宋 凡， 譚詩云

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是以肥胖、高血壓、血脂紊亂及糖代謝異常等多種危險因素在個體聚集為特征的一組臨床癥候群。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展及生活方式的轉(zhuǎn)變，該病發(fā)病率呈上升趨勢，其發(fā)病機制主要以腹型肥胖和胰島素抵抗為核心。結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是穿透黏膜肌層，浸潤到黏膜下層的結(jié)直腸上皮性腫瘤。CRC已位居世界消化道腫瘤前列，是世界范圍的高發(fā)腫瘤之一，在我國惡性腫瘤死亡序位中逐步提前[1]。目前已發(fā)現(xiàn)，肥胖、糖尿病等組成的MS與CRC密切相關(guān)，但發(fā)病機制尚不明確。近年來CRC在我國發(fā)病率逐年增加，已成為我國成人健康的重要殺手，發(fā)病原因一直是研究的熱點。目前已公認MS與CRC密切相關(guān)，但發(fā)病機制尚不明確[2]。近年來大量研究結(jié)果提示，炎癥因子、脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素及胰島素生長因子(IGF)(主要為IGF-1)等可能是聯(lián)系MS與CRC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，未來有望成為CRC臨床診斷及預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物。

1 炎癥因子

炎癥因子如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor, TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6)等可通過破壞DNA及刺激細胞生長和增殖并抑制其凋亡等加速CRC的發(fā)生。MS的一個標(biāo)志是慢性炎癥狀態(tài)。已有幾項研究報道了與MS相關(guān)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物[3]，其中很大一部分與炎癥直接相關(guān)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)。已有越來越多的證據(jù)表明，全身性炎癥可能是CRC發(fā)生的可能機制。研究表明，遺傳變異在IL-6、IL-8和IL-10等炎癥相關(guān)基因與CRC和腺瘤的易感性相關(guān)。 IL-6似乎通過旁分泌機制和自分泌機制增強腫瘤發(fā)生，刺激細胞生長和增殖并抑制凋亡。IL-6濃度也反映疾病狀態(tài)，且通常與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)[4]。TNF-α是一種促炎細胞因子，與肥胖和癌癥的發(fā)病機制有關(guān)[5-6]。在肥胖癥中觀察到TNF-α升高的血漿和組織可導(dǎo)致持續(xù)的炎癥狀態(tài)，增加結(jié)腸癌發(fā)展的風(fēng)險[6]。研究表明，TNF-α通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)和活化蛋白1(AP-1)兩種炎性信號通路關(guān)鍵因子，通過這兩條信號途徑來促進細胞的增殖和逃逸，從而促進腫瘤的定植[7-9]。TNF-α還可以通過穩(wěn)定腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail，促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[10-11]。生理學(xué)研究結(jié)果顯示，TNF-α具有促進腫瘤生長的作用，其內(nèi)源性自分泌的TNF-α可誘導(dǎo)成纖維細胞分泌蛋白酶，破壞間皮表層導(dǎo)致腫瘤發(fā)生浸潤，調(diào)控中性粒細胞的基因表達而促進腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移[12]。有幾項研究證實了高水平的IL-6、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與CRC發(fā)生之間的相關(guān)性。此外，一項希臘研究表明，高水平的血清IL-6、TNF-α和CRP與腫瘤大小相關(guān)。與腫瘤大小的關(guān)系可能與這樣一個事實有關(guān)，即更大的腫瘤可能會引發(fā)更為有效的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為促炎性細胞因子如TNF-α的循環(huán)[13]。因此，炎性因子所引發(fā)的慢性低度炎癥可能是MS與CRC之間已建立的關(guān)聯(lián)背后的主要機制。然而，這種關(guān)系是否取決于實際的MS發(fā)展，仍有待闡明。

2 脂肪因子

大量新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素被認為是癌癥發(fā)展中肥胖的潛在介質(zhì)。脂肪組織是一個復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，負責(zé)分泌和合成激素、細胞因子和其他信號蛋白，統(tǒng)稱為脂肪因子。脂肪因子是一組信號分子，與食欲和能量平衡、炎癥、胰島素抵抗及其敏感性、血管生成、脂質(zhì)代謝、細胞增殖和動脈粥樣硬化等都相關(guān)。這些功能中許多與MS或癌癥有關(guān)，并且可能作為這兩種病理之間的聯(lián)系[14]。

