曾俊祥， 潘秀軍， 沈立松

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院檢驗科，上海 200092）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組累及消化道的慢性非特異性炎性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD），發(fā)病機制目前尚不十分明確[1]。其發(fā)病率在北美和歐洲北部國家較高，近三十年來日本等亞洲發(fā)達國家IBD發(fā)病率呈逐步增加的趨勢，而近十余年來我國此病例報告數(shù)量也逐年上升[2]。目前，IBD診斷尚缺乏金標準，在排除感染性及其他非感染性結腸炎的基礎上，需結合臨床、消化道內窺鏡下特點和組織病理學表現(xiàn)進行綜合判斷[3]，但這些多為侵入性檢查方法，費用昂貴且操作復雜，而血清學檢測具有方便、無創(chuàng)、快速、廉價等優(yōu)點。目前，各種IBD相關血清學標志物的發(fā)現(xiàn)為疾病的診斷、鑒別診斷、療效評估和預后判斷提供了幫助。IBD標志物數(shù)目較多，本文按其來源分為以下2類：自身抗體和以微生物抗原成分為靶點的抗體，分別就這2類抗體以及新近發(fā)現(xiàn)的IBD血清學標志物的研究進展作一綜述。

1 自身抗體

1.1 抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）

ANCA是以中性粒細胞胞漿成分為靶抗原的一組自身抗體，采用間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence，IIF）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）聯(lián)合檢測ANCA是國際公認的標準策略[4]。IIF主要分為細胞漿型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）2種熒光核型，一般認為c-ANCA與韋格納肉芽腫病密切相關，而p-ANCA與顯微鏡下多動脈炎密切相關。1990年SAXON等[5]最早在IBD患者血液中檢測出p-ANCA，特別是UC患者，其陽性率達45%～82%，但這類p-ANCA的熒光表現(xiàn)與典型p-ANCA有所不同，常呈不連續(xù)核周分布，現(xiàn)被稱為不典型性p-ANCA（atypical p-ANCA，ap-ANCA）[6]。大部分文獻報道ANCA的陽性率與疾病活動情況、病程、病變范圍及緩解情況無關，且病變結腸切除不能使其轉陰，并且這類ap-ANCA亦可出現(xiàn)在特發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎患者血清中，故認為ap-ANCA陽性僅表明機體免疫調節(jié)功能紊亂，而與UC的致病過程無直接相關關系[7]。IIF適用于ANCA的初篩試驗，而ELISA可以檢測ANCA的相應靶抗原，c-ANCA的靶抗原主要是蛋白酶3（protease 3，PR3），p-ANCA的靶抗原主要是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），而ap-ANCA的靶抗原目前仍未完全確定，已明確的有乳鐵蛋白、通透性殺菌蛋白、組織蛋白酶G、溶菌酶和彈性蛋白酶等十余種。但必須指出，已知的靶抗原與ANCA的核型有一定的相關性，但并無絕對的關聯(lián)，如通透性殺菌蛋白既可產生ap-ANCA的熒光核型，也可以產生c-ANCA的熒光核型。盡管ap-ANCA在UC患者中有較高的陽性率（45%～82%），顯著高于CD（2%～28%），對鑒別UC和CD有較好的敏感性和特異性，目前已有部分學者推薦將ap-ANCA作為UC與CD的鑒別診斷的指標之一[6]，但是ap-ANCA在IBD中總的陽性率偏低，對于IBD的篩查診斷價值仍有限。

此外，抗高遷移率族蛋白B1抗體（highmobility group box 1 protein，HMGB1）也是IBD的研究熱點，已有文獻證實HMGB1是p-ANCA的靶抗原之一[8]。HMGB1是一種進化高度保守的非組核蛋白，在真核生物細胞內廣泛存在，在組織損傷時由壞死細胞被動釋放或由免疫細胞受病原體產物刺激后主動釋放至胞外，發(fā)揮促炎細胞因子作用。1997年，有學者對UC患者ap-ANCA的靶抗原進行研究，在免疫印跡法結果中發(fā)現(xiàn)了一個相對分子質量28 000的未知特異條帶，該團隊在后續(xù)的研究中證實是HMGB1[9]。該研究同時指出，血清中存在抗HMGB1抗體的UC患者有71%是難治性UC，提示該抗體可能有助于預測UC的疾病表型，對疾病治療方案的制定具有一定的指導價值。

