趙春山，王 彬，張莉莉，王邦茂

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300052

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是以膽管進行性炎癥、纖維化為主要特征的嚴重慢性膽汁淤積性肝病[1]，與潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)密切相關(guān)。研究顯示，2.5%～5%的UC患者最終會并發(fā)PSC，相對應的，約75%的PSC患者最終會并發(fā)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)[2]。UC患者罹患結(jié)直腸腫瘤的風險高于普通人群，其危險因素包括結(jié)腸炎的嚴重程度、發(fā)病年齡及病程長短[3-4]；而PSC合并UC(PSC-UC)患者罹患結(jié)直腸腫瘤的風險要高于單純UC患者，其可能的機制為PSC-UC患者糞便中次級膽汁酸分泌增多[5]。這些次級膽汁酸通過多種途徑發(fā)揮作用，如脫氧膽酸，一方面通過擾亂直腸隱窩細胞的增殖、分化、凋亡，從而提高了發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風險；另一方面，通過細胞間的信號傳導和基因表達激活脫氧膽酸介導的激活蛋白-1影響腫瘤的發(fā)生[6-7]；除此之外，次級膽汁酸對于結(jié)腸上皮細胞有細胞毒性，使其具有抗凋亡的特性，并可引起結(jié)腸上皮細胞發(fā)育異常，這些可能也影響腫瘤的發(fā)生[8]。

1 低劑量UDCA(≤15 mg·kg-1·d-1)對PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風險的影響及機制

眾所周知，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是一種合成的膽汁酸，它作為一種化學預防劑被廣泛應用于PSC-UC患者[9-10]。UDCA通過提高初級膽汁酸的比例從而降低次級膽汁酸的比例來發(fā)揮作用[11-12]，也可以抑制脫氧膽酸激活的通路，且能夠抑制細胞增生[13-14]。PARDI等[10]通過對PSC-UC患者進行隨訪研究評價UDCA對結(jié)直腸腫瘤的影響，結(jié)果顯示，UDCA明顯降低PSC-UC患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風險。然而SINGH等[15]的一項Meta分析顯示，應用UDCA對結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生沒有顯著預防作用(OR=0.81，95%CI：0.41～1.61)，但在亞組分析中，低劑量(8～15 mg·kg-1·d-1)應用UDCA能明顯降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率(OR=0.19，95%CI：0.08～0.49)。LINDSTR?M等[16]的研究也證實了低劑量UDCA對PSC-IBD患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的良性作用，因此，在臨床工作中應用低劑量UDCA來預防PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤的期望值更高。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎學會(ECCO)和美國胃腸病學會(AGA)均推薦UDCA治療PSC合并長時間的IBD，但其對于劑量上的選擇并沒有明確的說明[17-18]。

2 高劑量UDCA(≥20 mg·kg-1·d-1)對PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風險的影響及機制

目前僅有3篇關(guān)于高劑量UDCA對PSC-UC患者影響的文章。FRANKS[19]是提出大劑量UDCA可能增加PSC-UC患者發(fā)生結(jié)腸腫瘤風險的第一人。隨后，EATON等[20]進行了一項有91例PSC-UC患者參與的試驗，他將患者分為兩組，其中一組接受高劑量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)治療，而另一組為安慰劑，結(jié)果顯示，接受高劑量UDCA治療組的患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風險明顯高于安慰劑組(HR=4.44，95%CI：1.30～20.10，P=0.02)，應用UDCA治療2年后，UDCA組78%的患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤。這個研究提示，PSC-UC患者應用高劑量UDCA會增加發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風險。在對UC病程時間及吸煙史進行調(diào)整后，這個研究仍具有統(tǒng)計學意義。BIANCONE等[18]發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD患者長期應用高劑量UDCA(17～23 mg·kg-1·d-1)以預防結(jié)直腸腫瘤，其效果是不確定的。應用安慰劑和UDCA治療5年后發(fā)生腫瘤的幾率相似(16%vs13%),且兩組患者生存率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46)。雖然這個研究存在一定的缺陷，但其結(jié)果仍質(zhì)疑了UDCA在PSC-IBD患者中預防結(jié)直腸腫瘤的作用。此外，基于一些應用高劑量UDCA治療PSC的陰性結(jié)果，美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)不推薦PSC患者應用UDCA[21]。

研究顯示，服用UDCA后并不能被完全吸收，一部分UDCA會被腸道菌群分解為其他膽汁酸，包括石膽酸(LCA)和鵝去氧膽酸(CDCA)，CDCA通常被腸道菌群代謝為LCA。在體外實驗中證實CDCA和LCA會促進細胞侵襲，并呈劑量相關(guān)。另外，膽汁酸尤其是次級膽汁酸(如LCA和DCA)對結(jié)腸癌變也有一定的作用[22]。上述研究提示，高劑量UDCA與結(jié)腸腫瘤相關(guān)。一些體外實驗發(fā)現(xiàn)次級膽汁酸還可以引起DNA損傷。例如，LCA可以引起胃腸道細胞的DNA損傷[23]。另外，疏水膽汁酸可誘導胃腸道癌細胞氧化應激。因此，高濃度的膽汁酸暴露會引起腸道細胞氧化應激和DNA損傷[24-25]。上述研究或許能夠解釋在長期應用高劑量UDCA后疏水膽汁酸明顯升高并誘導胃腸道癌發(fā)生的相關(guān)機制。應用低劑量UDCA沒有相應的效果可能是血清中UDCA水平提高的太少[26]。

綜上所述，高劑量UDCA不會降低結(jié)直腸腫瘤的風險，相反，其可能會促進腫瘤的發(fā)生。

3 小結(jié)

關(guān)于應用UDCA治療PSC已進行了許多研究，但很少涉及PSC-UC這一特殊人群應用UDCA的劑量及對結(jié)直腸腫瘤影響的研究。對于PSC-UC患者如何選擇UDCA的劑量需要引起醫(yī)師的注意。為了更好地預防PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，未來需要進行更多UDCA劑量相關(guān)的前瞻性試驗。另外，我們對于其發(fā)生機制需要進行更深入的研究，一旦明白了這些機制，我們就有可能研發(fā)一些靶向干預物或生物標記物以預防結(jié)直腸炎性相關(guān)的癌變。