陳勝 昝曉晨 劉云 李云飛(.湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院泌尿外科, 湖北 十堰 44000；.湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院, 湖北 十堰 44000)

慢性梗阻性腎病(Chronic obstructive nephropathy, CON)為上尿路結石最為常見的慢性并發(fā)癥[1-2]。 可誘發(fā)小管間質炎癥、腎小管細胞壞死, 導致腎臟纖維化, 從而可損及患者腎臟實質、腎盂及腎功能, 并伴發(fā)全身性水腫、電解質紊亂、心力衰竭等嚴重后果[3-4]。隨著近年對上尿路結石臨床研究的深入, 相繼發(fā)現(xiàn)許多上尿路結石患者通過外科手術解除了梗阻癥狀, 但術后腎功能并未見到明顯改善, 隨著病情延長, 并不能有效降低并發(fā)不良預后事件(如CON)的發(fā)生率[5-6], 而影響患者的生存質量。因此，積極探明上尿路結石對腎功能的受損程度, 對于預判本病預后轉歸、降低圍手術期風險均有重要臨床價值[7-9]。本研究盡可能搜集相關臨床指標, 對上尿路結石患者是否繼發(fā)CON進行風險性預測, 以期進一步完善本病的診療體系。

1 資料與方法

1.1 病例來源 連續(xù)性納入湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院泌尿外科于2015年01月～2017年01月接診的上尿路結石患者313例為研究對象，其中男178例、女135例；年齡位于27～71歲之間、中位數(shù)年齡42歲、四分位數(shù)間距37～60歲；單側尿路梗阻患者181例、130例患者合并尿路感染。經(jīng)隨訪, 33例患者于18月內(nèi)進展至CON階段, 隨訪進程中遺失25例患者的預后結果, 其失訪時間位于隨訪進程的8～11月之間?；诩{入及排除標準, 本次研究最終納入313例順利完成手術的上尿路結石患者, 所有患者均為同一醫(yī)療組成員完成手術, 確保手術技巧不對具體結局指標產(chǎn)生干擾。

1.2 入選標準 依據(jù)ASK組織于2011年發(fā)布的梗阻性腎病診斷指南[10]，登記研究對象初始入院時的各項臨床資料: 年齡、性別、起病時間、既往是否伴有CKD相關疾病。所有患者均符合以下標準: ①診斷上尿路結石明確無誤、診療資料完整。②發(fā)病后初次就診。③愿意接受后續(xù)隨訪。④患者具備明確手術指征。

1.3 排除標準 利用SPSS軟件的“刪失值替代功能”進行替代處理。①其他非梗阻性因素造成的腎功能受損。②麻醉意外或全身性手術并發(fā)癥以至于對隨訪結果產(chǎn)生影響。③合并難以控制的尿路感染。④合并相關泌尿系疾患以至于對病情產(chǎn)生干擾: 神經(jīng)源性膀胱、多囊腎、腎結核、泌尿系腫瘤。⑤一般情況較差、合并嚴重基礎疾病以至于干擾臨床治療: 心功能不全、肝功能不全、凝血功能障礙。⑥已于外院系統(tǒng)性接受過與碎石相關的治療。⑦已進展至CKD三期及以上階段。⑧患者拒絕配合完善必要檢查, 導致臨床資料缺失。

1.4 剔除標準 在隨訪進程中出現(xiàn)以下情況, 應及時將其剔除出研究隊列, 以避免易混因素干預結果: ①其他因素引起泌尿系統(tǒng)的病情急驟變化(含死亡), 以至于對隨訪結果產(chǎn)生干擾。②患者及其家屬因診療流程與院方存在糾紛。③隨訪期間接受腎臟移植手術。④嚴重外傷累及腹腔臟器。

所有研究對象均常規(guī)行泌尿系影像學檢查, 從而明確結石的形態(tài)、性質、部位；完善與評價腎功能相關的實驗室檢查等。依據(jù)患者具體病情, 選擇相應的手術方式及時機, 并納入手術方式。并記載術后尿量恢復的時間及手術并發(fā)癥。

進行為期18個月的隨訪, 獲取預后結果以便于完成下階段數(shù)據(jù)分析。隨訪形式為電話通知, 邀約至醫(yī)院完善相關檢查。終點事件為梗阻性腎病患者繼發(fā)/未繼發(fā)CON, 如有患者退出隨訪隊列, 記載其終止隨訪或隨訪截止的原因。

1.5 倫理學審批 本次臨床研究符合中國臨床試驗的相關法律法規(guī)；凡納入本次研究隊列的上尿路結石患者均由本人初診時簽署知情同意書、各項手術同意書及隨訪同意書, 獲取各項同意書的過程均符合臨床試驗研究的質量管理規(guī)范要求。

