小細(xì)胞肺癌患者的中位生存期僅2～4個(gè)月[2]。化療是小細(xì)胞肺癌重要的治療手段，尤其是以鉑類和依托泊苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，在局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌均取得較好的治療效果[3]?；熛嚓P(guān)的粒細(xì)胞減少是很常見的化療毒副反應(yīng)，經(jīng)常會造成化療的推遲和化療藥物劑量減量。然而，在結(jié)直腸癌[4]、乳腺癌[5]、胃癌[6]、卵巢癌[7]、非小細(xì)胞肺癌[8]及小細(xì)胞肺癌[9]等研究中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少伴隨著更好的臨床預(yù)后。近年來，關(guān)于非小細(xì)胞肺癌[10]、胰腺癌[11]及結(jié)腸癌[12]的研究提示化療早期出現(xiàn)粒細(xì)胞下降同樣也是預(yù)后較好的預(yù)測指標(biāo)。本研究旨在探討一線行順鉑和依托泊苷聯(lián)合化療的小細(xì)胞肺癌患者化療早期重度粒細(xì)胞減少與化療療效及臨床預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)而為臨床診療決策提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2013年1月—2016年6月武漢大學(xué)中南醫(yī)院放化療科收治的82例行一線化療的小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，所有病人均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌。隨訪資料包括性別、年齡、吸煙指數(shù)(每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、疾病分期、化療周期數(shù)、胸部放療、化療期間粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、近期化療療效、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)及總生存期(OS)。男性65例，女性17例，中位年齡60歲。39例為局限期患者，43例為廣泛期患者。所有病人均至少行EP方案(依托泊苷+順鉑)化療2周期。61例患者接受胸部放療，其中39例行單純放療，22例行同步放化療。31例患者接受預(yù)防性全腦放療(PCI)。所有病人均預(yù)計(jì)可生存3個(gè)月以上、無化療史、肝腎功能正常、無腦轉(zhuǎn)移及ECOG評分0～2分。

1.2 治療方案

本研究患者均行EP方案化療，化療方案具體為：順鉑，25 mg/m2，靜滴，第1～3天；依托泊苷，100 mg/m2，靜滴，第1～3天；21天1周期。同步化療方案：順鉑，25 mg/m2，靜滴，第1～3天、第22～24天；依托泊苷，100 mg/m2，靜滴，第1～3天、第22～24天。胸部放療劑量45～60 Gy，分割劑量1.8～2.0 Gy。預(yù)防性全腦放療劑量30 Gy/10次。Ⅱ度及以上粒細(xì)胞或白細(xì)胞下降者，予以粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療。Ⅳ度粒細(xì)胞或白細(xì)胞下降者，下一周期化療減量20%。

1.3 劑量強(qiáng)度

劑量強(qiáng)度為每周化療藥物按體表面積每平方米的劑量。相對劑量強(qiáng)度為患者實(shí)際接受的化療藥物劑量強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)劑量強(qiáng)度之比。本研究相對劑量強(qiáng)度為依托泊苷和順鉑相對劑量強(qiáng)度的均值。

1.4 粒細(xì)胞減少的評估

化療開始前一天及化療結(jié)束后每周行血常規(guī)檢查，同步放化療期間每周行血常規(guī)檢查。每周期化療后記錄至下一周期化療前粒細(xì)胞最低水平，根據(jù)NCI血液系統(tǒng)不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分度，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ度粒細(xì)胞減少分別定義為：粒細(xì)胞絕對值<2～1.5×109/L、<1.5～1×109/L、<1～0.5×109/L及<0.5×109/L。Ⅰ～Ⅱ度為輕度粒細(xì)胞下降，Ⅲ～Ⅳ度為重度粒細(xì)胞下降。

1.5 療效評價(jià)及預(yù)后

兩周期和四周期化療后根據(jù)RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，療效評價(jià)結(jié)果包括：疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)及完全緩解(CR)。客觀有效率(ORR)定義為部分緩解及完全緩解患者所占比例。疾病控制率(DCR)定義為疾病穩(wěn)定、部分緩解及完全緩解患者所占比例。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)自第一周期化療開始日期，至疾病出現(xiàn)進(jìn)展日期為止?？偵嫫?OS)自確診日期開始，至死亡日期或最后隨訪日期為止。隨訪截止至2017年6月1日，隨訪率90%，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月(2～56個(gè)月)，截止隨訪日期累計(jì)死亡50例(61%)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。生存資料的單因素分析比較采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療期間粒細(xì)胞減少情況及一般情況

