吳翔 王世祥 張晶晶 喬建峰 熊尚全

[摘要] 目的 探討維格列汀聯(lián)合曲美他嗪對(duì)糖尿病合并心衰大鼠對(duì)心功能影響。方法 選取60只SD大鼠，建立糖尿病合并心衰模型，隨機(jī)分為糖尿病合并心衰組（A組）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪組（B組）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪聯(lián)合維格列汀組（C組），各20只，在治療前及給藥6周后檢測3組大鼠心功能指標(biāo)，并檢測空腹血糖、腦鈉肽（NT-proBNP）。 結(jié)果 治療前，3組大鼠心功能指標(biāo)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后3組大鼠的LVEDP、LVSP、-dp/dt max、+dp /dt max對(duì)比存在明顯差異，C組與B大鼠LVEDP明顯低于治療前及治療后A組，LVSP、-dp/dt max、+dp/dt max明顯高于治療前及治療后A組（P<0.05），且C組大鼠各指標(biāo)變化程度較B組更顯著（P<0.05），A組大鼠心功能指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; ?治療前，3組大鼠空腹血糖及NT-NT-proBNP水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，3組空腹血糖均較治療前明顯降低（P<0.05），但3組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），3組大鼠之間NT-NT-proBNP水平之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中C組與B組大鼠NT-NT-proBNP水平明顯低于治療前及治療后A組，且C組降低程度較B組更顯著（P<0.05）。 結(jié)論 維格列汀聯(lián)合曲美他嗪治療糖尿病合并心衰大鼠可有效改善心功能。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;心力衰竭;維格列汀;曲美他嗪

[中圖分類號(hào)] R541.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1672-4062（2018）12（b）-0006-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of vildagliptin combined with trimetazidine on cardiac function in rats with diabetes mellitus complicated with heart failure. Methods 60 SD rats were randomly divided into two groups： diabetic patients with heart failure （group A）， diabetes with heart failure plus trimetazidine （group B）， diabetes with heart failure plus melody histazine combined with vildagliptin （group C）， 20 rats each， were tested for cardiac function in three groups before treatment and 6 weeks after administration， and fasting blood glucose and brain natriuretic peptide （NT-proBNP） were detected. Results Before treatment， there was no significant difference in cardiac function between the three groups （P>0.05）. There were significant differences in LVEDP， LVSP， -dp/dt max and +dp /dt max between the three groups after treatment. Group C Compared with group B before and after treatment， LVSP， -dp /dt max， +dp /dt max were significantly higher than those in group A （P<0.05）， and group C of the degree of change of each index was more significant than that of group B （P<0.05）. There was no significant difference between the group A of rats in the heart function index before and after treatment （P>0.05）. Before treatment， the levels of fasting blood glucose and NT-NT-proBNP in the three groups were compared. There was no significant difference （P>0.05）. After treatment， the fasting blood glucose of the three groups was significantly lower than that before treatment （P<0.05）， but there was not statistically significant difference between the three groups （P>0.05）. There was a significant difference between NT-proBNP levels of the three groups （P<0.05）. The levels of NT-NT-proBNP in group C and group B were significantly lower than those in group A before and after treatment， and the degree of reduction in group C was more than that in group B（P<0.05）. Conclusion Viglietin combined with trimetazidine in the treatment of diabetic rats with heart failure can effectively improve cardiac function.

[Key words] Diabetes; Heart failure; Vildagliptin; Trimetazidine

糖尿病是臨床常見的慢性疾病之一，其具有高的發(fā)病率對(duì)人類危害較大。近年來，隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的改變，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[1]。心力衰竭是多種心臟疾病發(fā)展的終末段，主要是由于心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生異常，致使心肌細(xì)胞功能障礙和心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而引發(fā)超負(fù)荷的代謝性心肌病。在糖尿病合并心力衰竭患者，由于氧化應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體長期血糖、血脂代謝紊亂，會(huì)使能量代謝障礙、心肌損傷及血管內(nèi)皮損傷加重，導(dǎo)致患者的預(yù)后變差，具有較高的病死率[2-3]。因此積極有效的治療糖尿病合并心力衰竭對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。目前臨床上針對(duì)糖尿病合并心力衰竭患者采取的治療，效果不佳。該研究主要是對(duì)維格列汀聯(lián)合曲美他嗪治療糖尿病合并心衰大鼠對(duì)心功能影響進(jìn)行探討，旨在為臨床治療提供參考。