1.6 統(tǒng)計學分析 應用ACCESS軟件建立數(shù)據(jù)庫, 使用雙次錄入法以完成數(shù)據(jù)核查與邏輯糾錯。本研究的數(shù)據(jù)處理基于SPSS21.0軟件包完成, 設定雙側P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。對連續(xù)變量進行Kolmogorov-Smirnov檢驗, 符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(Mean±SD/SEM)表示。不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(median, M)及四分位數(shù)(Q25, Q75)表示。計數(shù)資料以率(Rate)及構成比(CR)表示。通過Cox回歸模型對影響患者預后轉歸的各項臨床因素進行單因素分析。通過受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve, ROC曲線)對回歸模型進行整體檢驗, 以進一步明確各項影響因素對于繼發(fā)不良預后事件的評判效能。依據(jù)數(shù)據(jù)結果擬合雙正態(tài)模型, 利用最大似然法估計相應參數(shù), 得出平滑ROC曲線。計算曲線下面積(Area Under Curve, AUC), 并基于曲線左上端計算相應指標的最佳預測截點對納入樣本進行分組, 使用Kaplan-Meier生存曲線以驗證最佳預測截點對于預后隨訪情況的評判效果, 不同臨界值組間比較使用Log-rank檢驗。

2 結果

2.1 預后轉歸 以上尿路結石患者的性別、年齡、CKD相關既往史、術中并發(fā)癥、術后復發(fā)情況、實驗室檢查等臨床資料為單因素, 以其預后轉歸結果為結局事件, 采用逐步回歸法進行單因素Cox回歸分析, 從而探尋上尿路結石患者不良預后的影響因素。結果顯示手術并發(fā)癥、術后再次復發(fā)、uKIM-1、uNGAL、CysC是本病患者不良預后轉歸的影響因素。在為不考慮其他影響因素的情況下: ①伴發(fā)手術并發(fā)癥的上尿路結石患者, 繼發(fā)CON的風險比未伴發(fā)并發(fā)癥的患者增加62.8%。②術后再次復發(fā)的上尿路結石患者, 繼發(fā)CON的風險比未復發(fā)的患者增加44.7%。③CON患者的uKIM-1每增加1pg/ml, 繼發(fā)CON的風險增加13.7%。④CON患者的uNGAL每增加1ng/ml, 繼發(fā)CON的風險增加16.6%。⑤CON患者的CysC每增加1mg/ml, 繼發(fā)CON的風險增加7.5%，見表1。

2.2 影響因素對于不良預后事件發(fā)生幾率的預測價值 通過ROC曲線以進一步明確各項影響因素對于上尿路結石患者繼發(fā)CON的評判效能。以uKIM-1、uNGAL、CysC的檢驗結果為評判結局轉歸的潛在臨界值、以繼發(fā)CON為結局事件, 繪制ROC曲線(圖1)。得到各項指標的曲線下面積、95%置信區(qū)間, 并取曲線最左上端確定相應指標的最佳截點, 根據(jù)易用性原則對結果進行微調以獲取評判預后轉歸的臨界值: ①uKIM-1對于評判該病不良預后具有顯著預測效果(P<0.05), 其臨界值取149.87 pg/ml時可獲取最佳敏感性及特異度。②uNGAL對于評判該病不良預后具有顯著預測效果(P<0.05), 其臨界值取138.22 ng/ml時可獲取最佳敏感性及特異度。③CysC不具備評判該病不良預后的顯著預測效果(p=0.358)。見表2。

圖1uKIM-1、uNGAL、CysC預測上尿路結石患者不良預后轉歸的ROC曲線

Figure1UKIM-1,uNGAL,CysCpredictedthepoorprognosisofpatientswithurinarycalculiROCcurve

2.3 影響因素臨界值對于預后轉歸的驗證效果 分別以uKIM-1、uNGAL的臨界值為界, 對所納入患者重新分組, 繪制KM生存曲線以明確臨界值對于CON患者繼發(fā)不良預后時間窗的驗證效果。①uKIM-1<149.87 pg/ml組患者201例、uKIM-1≥149.87 pg/ml組患者79例, 兩組患者隨訪期內(nèi)未繼發(fā)不良預后的時間存在顯著差異性(Log-Rank test=4.225,p=0.031)。②uNGAL<138.22 ng/ml組患者223例、uNGAL≥138.22 ng/ml組患者57例, 兩組患者隨訪期內(nèi)未繼發(fā)不良預后的時間差異無統(tǒng)計學意義(Log-Rank test=1.361,P>0.05)。

表1 上尿路結石患者不良預后轉歸的影響因素分析 (單因素Cox回歸分析全變量模型)Table 1 Analysis of influential factors of adverse outcome in patients with urinary calculi (Single factor Cox regression analysis of the whole variable model)

