李立恒 劉 舉 黃曉曦 李 慧 高鑫鑫 劉洪波

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是最常見的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，約占AE患者的80%，2007年由DALMAU等[1]首次報(bào)道，其臨床表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、記憶力減退、意識水平下降、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、言語障礙、運(yùn)動障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害等。

抗NMDAR腦炎多見于兒童、青年人，老年患者少見。國內(nèi)外對晚發(fā)型抗NMDAR腦炎研究不多[2-3]，年齡標(biāo)準(zhǔn)定義為年齡≥45歲。在其他自身免疫性疾病的研究中，如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，晚發(fā)型患者的年齡標(biāo)準(zhǔn)定義為年齡≥50歲[4-6]。女性絕經(jīng)年齡為49～50歲[7-8]，女性絕經(jīng)后內(nèi)分泌系統(tǒng)激素水平的變化會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響[9]，這可能與晚發(fā)型自身免疫性疾病患者的臨床特征相關(guān)。因此，本研究設(shè)定晚發(fā)型抗NMDAR腦炎患者的年齡標(biāo)準(zhǔn)為≥50歲。本次研究通過總結(jié)18例晚發(fā)型抗NMDAR腦炎患者臨床資料，并與早發(fā)型(18～49歲)患者對比，分析晚發(fā)型抗NMDAR腦炎的臨床特征。

1 對象與方法

1．1研究對象收集2010-01-01—2019-05-01于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院確診為抗NMDAR腦炎的患者共110例(排除18歲以下或臨床資料不齊全者)，所有患者知情同意。根據(jù)發(fā)病年齡分為2組，其中晚發(fā)組18例，早發(fā)組92例，所有患者符合抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：Graus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)(2016年)[10]。

1．2研究方法回顧性分析18例晚發(fā)組患者的臨床表現(xiàn)、磁共振、腦脊液、治療及預(yù)后[以出院時(shí)改良Rankin評分(mRS)評估患者預(yù)后，mRS 0～2分為預(yù)后良好，>2分為預(yù)后不良]等資料，并與早發(fā)組患者進(jìn)行對比。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組間比較定量資料采用t檢驗(yàn)，定性資料采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1晚發(fā)組抗NMDAR腦炎

2．1．1 一般資料：18例晚發(fā)組抗NMDAR腦炎患者中，男11例(61%)，女7例(39%)，發(fā)病年齡50～84歲，平均59.5歲。

2．1．2 臨床表現(xiàn)：9例(50%)存在前驅(qū)癥狀，主要包括頭痛、頭暈、發(fā)熱、咳嗽、惡心、嘔吐。首發(fā)癥狀中，精神行為異常9例(50%)，癲癇發(fā)作5例(28%)，意識水平下降2例(11%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害1例(6%)，不自主運(yùn)動1例(6%)。臨床表現(xiàn)中，精神行為異常14例(78%)，表現(xiàn)為胡言亂語、躁狂、情緒易波動、幻覺、行為異常、思維混亂；意識水平下降13例(72%)，表現(xiàn)為昏睡、意識模糊、譫妄、昏迷；自主神經(jīng)功能障礙13例(72%)，表現(xiàn)為竇性心動過速、心慌、竇性心動過緩、呼吸淺快、中樞性低通氣；癲癇發(fā)作9例(50%)，其中78%為大發(fā)作；運(yùn)動障礙9例(50%)，表現(xiàn)為口舌面或肢體的不自主運(yùn)動、行走時(shí)連帶動作少；記憶力減退7例(39%)，表現(xiàn)為近記憶力減退；言語障礙3例(17%)，表現(xiàn)為言語減少、緘默、自發(fā)言語較多；中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害3例(17%)，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、偏側(cè)肢體無力、飲水嗆咳、吞咽困難；睡眠障礙2例(11%)，表現(xiàn)為睡眠增多、入睡困難。

2．1．3 頭顱磁共振檢查：17例晚發(fā)組患者完成頭顱磁共振檢查，提示腦實(shí)質(zhì)炎性病變者9例(53%)，其中雙側(cè)病變4例，單側(cè)病變5例。病灶位于島葉6例，額葉6例，顳葉5例，海馬5例，丘腦4例，頂葉3例，枕葉3例，腦膜1例，基底節(jié)區(qū)2例，側(cè)腦室周圍1例，扣帶回1例(圖1)。病變位于邊緣系統(tǒng)8例(包括顳葉、島葉、海馬、扣帶回等)。