82例患者中，33例(40.2%)于化療2周期內(nèi)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞下降，13例(15.9%)于3周期后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞下降，36例(43.9%)患者化療期間內(nèi)未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞下降。根據(jù)患者重度粒細(xì)胞下降發(fā)生的時(shí)間分為兩組，早發(fā)組(前兩周期內(nèi)出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞下降)33例(40.2%)，非早發(fā)組(未出現(xiàn)或三周期以后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞下降)49例(59.8%)，兩組患者一般情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。82例患者化療藥物劑量強(qiáng)度為0.84±0.17，早發(fā)組和非早發(fā)組分別為0.80±0.17、0.87±0.17，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 化療有效率

早發(fā)組和非早發(fā)組化療客觀有效率分別為81.8%vs.75.5%(P=0.499)，疾病控制率分別為97.0%vs.95.9%(P=1.000)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表1 早發(fā)組和非早發(fā)組患者一般情況

表2 早發(fā)組和非早發(fā)組近期療效評價(jià)

2.3 預(yù)后

82例患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間8.2個(gè)月(95%CI：6.2～10.2)，其中早發(fā)組和非早發(fā)組分別為10.4個(gè)月(95%CI：9.3～11.5)和6.9個(gè)月(95%CI：5.9～7.9)(P=0.001)(圖1)。早期嚴(yán)重粒細(xì)胞下降組中位疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長。82例患者中位總生存時(shí)間為19.0個(gè)月(95%CI：15.1～22.8)，其中早發(fā)組和非早發(fā)組分別為22.4個(gè)月(95%CI：17.7～27.1)和16.0個(gè)月(95%CI：13.1～18.9)(P=0.023)(圖2)，早期嚴(yán)重粒細(xì)胞下降組中位生存時(shí)間明顯延長。

圖1 早發(fā)組和非早發(fā)組疾病進(jìn)展時(shí)間Kaplan-Meier曲線Figure 1 TTP of patients in early-onset and non-early-onset groups analyzed by Kaplan-Meier curves

圖2 早發(fā)組和非早發(fā)組總生存時(shí)間Kaplan-Meier曲線Figure 2 OS of patients in early-onset and non-early-onset groups analyzed by Kaplan-Meier curves

2.4 單因素及多因素生存分析

單因素生存分析納入性別、年齡、吸煙指數(shù)、疾病分期、化療周期數(shù)、近期化療療效、胸部放療及早期重度粒細(xì)胞下降等因素，多因素分析納入吸煙指數(shù)、化療周期數(shù)、胸部放療及早期重度粒細(xì)胞下降等因素(表3)，單因素及多因素分析顯示吸煙指數(shù)、化療周期數(shù)、胸部放療及早期重度粒細(xì)胞下降均是預(yù)測預(yù)后的獨(dú)立因素，吸煙指數(shù)≤400、化療周期數(shù)>4、胸部放療及早期重度粒細(xì)胞下降提示預(yù)后較好。

表3 小細(xì)胞肺癌總生存時(shí)間預(yù)后因素的單因素及多因素分析

3 討論

在許多實(shí)體瘤，例如結(jié)直腸癌[4]、乳腺癌[5]、胃癌[6]、卵巢癌[7]、非小細(xì)胞肺癌[8]及小細(xì)胞肺癌[9]等研究中發(fā)現(xiàn)，化療期間出現(xiàn)粒細(xì)胞減少者預(yù)后更好。在肺癌方面，最初由Di Maio等[8]對三項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)共1265例病人進(jìn)行匯總分析，結(jié)果表明化療期間發(fā)生粒細(xì)胞減少的病人擁有更長的生存時(shí)間。隨后，Banerji等[9]納入了173例小細(xì)胞肺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)化療期間Ⅲ-Ⅳ度粒細(xì)胞減少者較0～Ⅱ度粒細(xì)胞減少者擁有更好的預(yù)后。此外，近年來非小細(xì)胞肺癌[10]、胰腺癌[11]及結(jié)腸癌[12]等方面研究提示化療期間粒細(xì)胞減少出現(xiàn)的時(shí)間同樣與化療預(yù)后相關(guān)，早期即出現(xiàn)粒細(xì)胞減少患者預(yù)后更好。Jiang等[10]納入123例非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，早期出現(xiàn)粒細(xì)胞減少者(1～2周期)較晚期出現(xiàn)粒細(xì)胞減少者(3～6周期)擁有更長PFS及OS，且晚期出現(xiàn)粒細(xì)胞下降者與未出現(xiàn)粒細(xì)胞下降者預(yù)后無差別。本研究得出類似結(jié)果，以重度粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間來分組，早發(fā)組和非早發(fā)組中位OS分別為22.4個(gè)月(95%CI：17.7～27.1)和16.0個(gè)月(95%CI：13.1～18.9)；且多因素生存分析顯示早期重度粒細(xì)胞下降是獨(dú)立預(yù)后因素。不同之處在于，既往研究多以粒細(xì)胞最低值發(fā)生時(shí)間來分組而不論其下降程度，本研究以重度粒細(xì)胞下降發(fā)生的時(shí)間來分組，進(jìn)一步探討重度粒細(xì)胞下降發(fā)生的時(shí)間與預(yù)后的關(guān)系。遺憾的是，本研究病例數(shù)有限，未能更細(xì)致的分組來探討晚期重度粒細(xì)胞下降患者與未發(fā)生重度粒細(xì)胞下降患者預(yù)后的差別。