1.2 抗胰腺腺泡抗體（antibody to exocrine pancreas，PAB）

ST?CKER等[10]于1984年采用IIF首次在IBD患者胰腺裂解物中檢測出PAB，其中39%的CD患者PAB陽性，而UC患者幾乎不表達，提示PAB對CD有一定的特異性。用IIF測定PAB呈現(xiàn)2種染色類型：一類是以胰腺腺泡內出現(xiàn)水滴狀熒光染色為特點，另一類是在胰腺腺泡內出現(xiàn)均勻的斑點樣熒光，經研究證實，第1類的靶抗原是酶原顆粒膜糖蛋白2（anti-glycoprotein 2，GP2），第2類的靶抗原是CUB和帶狀皰疹透明區(qū)樣域蛋白1（CUB and zona pellucida-like domain-containing protein 1，CUZD1）[11]。GP2通過糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）固定在胰腺外分泌腺腺泡細胞中的酶原顆粒膜上，是酶原顆粒膜中含量最多的蛋白質，當胰腺受到體液或神經刺激時，隨著GPI的酶解，GP2從膜上被釋放排入胰導管并最終進入十二指腸，對胰腺的外分泌功能起著重要的作用，此外GP2在Peyer集結的小腸濾泡相關上皮間的M細胞中也有分布，而M細胞是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，因此GP2可能也參與了腸道黏膜的免疫應答。CUZD1最早是在妊娠晚期的小鼠子宮中被發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質，其包含CUB和帶狀皰疹透明區(qū)2個結構域。其中，CUB區(qū)可能與胰蛋白酶原的激活和膠原蛋白及層連蛋白的分裂相關，而帶狀皰疹透明區(qū)則認為在IBD的自身免疫病理生理機制中起重要作用。不同的文獻報道顯示，抗GP2抗體在CD患者中的陽性率存在很大差異（0%～45%）[12]，可能與種族差異、遺傳因素、病例選擇、各研究中心不同的疾病表型有關。因此，為了減少相關偏移，有學者將各研究中心的研究結果進行薈萃分析，分析結果顯示，在2 439例CD患者和3 184名健康對照者中，抗GP2抗體對診斷CD的敏感性為14%～24%，特異性為96%～98%，因此認為抗GP2抗體是CD的特異性血清學標志物[13]。WERNER等[14]報道GP2能抑制腫瘤壞死因子ɑ（tumor necrosis factoralpha，TNF-ɑ）的表達，下調腸道上皮細胞、黏膜及外周T淋巴細胞的活性，而抗GP2抗體可能阻礙腸道的這種免疫調節(jié)功能，參與了CD的發(fā)生與發(fā)展。目前關于抗CUZD1抗體在IBD的研究較少，有文獻報道其在CD患者中的陽性率為20.8%～26.0%[15]，而在UC患者中的陽性率較低（＜8%），其對IBD確切的臨床意義仍不清楚。雖然大部分研究表明抗GP2抗體和抗CUZD1抗體對CD的特異性較高，可能有助于CD與UC的鑒別診斷，但由于敏感性較低，目前其臨床應用仍有限。

1.3 抗杯狀細胞抗體（goblet cell antibody，GAB）

杯狀細胞是特殊的小腸上皮細胞，可控制腸道黏液分泌并參與小腸上皮修復和調控腸道炎癥，杯狀細胞的數(shù)量和形態(tài)是反映腸黏膜屏障功能的一個敏感指標。GAB是以腸道杯狀細胞分泌的黏蛋白成分為抗原的自身抗體，大部分文獻報道GAB在UC患者中陽性率為15%～28%，而在CD患者及健康對照組幾乎不表達，提示GAB可能是UC的一個比較特異的標志物，將有助于UC與CD的鑒別診斷[16]。然而，這一說法并未被完全肯定，LAWRANCE等[17]報道GAB在UC患者尤其在中國人群中陽性率極低（＜2%），他們認為GAB與UC沒有明顯的相關性。由于各研究結果的不一致，GAB對于UC的診斷價值尚有待進一步探討。

1.4 抗粒-巨細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）抗體

GM-CSF是固有層免疫細胞所產生的一種細胞因子，在骨髓細胞的成熟過程及機體的固有免疫反應中扮演重要的角色，并參與機體組織損傷時內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調節(jié)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)抗GMCSF抗體水平在CD患者中明顯升高，且與疾病的活動性相關，預示著更為迅速的疾病進程及復雜的疾病表型，因此認為血清抗GM-CSF抗體的高表達可以用于預測CD患者疾病表型及評估疾病嚴重程度[19]。該團隊同時發(fā)現(xiàn)，應用GMCSF可以誘導活動期CD患者臨床緩解，其作用機制可能是通過調節(jié)腸道炎癥損傷的修復參與CD免疫病理過程。