圖1 1例抗NMDAR腦炎患者，男性，62歲，主訴“發(fā)作性意識喪失伴四肢抽搐3月余，再發(fā)1 d”，頭顱磁共振示右側(cè)額頂枕顳島葉、右側(cè)丘腦可見條片狀T2加權(quán)序列高信號(A、B)及FLAIR序列高信號(C、D)Figure 1 A patient with anti-NMDAR encephalitis，male，62 years old，complaining of "paroxysmal loss of consciousness with limb convulsions for more than 3 months，and then another 1d"，the head magnetic resonance imaging showed the right frontal occipital temporal island lobe and right thalamus visible strip-like T2 weighted sequence high signals (A，B) and FLAIR sequence high signals (C，D)

2．1．4 腦脊液檢查：18例患者均行腦脊液檢查，腦脊液壓力升高(>180 mmH2O)5例(28%)，最高壓力250 mmH2O。18例患者中，腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果異常者17例(94%)，腦脊液白細(xì)胞升高(>5×106個/L)14例(78%)，其中輕度升高[(5～50)×106個/L]10例(71%)，中度升高[(50～200)×106個/L]3例(21%)，顯著升高(>200×106個/L)1例(7%)。18例患者中，腦脊液淋巴細(xì)胞升高15例(83%)，腦脊液蛋白升高(>0.45 g/L)10例(56%)，腦脊液葡萄糖正常14例(78%)，腦脊液氯化物正常14例(78%)。15例患者行腦脊液電泳檢查，寡克隆區(qū)帶陽性5例(33%)，腦脊液鞘內(nèi)IgG合成率升高11例(73%)。17例行腦脊液病毒學(xué)檢查，陽性4例(24%)，其中3例單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性，1例EB病毒IgG及巨細(xì)胞病毒IgG陽性。

2．1．5 自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測：18例患者腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，13例行血清抗NMDAR抗體檢測，陽性5例(38%)。8例行血抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原抗體(抗Hu、Ri、Yo、CV2、Ma2、Amphiphsin)檢測，均為陰性。

2．1．6 合并腫瘤情況：18例患者中合并腫瘤4例(22%)，其中左腎上腺腺瘤1例，淋巴瘤1例，腦膜瘤1例，膽囊小細(xì)胞癌1例。

2．1．7 治療及預(yù)后：病程中出現(xiàn)mRS 5分患者10例(56%)，因病情較重需ICU支持患者11例(61%)。18例患者中17例接受免疫治療，其中接受一線免疫治療17例，接受長程免疫治療1例，均未接受二線免疫治療(表1)。17例接受免疫治療患者中，單用靜脈注射免疫球蛋白3例(18%)，單用糖皮質(zhì)激素3例(18%)，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿交換者11例(65%)，其中靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素9例(82%)。預(yù)后良好(出院時(shí)mRS 0～2分)患者12例(67%)。

2．2晚發(fā)組與早發(fā)組抗NMDAR腦炎患者對比110例抗NMDAR腦炎患者(≥18歲)中，男52例(47%)，女58例(53%)，晚發(fā)組18例(16%)，早發(fā)組92例(84%)。晚發(fā)組與早發(fā)組抗NMDAR腦炎對比顯示，晚發(fā)組男性比例為61%，早發(fā)組男性比例45%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.198)。 臨床表現(xiàn)中，晚發(fā)組自主神經(jīng)功能障礙比例高于早發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(72% vs 45%，P=0.032)(表2)。頭顱磁共振檢查中，2組提示腦實(shí)質(zhì)炎性病變陽性率均不高(53% vs 49%，P=0.756)，總體陽性率為50%，病變主要位于邊緣系統(tǒng)(66%)，晚發(fā)組頭顱磁共振提示島葉病變比例高于早發(fā)組(67% vs 27%，P=0.047)(表3)。腦脊液檢查中，晚發(fā)組蛋白升高比例高于早發(fā)組(56% vs 28%，P=0.023)，晚發(fā)組24 h CSF IgG合成率升高比例高于早發(fā)組(73% vs 44%，P=0.041)，晚發(fā)組腦脊液病毒學(xué)陽性率高于早發(fā)組(24% vs 5%，P=0.028)(表4)。2組患者合并腫瘤比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但晚發(fā)組合并腫瘤均非畸胎瘤，早發(fā)組合并腫瘤均為畸胎瘤(P=0.001)(表1)。