化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少并不是影響小細(xì)胞肺癌預(yù)后的直接因素，但它一定程度上反映了化療藥物的劑量和代謝過程，以及個(gè)體對化療的敏感程度。首先，化療藥物的作用取決于其到達(dá)腫瘤部位的生物有效劑量，與其在體內(nèi)的代謝過程密切相關(guān)。目前化療藥物的劑量主要依據(jù)體表面積(BSA)計(jì)算[13]，沒有考慮到個(gè)體間細(xì)胞毒藥物代謝存在差異[14]，因此可能會導(dǎo)致化療藥物劑量不足[15]。Gamelin等[16]開展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌患者中，通過監(jiān)測血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化氟脲嘧啶劑量調(diào)整，相比于通過體表面積計(jì)算藥物劑量能夠顯著提高化療客觀有效率及患者預(yù)后。然而，監(jiān)測藥物在體內(nèi)的代謝過程實(shí)施起來較為復(fù)雜，在臨床上難以實(shí)現(xiàn)。因此，化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少有望成為間接反映細(xì)胞毒藥物血藥濃度的替代指標(biāo)，尤其是如果能在兩周期化療內(nèi)發(fā)現(xiàn)藥物劑量不足，就能及時(shí)調(diào)整藥物劑量，從而為患者帶來更好預(yù)后。

再者，腫瘤細(xì)胞對化療藥物的反應(yīng)還取決于機(jī)體對化療的敏感程度。理論上，一個(gè)個(gè)體的所有細(xì)胞中都存在著類似的藥代學(xué)和藥效學(xué)特征[18]，即腫瘤細(xì)胞和粒細(xì)胞對細(xì)胞毒藥物具有相似的敏感性。本研究結(jié)果顯示，在小細(xì)胞肺癌患者中，早期即出現(xiàn)重度粒細(xì)胞下降者擁有更長的TTP及OS，提示此類患者可能是對EP方案較為敏感的人群。另一方面，對化療不敏感人群可能存在著原發(fā)性和獲得性耐藥[19-20]。未出現(xiàn)或非早期出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞下降者可能對EP方案化療存在原發(fā)性耐藥，甚至對其他細(xì)胞毒藥物也不敏感從而伴隨不好的預(yù)后。

值得注意的是，本研究早發(fā)組與非早發(fā)組化療客觀有效率及疾病控制率并無差別，可能與小細(xì)胞癌這種病理類型有關(guān)。在晚期非小細(xì)胞肺癌中有研究顯示，嚴(yán)重化療后白細(xì)胞減少伴隨著更好的化療客觀緩解率及疾病控制率[21]。本研究對象為小細(xì)胞肺癌患者，相對于其他病理亞型對化療較為敏感，盡管兩組化療劑量或?qū)熋舾行源嬖诓町?，但并不足以影響化療近期療效。此外，單因素及多因素生存分析顯示分期并不是影響預(yù)后的因素，這可能與病例數(shù)較少有關(guān)，而吸煙指數(shù)、化療周期數(shù)及胸部放療是獨(dú)立的預(yù)后因素，這與既往研究基本一致[3，22-23]。

綜上所述，一線接受EP方案化療的小細(xì)胞肺癌患者中，化療早期重度粒細(xì)胞下降是預(yù)后良好的預(yù)測因素。早期未出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞下降或許可以認(rèn)為是化療藥物劑量不足或者腫瘤對化療藥物不敏感。因此，是否可以根據(jù)患者化療早期粒細(xì)胞減少發(fā)生情況調(diào)整藥物劑量從而為患者帶來更好的預(yù)后，這有待于進(jìn)一步的前瞻性研究去證實(shí)。

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