2 抗微生物抗體

2.1 抗多糖抗體

抗多糖抗體是一類針對微生物（細菌、真菌）細胞壁多糖類抗原決定簇的抗體，其作為CD相關的特異性血清學標志物已被絕大部分學者認可，其中最早被認知的當屬抗釀酒酵母抗體（anti-Saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA）。HERSZéNYI等[20]的研究表明，ASCA在CD患者和UC患者中的陽性率分別為50%～80%和5%～15%，而在健康人群中則是1%～7%，認為ASCA對UC和CD的鑒別診斷具有較高的應用價值。隨著研究的深入，一些新的抗多糖抗體逐漸被發(fā)現(xiàn)，如抗昆布二糖苷糖類抗體（anti-laminaribioside carbohydrate antibody，ALCA）、抗甲殼二糖苷糖類抗體（anti-chitobioside carbohydrate antibody，ACCA）、抗甘露糖二糖苷糖類抗體（antimannobioside carbohydrate antibody，AMCA）、抗甲殼多糖抗體（anti-chitin，anti-C）和抗昆布多糖抗體（anti-laminarin，anti-L）等。昆布二糖苷是昆布多糖的組成成分，甲殼二糖苷是甲殼多糖的組成成分，昆布多糖、甲殼多糖、甘露糖及甘露聚糖均為微生物細胞壁的成分，這些成分可以與中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞上的受體結合，刺激細胞增生、吞噬以及分泌細胞因子，進而誘發(fā)機體產生免疫反應[21]。在這些抗多糖抗體中，ASCA對CD的診斷效應最高，anti-L在CD中的特異性最高，而ACCA與CD腸狹窄、瘺管形成等并發(fā)癥的發(fā)生相關性最強[22-23]。然而，所有類型的抗多糖抗體敏感性都不高，因此不推薦單獨用于CD的診斷，建議以聯(lián)合檢測的方式來提高診斷的敏感性，有研究指出，ASCA與ALCA、ACCA、AMCA中至少2項聯(lián)合檢測可將UC與CD的鑒別診斷敏感性提高至85%～99%[22]。此外，如果CD患者有高水平的抗多糖抗體表達，那么其回腸累及、腸腔狹窄、腸壁穿孔的發(fā)生風險更高，腹部手術治療的需求將更迫切[21，23-24]。

2.2 抗大腸埃希菌細胞外膜孔道蛋白C（Escherichia coli outer membrane protein C，OmpC）抗體

OmpC是大腸埃希菌主要的外膜蛋白，維持著膜的基本形態(tài)，具有較強的免疫原性，可增強巨噬細胞對抗原的提呈作用，刺激機體產生體液和細胞免疫，在維持宿主免疫力方面發(fā)揮著重要作用。機體抗OmpC抗體的產生可導致宿主針對自身腸道菌群抗原的免疫調節(jié)紊亂，ZHOU等[25]報道抗OmpC抗體在CD和UC患者中陽性率存在顯著差異，分別為24%～55%和2%～24%，令人關注的是在ASCA陰性的CD患者中也有5%～15%的陽性率，提示與ASCA聯(lián)合檢測可以提高對CD的診斷敏感性。并且，CD患者抗OmpC抗體陽性表達可能預示著合并腸穿孔或瘺管形成，這有利于疾病預后的判斷。

2.3 抗I2抗體

I2分離自活動期CD患者的黏膜固有層單核細胞，屬于轉錄因子家族，其編碼基因的I2序列最初發(fā)現(xiàn)于熒光假單胞桿菌中，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于各類微生物中，由此研究人員認為微生物I2的基因產物可能與CD的病理生理特征相關。有文獻報道，抗I2 IgA抗體在CD患者中的陽性率為38%～60%，而在UC患者中的陽性率僅為2%～10%，提示該指標對IBD可能具有較高的鑒別診斷價值[25]。該文獻同時報道，抗I2抗體陽性的CD患者更易出現(xiàn)腸腔狹窄，往往病程更長，嚴重者需要進行小腸外科手術治療，提示抗I2抗體可作為CD的預后評估指標。此外，SPIVAK等[26]在一項對糞便移植治療的研究中發(fā)現(xiàn)，CD患者抗I2抗體的表達與糞便移植的效果具有顯著相關性。該團隊對27例CD患者進行了糞便移植治療，其中在16例抗I2抗體陽性的患者中有15例得到了臨床緩解，而11例抗I2抗體陰性的患者僅有2例緩解，提示糞便移植治療對抗I2抗體陽性的CD患者更有效，抗I2抗體可以指導CD患者糞便移植治療方案的選擇，并可預測其療效。