表1 晚發(fā)組與早發(fā)組抗NMDAR腦炎抗NMDAR抗體、腫瘤、治療、預(yù)后對比

注：一線免疫治療：糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿交換；二線免疫治療：利妥昔單抗、靜脈用環(huán)磷酰胺；長程免疫治療：嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤

3 討論

晚發(fā)型抗NMDAR腦炎患者臨床特征不同于早發(fā)型患者，但國內(nèi)外晚發(fā)型抗NMDAR腦炎的研究較少，均為小樣本量研究，研究結(jié)果并不完全一致[2-3]。相比早發(fā)型患者，本研究發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型患者更易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、腦脊液蛋白升高、腦脊液24 h IgG合成率升高，但2組患者預(yù)后良好比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。晚發(fā)型患者更易出現(xiàn)島葉病變，這可能與晚發(fā)型患者自主神經(jīng)功能障礙比例高于早發(fā)型患者相關(guān)。此外，晚發(fā)組患者較少合并腫瘤，均非畸胎瘤，提示晚發(fā)型患者發(fā)病機(jī)制可能與畸胎瘤不相關(guān)。

表2 晚發(fā)組與早發(fā)組抗NMDAR腦炎臨床表現(xiàn)對比

表3 晚發(fā)組與早發(fā)組抗NMDAR腦炎頭顱磁共振對比 [n(%)]

表4 晚發(fā)組與早發(fā)組抗NMDAR腦炎腦脊液對比

在成年抗NMDAR腦炎患者中，TITULAER等[2]報(bào)道晚發(fā)型抗NMDAR腦炎患者僅占8%，ZHANG等[3]報(bào)道晚發(fā)型患者約占15%，本研究提高了晚發(fā)組患者年齡標(biāo)準(zhǔn)，但晚發(fā)組患者所占比例(16%)更高，提示種族可能影響抗NMDAR腦炎患者的年齡分布?？筃MDAR腦炎患者中，女性多于男性，總體上男性所占比例為19%[11]。本研究中晚發(fā)組患者男性占61%，多于女性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不一致。TITULAER等[2]報(bào)道晚發(fā)型患者中男性占45%，ZHANG等[3]報(bào)道晚發(fā)型患者中男性占50%，這種差異可能與本研究提高了晚發(fā)型患者年齡標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，提示年齡可能影響抗NMDAR腦炎患者性別分布。此外，TITULAER等[2]報(bào)道2組患者男性比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45% vs 12%，P<0.001)，但本研究2組患者男性比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(61% vs 45%，P=0.198)，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

記憶力減退是晚發(fā)型抗NMDAR腦炎常見首發(fā)癥狀[2-3]，本研究中晚發(fā)組患者最常見的首發(fā)癥狀為精神行為異常、癲癇發(fā)作、意識水平下降，無以記憶力減退起病患者，這可能與老年患者記憶力減退，易被患者及家屬忽視有關(guān)。本研究晚發(fā)組患者中自主神經(jīng)功能障礙所占比例僅次于精神行為異常(72% vs 78%)，且明顯高于早發(fā)組(72% vs 45%，P=0.032)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不一致。TITULAER等[2]報(bào)道42%晚發(fā)型患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙，與早發(fā)型患者相比自主神經(jīng)功能障礙所占比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

本研究晚發(fā)組患者頭顱磁共振異常比例高于早發(fā)組(53% vs 49%，P=0.756)，與ZHANG等[3]研究結(jié)果(晚發(fā)組59% vs 40%早發(fā)組，P=0.145)基本一致，2組患者頭顱磁共振異常比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而TITULAER等[2]報(bào)道2組患者頭顱磁共振異常比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(53% vs 35%，P=0.049)。既往研究[2-3]未對頭顱磁共振的具體病變部位進(jìn)行細(xì)化對比分析，本研究發(fā)現(xiàn)2組患者頭顱磁共振病變多位于邊緣系統(tǒng)(66%)，晚發(fā)組患者頭顱磁共振邊緣系統(tǒng)病變比例高于早發(fā)組(89% vs 61%，P=0.141)。研究表明，島葉與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)[12-13]，本研究晚發(fā)組患者頭顱磁共振提示島葉病變比例明顯高于早發(fā)組(67% vs 27%，P=0.047)，可能與晚發(fā)組患者自主神經(jīng)功能障礙所占比例高于早發(fā)組相關(guān)。

