薛飛玥，李光明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

肝臟是人體葡萄糖及脂質(zhì)代謝的中樞器官，在維持血糖穩(wěn)定和脂質(zhì)正常代謝中起關(guān)鍵作用，因此，肝硬化(肝功能障礙)易于引發(fā)糖脂代謝紊亂[1]。另一方面，糖脂代謝紊亂又可誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變、肝組織炎癥損傷(甚至肝硬化)、心腦血管病變及惡性腫瘤發(fā)生率增加[2-4]。糖脂代謝紊亂與肝硬化之間存在復(fù)雜的因果聯(lián)系及相互作用，糖脂代謝紊亂可繼發(fā)于肝硬化，也可以是肝硬化的病因，或與肝硬化伴隨發(fā)生[1]。合并糖脂代謝紊亂的肝硬化患者，其并發(fā)癥及死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，提示干預(yù)糖脂代謝紊亂可能對(duì)改善肝硬化預(yù)后具有重要的臨床意義。本文就肝硬化相關(guān)糖脂代謝紊亂的研究進(jìn)展作一概述。

1 肝硬化與糖脂代謝紊亂的關(guān)系

1.1肝硬化患者糖脂代謝紊亂發(fā)生率是否高于正常人臨床研究顯示，肝硬化患者糖脂代謝紊亂很常見(jiàn)，發(fā)生率明顯高于年齡匹配的正常人。隨病因及肝硬化分期不同，糖脂紊亂發(fā)病率有所不同，總體發(fā)生率為20%～65%[5]。糖代謝紊亂表現(xiàn)糖耐量降低(空腹血糖調(diào)節(jié)受損)、糖尿病(含2型糖尿病和肝源性糖尿病)及低血糖三種類(lèi)型；脂代謝紊亂表現(xiàn)為血脂組分異常(早期血清甘油三酯/總膽固醇升高、后期總膽固醇降低)和膽囊結(jié)石[6]。

1.2肝硬化是否是糖脂代謝紊亂損傷的常見(jiàn)病理類(lèi)型糖脂代謝紊亂可誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，引發(fā)心腦血管事件、糖尿病及惡性腫瘤發(fā)生率增加。心腦血管和肝臟是糖脂代謝紊亂損傷的常見(jiàn)(主要)靶器官，心腦血管事件和惡性腫瘤是糖脂代謝紊亂誘發(fā)患者致死致殘的主要原因[2-4]。糖脂代謝紊亂可引發(fā)肝細(xì)胞脂肪變、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，甚至肝硬化和原發(fā)性肝癌[7]。糖脂代謝紊亂誘發(fā)肝損傷的常見(jiàn)病理類(lèi)型是NALFD，而非肝硬化，但肝硬化是糖脂代謝紊亂導(dǎo)致肝源性死亡的主要原因之一。

1.3糖脂代謝紊亂是否會(huì)引發(fā)肝硬化糖脂代謝紊亂可通過(guò)引起肝細(xì)胞脂肪變、NAFLD、NASH，誘發(fā)NASH相關(guān)肝硬化。隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化(快餐)及肥胖在全球的流行，糖脂代謝紊亂發(fā)生率有迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。NAFLD是糖脂代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)形式，近20年來(lái)，亞洲國(guó)家NAFLD增長(zhǎng)迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)，中國(guó)的上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD進(jìn)展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低(0.6%～3%)，而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率為15%～25%[7]。肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、ALT增高(AST/ALT>1)及血小板計(jì)數(shù)減少是NASH進(jìn)展至肝硬化的危險(xiǎn)因素。

2 肝硬化相關(guān)糖脂代謝紊亂的分型

2.1肝硬化導(dǎo)致糖脂代謝紊亂基于肝臟在糖脂代謝中的核心地位，不論何種病因所致的肝硬化均可影響肝臟調(diào)控糖脂代謝的潛能，易于誘發(fā)或加重糖脂代謝紊亂，但具體表現(xiàn)形式與病因及肝硬化程度相關(guān)[8]。繼發(fā)于肝硬化的糖脂代謝紊亂(如肝炎后肝硬化、自身免疫性肝炎相關(guān)肝硬化)，常提示肝細(xì)胞廣泛受損或功能?chē)?yán)重障礙，是疾病預(yù)后不良的臨床標(biāo)志之一。繼發(fā)性糖脂代謝紊亂的治療重點(diǎn)是病因治療(抗病毒或抑制免疫炎癥反應(yīng))，改善肝內(nèi)微環(huán)境，防止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死，保護(hù)肝細(xì)胞功能[9]。降糖及調(diào)脂治療易于誘發(fā)低血糖或肝損傷，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