1 ?材料與方法

1.1 ?動(dòng)物分組

普通級(jí)60只SD大鼠，6～9周齡，體質(zhì)量120～140 g，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)：SCXK（粵） 2014-0005，所有大鼠在常規(guī)喂養(yǎng)1周后隨機(jī)分為糖尿病合并心衰組（A組）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪組（B組）、糖尿病合并心衰加曲美他嗪聯(lián)合維格列汀組（C組），各20只。

1.2 ?實(shí)驗(yàn)方法

模型建立：3組大鼠均給予高糖、高脂飼料喂養(yǎng)，飼料包含67.0%基礎(chǔ)飼料、8.0%蛋黃粉、15.0%蔗糖、10.0%豬油，在第6周末將30 mg/kg的STz與0.1 mmol/L的檸檬酸緩沖液相溶，pH為4.4，在左側(cè)下腹部一次性注射到大鼠體內(nèi)。在整個(gè)模型建立過程中禁止應(yīng)用各種影響血糖的藥物，并充分給予水和食物。在建立糖尿病大鼠模型的同時(shí)應(yīng)用鹽酸阿霉素配制大鼠心力衰竭模型，在大鼠尾部進(jìn)行靜脈注射，1 mg/（kg·次），1次/周，注射6周。在確定糖尿病合并心力衰竭大鼠模型建立成功后進(jìn)行相應(yīng)治療。

1.2 ?治療方法

A組大鼠給予常規(guī)降糖、利尿、強(qiáng)心、抗炎及保持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，B組大鼠在A組的基礎(chǔ)上給予曲美他嗪（國藥準(zhǔn)字H20055465）灌胃治療，劑量為5 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療6周。C組大鼠在B組的基礎(chǔ)上給予維格列汀（產(chǎn)品編號(hào)：C14202075405）灌胃治療，57 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療6周。各組大鼠在實(shí)驗(yàn)期間均自由取食，常規(guī)喂食，清潔水喂養(yǎng)。

1.3 ?觀察指標(biāo)

①在治療前及治療6周后應(yīng)用超聲心動(dòng)圖檢測3組大鼠左心室舒張末壓。（LVEDP）、左心室收縮末壓（ LVSP）、左心室等容舒張期壓力最大下降速率（-dp /dt max）、左心室等容收縮期壓力最大上升速率（+dp /dt max）。②在治療前后應(yīng)用血糖儀檢測兩組大鼠空腹血糖，采用酶聯(lián)免疫法檢測腦鈉肽（NT-proBNP）。

1.4 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，兩組間計(jì)量資料對(duì)比經(jīng)t檢驗(yàn)處理，以（x±s）的形式表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?3組大鼠心功能對(duì)比

治療前，3組大鼠心功能指標(biāo)對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，3組大鼠的LVEDP、LVSP、-dp /dt max、+dp /dt max對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.91、8.412、9.218、5.439，P<0.05），其中C組與B大鼠LVEDP明顯低于治療后A組，LVSP、-dp /dt max、+dp /dt max明顯高于治療前及治療后A組（P<0.05），且C組大鼠各指標(biāo)變化程度較B組更顯著（P<0.05），A組大鼠心功能指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 ?3組大鼠空腹血糖、NT-proBNP水平對(duì)比

治療前，3組大鼠空腹血糖及NT-NT-proBNP水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，3組空腹血糖均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但3組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），3組大鼠之間NT-NT-proBNP水平之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.329，P<0.05），其中C組與B組大鼠NT-NT-proBNP水平明顯低于治療前及治療后A組，且C組降低程度較B組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 ?討論

糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，極易引發(fā)人體脂質(zhì)代謝和新陳代謝異常，發(fā)生胰島素抵抗，使心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，致使心肌細(xì)胞的耗氧量加大，對(duì)心肌功能的影響進(jìn)一步加重，同時(shí)心力衰竭也會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者的血糖持續(xù)升高[4-5]。據(jù)相關(guān)研究顯示，糖尿病合并心力衰竭患者的死亡率高達(dá)33%，明顯高于單純心力衰竭患者的死亡率，且其5年生存率低至12.5%，對(duì)患者的身體健康及生命安全均造成嚴(yán)重影響[6]。因此，在治療糖尿病合并心力衰竭時(shí)不僅要考慮控糖效果，延緩病情的惡化與發(fā)展，提高其心功能也是治療糖尿病合并心力衰竭患者的關(guān)鍵。

維格列汀是一種對(duì)DPP-4酶分解具有抑制作用的藥物，在治療糖尿病方面具有較好的效果[7]。曲美他嗪是一種抗心肌缺血藥物，其可以通過對(duì)線粒體長鏈3-酮酰輔酶A 硫解酶發(fā)揮直接抑制作用，來發(fā)揮保護(hù)性心肌細(xì)胞的作用;此外在心肌供氧受到限制時(shí)，其能將有限的氧充分利用轉(zhuǎn)化為更多的ATP，使心肌缺血癥狀得到緩解，同時(shí)也能強(qiáng)化心臟收縮功能，使心肌細(xì)胞功能得到恢復(fù)[8]。在該研究中對(duì)C組大鼠實(shí)施維格列汀聯(lián)合曲美他嗪治療，B組大鼠實(shí)施曲美他嗪治療，A組大鼠給予常規(guī)治療，結(jié)果顯示，治療后治療后，3組大鼠的LVEDP、LVSP、-dp/dt max、+dp/dt max對(duì)比存在明顯差異，其中C組與B大鼠LVEDP明顯低于治療前及治療后A組，LVSP、-dp/dt max、+dp/dt max明顯高于治療前及治療后A組（P<0.05），且C組大鼠各指標(biāo)變化程度較B組更顯著（P<0.05），A組大鼠心功能指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明常規(guī)治療治療糖尿病合并心力衰竭大鼠對(duì)心功能改善效果不明顯，維格列汀聯(lián)合曲美他嗪治療的效果優(yōu)于單純應(yīng)用曲美他嗪治療，能夠進(jìn)一步改善大鼠心功能。在對(duì)3組大鼠空腹血糖、NT-proBNP水平分析中顯示，治療后，3組空腹血糖均較治療前明顯降低（P<0.05），且恢復(fù)正常水平，但3組之間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），3組大鼠之間NT-NT-proBNP水平之間存在顯著差異，C組與B組大鼠NT-NT-proBNP水平明顯低于治療前及治療后A組，且C組降低程度較B組更顯著（P<0.05），說明無論是常規(guī)治療還是維格列汀聯(lián)合曲美他嗪治療及單純應(yīng)用曲美嗪都能有效的控制糖尿病合并心力衰竭大鼠的血糖水平，但聯(lián)合治療組對(duì)改善NT-proBNP水平的效果更顯著，能夠進(jìn)一步延緩心力衰竭病情。綜合以上結(jié)果分析其原因主要是因?yàn)榫S格列汀能夠更平穩(wěn)有效控糖，減少血糖波動(dòng)對(duì)心肌能量代謝的不利影響，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激效應(yīng)，減輕對(duì)血管內(nèi)皮的損傷;曲美他嗪具有保護(hù)心肌功能的作用，因此，在抗心衰的基礎(chǔ)治療上，兩種藥物協(xié)同作用，心肌細(xì)胞能量代謝進(jìn)一步優(yōu)化，能量利用效率提高，從而改善心臟整體功能。

綜上所述，維格列汀聯(lián)合曲美他嗪治療糖尿病合并心衰大鼠可有效改善心功能。

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（收稿日期：2018-09-24）