2.4 抗鞭毛蛋白抗體

CBir1是一種細菌鞭毛蛋白抗原，目前認為抗CBir1抗體與IBD相關?？笴Bir1抗體在CD患者中的陽性率顯著高于UC患者和對照組，分別為57.7%、17.1%和6.5%，并且抗體為陽性的疾病主要為小腸型或小腸結腸型CD，其陽性程度越高，發(fā)生穿孔的風險越大[27]。A4-Fla2與Fla-X是最近發(fā)現(xiàn)的2種鞭毛蛋白抗原，有文獻報道在CD患者中抗A4-Fla2抗體、抗Fla-X抗體陽性率分別為59%及57%，而UC患者陽性率僅為6%[23]。然而，這3種抗鞭毛蛋白抗體之間的相關關系尚未明確，它們對IBD的診斷和鑒別診斷價值還需要進一步證實。

2.5 抗鳥型分枝桿菌副結核亞種（Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis，MAP） 抗體

MAP是約內氏?。ㄅＢ粤〖玻┑牟≡w，而約內氏病的病理特點為回腸末端及結腸非干酪樣肉芽腫形成，與人類CD表現(xiàn)非常類似，故推測此2類疾病間可能存在某種程度的相關性。1989年，CHIODINI等[28]首次在CD患者腸道中分離出了MAP，證實了這一推測。ZAMANI等[29]通過聚合酶鏈反應、MAP細胞分離培養(yǎng)、酶聯(lián)免疫吸附試驗3種方法檢測IBD患者血清，發(fā)現(xiàn)CD患者抗MAP抗體陽性率明顯高于UC患者和健康對照組，分別為46%～64%、33%～39%和3%～10%，該研究結果也支持MAP參與CD的發(fā)病過程這一推論，而MAP可能是CD的一個潛在血清學指標。由于動物罹患約內氏病后可以通過抗結核藥物治療而使病情緩解，故有研究者嘗試應用抗結核藥物治療抗MAP抗體陽性的難治性CD患者，其中確實有病例得到了緩解，但目前都只是散在的病例報道，這一結論尚未取得共識，相關的臨床試驗尚未通過美國胸科協(xié)會及美國傳染病協(xié)會的推薦，MAP是否可作為治療靶點仍有待進一步研究。

3 其他新型標志物

3.1 巨噬細胞凋亡抑制因子（apoptosis inhibitor of macrophage，AIM）

AIM是一種細胞凋亡抑制劑，介導巨噬細胞的生長凋亡并對各種誘導凋亡因子起抑制作用，被認為是參與CD發(fā)病的重要組成部分。ONO等[30]研究發(fā)現(xiàn)CD患者血清中AIM的水平顯著高于UC患者和對照組，AIM診斷CD的敏感性為76.3%，特異性為76.5%，診斷準確率為72.5%，而同一批患者血清ASCA檢測的敏感性為60.5%，特異性為72.5%，診斷準確率為62.2%，AIM的診斷效應優(yōu)于ASCA。因此，認為AIM有望取代ASCA作為首選的CD診斷指標。

3.2 血清源性透明質酸相關蛋白（serumderived hyaluronan-associated protein，SHAP）

SHAP是血清中透明質酸（hyaluronic acid，HA）與α-胰蛋白酶抑制劑重鏈結合形成的復合物。在炎癥狀態(tài)下，SHAP促使小腸平滑肌細胞表面的HA上調，而白細胞則通過HA受體CD44與HA結合促進炎癥進展。因此，SHAP可能與IBD的疾病活動度相關，并可反應腸道黏膜組織的局部損傷情況[31]。

將以上各標志物在IBD患者中的檢出率和潛在的臨床意義進行總結，見表1。

表1 炎癥性腸病血清標志物的檢出率及其臨床意義

4 結語

綜上所述，近年來IBD特異性血清學標志物的研究引起了廣泛關注，并取得了顯著的進展，隨著蛋白組學、代謝組學等技術的飛速發(fā)展，越來越多的新型血清學指標被發(fā)現(xiàn)，但大部分尚停留在研究階段，諸多問題亟待解決：（1）適用性。2010年世界胃腸病學實踐指南明確指出可聯(lián)合檢測ASCA和ANCA作為UC與CD鑒別的輔助檢查，但其臨界值是以歐美標準制定的，而IBD流行率存在地區(qū)和人種間的差異，這一標準在我國的適用性尚待進一步論證。（2）聯(lián)合檢測方案的建立。單指標對疾病診斷的敏感性均不高，如何進行多指標的聯(lián)合檢測以提高診斷效能，并在疾病分型、療效評估等方面發(fā)揮作用是當前研究的重點。（3）對IBD臨床意義的確認。各血清學標志物在UC與CD中的鑒別診斷價值達成了共識，但對IBD和非IBD的診斷效能存在爭議，在發(fā)病機制中的作用仍未證實，今后期望能通過大規(guī)模、多中心的研究來進一步明確其臨床意義。

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