2.2肝硬化合并糖脂代謝紊亂患者往往存在明確的肝硬化病因，如慢性病毒(HBV/HCV)感染、長(zhǎng)期飲酒等，糖脂代謝紊亂在肝硬化發(fā)生前就已存在，或伴隨肝硬化病程中出現(xiàn)。有些慢性肝病或早期肝硬化患者，因擔(dān)心疾病進(jìn)展而過(guò)分限制運(yùn)動(dòng)、增加營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致肥胖、糖脂代謝紊亂及脂肪肝。大量研究發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝紊亂可促進(jìn)慢性病毒性肝炎快速發(fā)展，并影響干擾素抗病毒治療效果[9]。并存的糖脂代謝紊亂是改善肝硬化疾病進(jìn)程的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)[10]，因此，對(duì)肝硬化合并糖脂代謝紊亂的患者，應(yīng)在肝硬化早期盡早使用雙胍類(lèi)/他丁類(lèi)藥物糾正糖脂代謝紊亂，并進(jìn)行適度鍛煉，控制體質(zhì)量。

2.3糖脂代謝紊亂導(dǎo)致肝硬化糖脂代謝紊亂是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前，NAFLD已成為全球第一大肝病，NASH相關(guān)肝硬化及肝癌已成為美國(guó)肝移植第二位的病因[11]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，NAFLD可能是隱源性肝硬化的主要病因，文獻(xiàn)推測(cè)30%～70%的隱源性肝硬化病因?yàn)镹AFLD[12]。我科徐正婕醫(yī)師對(duì)上海地區(qū)58例隱源性肝硬化特點(diǎn)分析中發(fā)現(xiàn)，隱源性肝硬化糖代謝紊亂發(fā)生率為53.45%，明顯高于乙型肝炎肝硬化的36.59%[13]。糖脂代謝紊亂可通過(guò)誘發(fā)NAFLD及NASH導(dǎo)致肝硬化發(fā)生。該類(lèi)患者除糖脂代謝紊亂及/或肥胖外，患者往往無(wú)其他明確的肝損傷病因，因此，均衡膳食、適度鍛煉配合調(diào)脂降糖藥物治療，控制代謝紊亂，不僅可有效防治糖尿病和心腦血管事件，且可逆轉(zhuǎn)肝脂肪變，防治NASH，阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化和原發(fā)性肝癌發(fā)生[14]。

3 肝硬化分期對(duì)糖脂代謝的影響

肝臟是葡萄糖及脂類(lèi)代謝的中樞器官，其損傷程度將直接影響肝臟調(diào)控糖脂代謝的潛能。Child-Pugh分級(jí)在臨床被廣泛用于評(píng)估肝臟功能儲(chǔ)備和肝硬化嚴(yán)重程度，肝硬化早期(Child A級(jí))糖脂質(zhì)代謝紊亂的表現(xiàn)形式取決于病因及其臨床類(lèi)型。文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化患者糖代謝紊亂發(fā)生率約為80%，30%表現(xiàn)為顯性糖尿病[5]。糖脂代謝紊亂并非同步發(fā)生，肝炎后肝硬化可能以糖調(diào)節(jié)受損為主，原發(fā)性膽汁性肝硬化主要表現(xiàn)為脂代謝異常(血清膽固醇及甘油三酯升高)、酒精性肝硬化和NASH相關(guān)肝硬化。

糖脂代謝紊亂隨肝硬化疾病進(jìn)展而呈動(dòng)態(tài)性變化，早期糖代謝紊亂表現(xiàn)為血糖調(diào)節(jié)受損，逐漸演變?yōu)轱@性糖尿病及脆性增加，最后易發(fā)生低血糖；脂代謝則由高脂血癥逐漸演變?yōu)榈湍懝檀佳Y及膽囊結(jié)石。隨著肝硬化分期加重，糖脂代謝紊亂發(fā)生率及表現(xiàn)形式與病因的相關(guān)性逐漸減弱[8]。糖脂代謝紊亂發(fā)生的總趨勢(shì)是Child C級(jí)顯著高于Child A級(jí)和Child B級(jí)；低血糖及低總膽固醇發(fā)生率Child C級(jí)顯著高于Child A級(jí)和Child B級(jí)患者。