注:①P<0.05, p值來源: 與回歸的相關性

表2 影響因素用于評判上尿路結石患者不良預后ROC曲線的相關參數(shù)Table 2 The influencing factors were used to evaluate the relative parameters of ROC curve of patients with urinary calculi

注:①p<0.05

3 討論

伴隨近年來經(jīng)濟條件的改善, 國民膳食結構發(fā)生顯著變化, 高蛋白、高糖、高嘌呤食物攝入比重顯著增加, 導致上尿路結石發(fā)病率顯著升高: ①高蛋白攝入導致尿液中鈣離子濃度增加、枸櫞酸鹽濃度減少, 增加機體酸負荷, 導致尿PH值下降, 最有利于尿酸沉淀[11], 并使草酸鈣結晶容易形成結石。②高嘌呤攝入所帶來的骨化三醇蓄積可抑制甲狀旁腺素的合成, 減少腎小管對鈣的再吸收, 鈣經(jīng)尿丟失增多, 易于形成結晶體[12-14]。③糖份攝人量增加可促進腸道吸收鈣及草酸鹽, 亦為上尿路結石形成的危險因素。此外, 國民體育鍛煉的減少、飲水量下降, 也對尿路結石發(fā)病率的增高起到了至關重要的作用。然而CON的疾-控形勢更加嚴峻, 受近年來經(jīng)濟發(fā)展及發(fā)展不均、國民接受健康教育程度參差不齊影響, CON等腎臟疾病發(fā)病率不斷攀升, 尤其在收入水平增加、文教衛(wèi)水平停滯不前的農(nóng)村地區(qū), CON的發(fā)病率顯著高于全國平均水平[15]。該地域國民的上尿路結石普遍具有高發(fā)病率、低知曉率的特點, 對于該病誘發(fā)CON具有低警覺性、高期望值的特點, 顯著增加了臨床診療的難度, 更加劇了相關醫(yī)-患風險的發(fā)生幾率[16]。如能在上尿路結石就診時建立起有效的評判預后、危險分層體系, 在術前進行針對性、可量化的風險告知, 不僅有助于切實完善本病的診療體系, 也能有效降低相關的醫(yī)患矛盾, 具有重要臨床意義。

當前的腎功能指標諸如Scr、BUN用于評判上尿路結石對腎功能的影響存在巨大缺陷: ①若結石造成的尿路梗阻為單側, 只要對側腎臟依然能發(fā)揮代償功能, 早期Scr、BUN并不會有明顯升高[17-18]。 ②上述指標易受到年齡、性別、飲食等因素制約, 波動較大, 難以作為評判預后、危重度分層的特異性指標。③上述指標在體內(nèi)的蓄積只與GFR下降相關, 尿路梗阻所造成的腎小管間質炎癥、腎小管細胞壞死和腎臟纖維化均為得到反映, 不能全面反映上尿路結石的病理生理進程[19]。④Scr、BUN缺乏足夠的敏感度, 即便該指標與GFR相關, 但只有在GFR降至機體正常代謝水平1/3以下, Scr、BUN才會迅速升高。

隨著實驗室檢查技術的突破, 在敏感性、特異度、可重復性、可操作性、無創(chuàng)或低創(chuàng)傷方面不斷優(yōu)化, 已經(jīng)具備足夠的臨床應用價值[08, 20]。除了GFR、Scr、BUN之外, uKIM-1、uNAG、uAlb、CysC、uNGAL、uAlb等指標均被用于腎功能受損的診斷和預后評判。因此本研究在前述基礎上、回溯過往臨床樣本, 對其評判預后構建風險模型及應用性研究: ①Cox回歸分析顯示, 上尿路結石患者不良預后的風險模型由手術并發(fā)癥、術后復發(fā)、高uKIM-1含量、高uNGAL含量、高CysC含量組成, 均為上尿路結石患者發(fā)病一年內(nèi)內(nèi)繼發(fā)CON的獨立風險因素。②uKIM-1≥149.87 pg/ml或uNGAL≥138.22 ng/ml患者的病情更嚴重、進展至CON階段的時間更短, 其中uKIM-1的臨界值指標具有更高的危重度評判效能。

但本研究仍存在一定不足之處, 有待下階段進一步改進: ①當前對于CON的診斷暫未有統(tǒng)一標準, 如何界定該病發(fā)病時間窗亦暫未達成共識, 存在不少出入, 因此對研究結果也可能產(chǎn)生偏倚。②對于計算GFR, 當前臨床認知亦有分歧, 有報道稱CKD-EPI公式較本次研究所采用的MDRD公式具有較好的估算效能, 但總體準確度仍未達到eGFR公式的應用標準[21], 暫不足以廣泛應用。③限于患者費用問題及醫(yī)療保險審核政策, 部分實驗室檢查難以在相應的時間窗進行反復測量, 無法進一步明確尿路感染因素在尿路結石發(fā)病進程中對CON的影響。