既往研究[2-3]未對腦脊液相關(guān)指標(biāo)細(xì)化對比分析，本研究發(fā)現(xiàn)晚發(fā)組患者腦脊液蛋白升高比例高于早發(fā)組(56% vs 28%，P=0.023)，晚發(fā)組24 h腦脊液IgG合成率升高比例高于早發(fā)組(73% vs 44%，P=0.041)，提示晚發(fā)組患者腦脊液炎癥反應(yīng)更重；但2組預(yù)后良好比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.475)，與WANG等[14]研究一致。腦脊液相關(guān)指標(biāo)，如腦脊液白細(xì)胞、蛋白的升高不影響抗NMDAR腦炎患者預(yù)后，但本研究樣本量較小及未長期隨訪，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

畸胎瘤中NMDAR的表達(dá)可引發(fā)抗NMDAR腦炎的免疫反應(yīng)[15]，這是抗NMDAR腦炎重要發(fā)病機(jī)制之一。本研究抗NMDAR腦炎患者中，22%(4/18)晚發(fā)組患者合并腫瘤，晚發(fā)組患者無畸胎瘤，早發(fā)組患者腫瘤均為畸胎瘤(P=0.001)。ZHANG等[3]報(bào)道17%(3/18)晚發(fā)抗NMDAR腦炎患者合并腫瘤，且均非畸胎瘤。TITULAER等[2]報(bào)道23%(7/31)晚發(fā)抗NMDAR腦炎患者合并腫瘤，僅1例為卵巢畸胎瘤，以上研究均提示畸胎瘤可能與晚發(fā)型抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制不相關(guān)。單純皰疹病毒感染后可引發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生抗NMDAR抗體，進(jìn)而導(dǎo)致抗NMDAR腦炎[16]。本研究晚發(fā)組17例患者行腦脊液病毒學(xué)檢查，4例陽性(24%)，高于早發(fā)組(5%，P=0.028)，4例中3例為單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性，提示單純皰疹病毒感染可能與晚發(fā)型抗NMDAR腦炎發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

大部分抗NMDAR腦炎患者病情嚴(yán)重，病死率達(dá)8%～10%，需要ICU支持者占75%[11，17]。本研究中61%晚發(fā)組患者需ICU支持，出院時(shí)67%患者預(yù)后良好。有文獻(xiàn)報(bào)道被ICU支持的抗NMDAR腦炎患者中，57%預(yù)后良好，良好預(yù)后與早期免疫治療相關(guān)[18]，提示對于晚發(fā)型抗NMDAR患者更應(yīng)早期診斷及免疫治療。BYUN等[19]研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙與抗NMDAR腦炎不良預(yù)后相關(guān)，本研究中晚發(fā)組患者自主神經(jīng)功能障礙所占比例明顯高于早發(fā)組(72% vs 45%，P=0.032)，但2組患者預(yù)后良好比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(67% vs 58%，P=0.475)，可能與抗NMDAR腦炎患者積極有效的免疫治療相關(guān)。

相比早發(fā)型抗NMDAR腦炎患者，晚發(fā)型患者更易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、腦脊液蛋白升高、腦脊液24 h IgG合成率升高，但這些因素與預(yù)后的關(guān)系尚需長期隨訪及擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。晚發(fā)型患者更易出現(xiàn)磁共振島葉病變，這可能與晚發(fā)型患者自主神經(jīng)功能障礙比例高于早發(fā)型患者相關(guān)，但晚發(fā)型患者更易島葉病變的機(jī)制不明。此外，晚發(fā)型抗NMDAR腦炎患者發(fā)病機(jī)制可能與畸胎瘤不相關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究結(jié)果與既往研究存在差異，可能與本研究提高了晚發(fā)型抗NMDAR腦炎患者年齡標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，未來需要更多的研究探討更能體現(xiàn)晚發(fā)型抗NMDAR腦炎臨床特征的年齡標(biāo)準(zhǔn)。