4 糖脂代謝紊亂對(duì)肝硬化的影響

4.1糖脂代謝紊亂對(duì)肝硬化疾病進(jìn)展的影響糖脂代謝紊亂可改變肝硬化的自然進(jìn)程，顯著增加肝硬化并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示糖脂代謝紊亂可能是肝硬化疾病進(jìn)展的促進(jìn)因素之一[15]。大量研究[16-18]發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝紊亂與肝硬化患者多種并發(fā)癥(如上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征、門(mén)靜脈血栓、原發(fā)性肝癌等)發(fā)生率增加相關(guān)，與糖脂代謝正常的肝硬化患者相比，并發(fā)糖脂代謝紊亂者，其并發(fā)癥(自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病)發(fā)生率及病死率均顯著增加。糖脂代謝紊亂與肝硬化相互影響，相互作用促進(jìn)疾病進(jìn)展?；谔侵x紊亂可改變肝硬化的疾病進(jìn)程，提示糖脂代謝紊亂可能是肝硬化的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，尤其是對(duì)先于或伴隨肝硬化發(fā)生的糖脂代謝紊亂進(jìn)行治療可能有助于改善肝硬化的自然進(jìn)程[19]。

4.2糖脂代謝紊亂對(duì)肝硬化患者心腦血管事件的影響糖脂代謝紊亂可顯著增加心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]，然而，對(duì)肝硬化患者似乎是個(gè)例外。臨床研究[5，8]發(fā)現(xiàn)，盡管肝硬化患者糖脂代謝紊亂發(fā)生率很高，但患者心肌梗塞及腦梗死發(fā)生率并未同步增高，提示肝硬化患者可能存在某些抗衡因素(如總膽固醇降低或低密度脂蛋白降低等)。PETIT等[8]對(duì)1 068例肝硬化患者的回顧性調(diào)查顯示，肝硬化并發(fā)糖尿病與無(wú)糖尿病者，心肌梗塞發(fā)生率和腦卒中發(fā)生率無(wú)顯著差異。有研究[21]比較了NAFLD相關(guān)進(jìn)展性肝纖維化(F3)、早期肝硬化(Child 5分)和早期肝硬化(Child 6分)患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)隨著肝硬化逐漸加重，患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反而降低。上述研究結(jié)果提示，糖脂代謝紊亂不會(huì)增加肝硬化患者的心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4.3糖脂代謝紊亂對(duì)肝硬化患者惡性腫瘤發(fā)生率的影響糖代謝紊亂(糖尿病)可顯著增加肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。PETIT等[8]回顧性調(diào)查了1 068例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)并發(fā)糖尿病的肝硬化患者肝癌發(fā)生率明顯高于無(wú)糖尿病者(41.6%vs32.5%)，但對(duì)其他腫瘤發(fā)生率的影響尚不明確。最近，相關(guān)研究[22]證實(shí)，NAFLD可能是結(jié)直腸癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LEE等[23]回顧性研究了5 517例NAFLD患者，結(jié)果顯示，NAFLD患者結(jié)直腸癌年發(fā)病率(233.6/100 000)顯著高于對(duì)照組(27/100 000)。WONG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的嚴(yán)重程度與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，NASH患者腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。NAFLD是糖脂代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)，提示糖脂代謝紊亂可顯著增加NASH相關(guān)肝硬化患者結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 總結(jié)與展望

糖脂代謝紊亂在肝硬化中非常常見(jiàn)，但糖脂代謝紊亂的發(fā)生率及類(lèi)型并無(wú)一致性，而是呈動(dòng)態(tài)演進(jìn)過(guò)程，與肝硬化病因及疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。糖脂代謝紊亂與肝硬化之間存在復(fù)雜的相互作用。糖脂代謝紊亂可增加肝硬化患者肝細(xì)胞癌及結(jié)直腸腺瘤/癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖脂代謝紊亂似乎不增加肝硬化患者心肌梗塞及腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。糖脂代謝紊亂可促進(jìn)肝硬化疾病進(jìn)展，顯著增加肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示糾正糖脂代謝紊亂可能是逆轉(zhuǎn)肝硬化疾病進(jìn)展的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，尤其是先于或伴隨肝硬化發(fā)生的糖脂代謝紊亂。盡管糖脂代謝紊亂可增加某些NAFLD患者罹患結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但隨著疾病進(jìn)展至肝硬化階段，患者結(jié)直腸癌發(fā)病率是否升高尚不明確。