4 結論

手術并發(fā)癥、術后結石復發(fā)、uKIM-1、uNGAL、CysC是上尿路結石患者繼發(fā)CON的危險因素, 且uKIM-1≥149.87 pg/ml為衡量上尿路結石病情危重度的臨界點。臨床醫(yī)生可借鑒本研究已探明的結果, 增強風險識別能力, 并切實改善患者的預后轉歸、有效降低醫(yī)患風險。

[1] 王云, 葉存英.上尿路結石13200例臨床調查[J].河南醫(yī)學研究, 2006, 15(4): 354-356.

[2] 李飛, 陸鯤, 劉加軍.上尿路結石致急性腎后性腎功能衰竭的診治[J].海南醫(yī)學院學報, 2014, 20(7): 953-954.

[3] Chevalier RL, Thornhill BA, Forbes MS,etal.Mechanisms of renal injury and progression of renal disease in congenital obstructive nephropathy [J].Pediatr Nephrol, 2010, 25(2): 687-697.

[4] 李智, 王煒, 陳勝龍, 等.開放取石治療63例復雜性腎結石的臨床分析[J].西部醫(yī)學, 2009, 21(10): 1754-1755.

[5] 張文君, 王文革, 梁耀軍, 等.甘肅省終末期腎病患者的臨床特征和治療現(xiàn)狀[J].中華腎臟病雜志, 2015, 31(8): 567-569.

[6] 謝席勝, 左川, 馮勝剛, 等.腎炎康復片對梗阻性腎病大鼠腎臟金屬蛋白酶1組織抑制劑和細胞間黏附分子1表達的影響[J].西部醫(yī)學, 2013, 25(2): 169-172.

[7] Zeisberg ML, Neilson EG.Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions[J].J Clin Invest, 2009, 119(6): 1429-1437.

[8] 吳建華, 范亞平.梗阻性腎病腎損傷生物標志物研究進展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志, 2015, 35(6): 958-960.

[9] 呂春燕, 時淑燕, 楊玲, 等.842例腎手術患者臨床病理及流行病學研究[J].西部醫(yī)學, 2016, 28(2): 208-211.

[10] Truong LD, Gaber L, Eknoyan G.Obstructive nephropathy [J].Contrib Nephrol, 2011, 169(2): 311-326.

[11] 張路霞, 王海燕.中國慢性腎臟病的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)——至中國慢性腎臟病流行病學調查的啟示[J].中華內(nèi)科雜志, 2012, 51(7): 497-498.

[12] 張帆, 張大亮.體外震波碎石結合中醫(yī)辨證治療腎結石的療效觀察[J].西部醫(yī)學, 2011, 23(1): 73-75.

[13] Chen YP.Definition and classification of chronic kidney diseases from K/DOQI to KDIGO: Contribution and questions[J].J Clin Nephrol, 2012, 11(1): 4-6.

[14] 張文欣, 龔智峰, 彭小梅, 等.農(nóng)村與城鎮(zhèn)終末期腎病患者臨床狀況比較分析[J].醫(yī)學與哲學, 2009, 30(7): 36-38.

[15] Han WK, Wagencr G, Zhu Y,etal.Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery [J].Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4(5): 873-882.

[16] Xue W, Xie Y, Wang Q,etal.Diagnostic performance of urinary kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin for acute kidney injury in an obstructive nephropathy patient[J].Nephmlogy, 2014, 19(4): 186-194.

[17] Michael Z, Junichi H, Hikam S,etal.BMP-7 eounteracis TGF-β induced epithelial to mesenchymal transition and reverses chronic renal injury[J].Nature Med, 2003, 116(9): 964-968.

[18] 尚華輝, 李濤.梗阻性腎病生物學評價指標的研究進展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志, 2016, 36(1): 153-156.

[19] 謝園園, 倪兆慧, 薛蔚, 等.尿L-FABP和NGAL在梗阻性腎病所致急性腎損傷診斷及其腎臟預后預測中的價值[J].中華腎臟病雜志, 2013, 29(1): 21-26.

[20] 樊文龍, 王春岐, 汪清, 等.體外沖擊波碎石術治療上尿路結石886例[J].西部醫(yī)學, 2011, 23(2): 324-327.

[21] 王曉菁, 陳海平.慢性腎臟病定義及分期系統(tǒng)修訂的進展——2012-KDIGO慢性腎臟病臨床管理實踐指南解讀[J].中華老年多起管并雜志, 2014, 13(5): 396-399.