2.1脂聯(lián)素近年，對于脂肪因子中的脂聯(lián)素研究較多，F(xiàn)ERRONI等[15]在一項包括60例非轉(zhuǎn)移性CRC患者的研究中證實，低脂聯(lián)素水平與腫瘤分期的增加呈負相關(guān)，且是復(fù)發(fā)疾病的獨立預(yù)測因子。52%的復(fù)發(fā)患者脂聯(lián)素水平低，非復(fù)發(fā)患者為26%。WEI等[16]對18 225名參加健康專業(yè)隨訪研究的男性進行了前瞻性病例對照研究，得到了類似的結(jié)果。在接下來的大約8年的隨訪中，作者指出了3 645例脂聯(lián)素最高分類中的男性患者中有25例CRC，而在脂聯(lián)素中最低位的3 645例男性中則有54例患有CRC。目前認為，脂聯(lián)素通過直接及間接的抗增殖和促凋亡效應(yīng)抑制CRC的發(fā)生。脂聯(lián)素可抑制巨噬細胞中TNF-α的產(chǎn)生及其在內(nèi)皮細胞中的作用，從而通過TNF-α對腫瘤細胞增殖和血管生成的改變作用抑制癌的發(fā)生[17]。脂聯(lián)素也可以通過更直接的作用保護癌變。已發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)蛋白是造血和免疫系統(tǒng)的重要負調(diào)節(jié)劑，此外，脂聯(lián)素還可抑制NF-κB的活化[18]，通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)發(fā)揮作用。對脂聯(lián)素抗CRC細胞增殖的信號機制研究最多的是腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)相關(guān)途徑。KIM等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CRC組織中存在脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2的高表達，脂聯(lián)素可通過結(jié)合脂聯(lián)素受體啟動AMPK信號通路起到抑制CRC細胞增殖的作用。最后是脂聯(lián)素也可能通過激活半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)(一組凋亡酶)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞凋亡來負調(diào)節(jié)血管生成(獨立于AMPK)[19]。

2.2瘦素瘦素在抑制體質(zhì)量、 調(diào)節(jié)食物攝入量和刺激能源支出中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素是結(jié)腸上皮細胞的一種生長因子，對結(jié)腸上皮細胞具有促進增殖、抗凋亡、修復(fù)損傷等功能。正常結(jié)腸上皮瘦素及瘦素受體(leptin receptor, OBR)呈低表達，而結(jié)腸癌細胞中瘦素、OBR均高表達。目前多個研究[20-21]均證實，瘦素可通過多條信號通路促進結(jié)腸癌細胞的增殖并抑制其凋亡。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過磷脂酰肌醇-3激酶、連接蛋白-信號、轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子及細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路誘導(dǎo)VEGF和VEGF受體(VEGF-R2)生成，促進腫瘤血管生成，從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生。體外實驗發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過磷脂酰肌醇-3激酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)-mTOR、連接蛋白-信號、轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子等信號通路促進結(jié)腸癌細胞增殖，抑制其凋亡，并提高腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力。此外，瘦素也誘導(dǎo)單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子,如IL-6、IL-12和TNF-α等，從而通過炎癥因子通路促進癌癥發(fā)生。

2.3抵抗素抵抗素是一種在炎癥反應(yīng)中起重要作用的蛋白質(zhì)，它是由單核細胞分泌的脂肪因子。抵抗素具有促炎作用，在脂肪細胞和單核細胞中通過NF-κB途徑影響促炎細胞因子，如TNF-α和IL-6的分泌與合成。

3 胰島素-IGF

3.1胰島素抵抗是MS最重要的潛在機制已顯示胰島素影響正常和新生上皮細胞的生長，且在體外和實驗?zāi)Ｐ椭兄苯踊蜷g接證明IGF(主要IGF-1)具有促有絲分裂作用[22]。IGF系統(tǒng)包含胰島素、IGF-1、IGF-2三種肽及各自的受體(IR、IGF-1R、IGF-2R)和IGF-結(jié)合蛋白(IGFBP)。IGF-1和IGF-2都以高親和力結(jié)合IGF-1受體，IGF-2R是不依賴于陽離子的甘露糖-6-磷酸受體，其信號途徑(如果有的話)尚不清楚[23]。與IGF-1相比，IGF-2被鑒定為胎兒生長因子，而IGF-1刺激胎兒及出生后的生長。肝源性IGF-1是生長激素的生長促進介質(zhì)，盡管肝臟是IGF-1產(chǎn)生的主要來源，但由許多細胞類型產(chǎn)生的非肝臟IGF-1也起著重要的作用，因此，IGF-1通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機制起作用[24]。IGF-1的生長促進作用包括刺激細胞增殖、分化和蛋白質(zhì)合成，并伴隨著減少細胞凋亡的作用[24]，還通過調(diào)節(jié)細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細胞周期。腫瘤經(jīng)常表達IGF-2，其比IGF-1更有促分裂作用，并通過IGF-1R和胰島素抵抗的有絲分裂亞型IR-A[25]發(fā)出信號。

3.2IGF在高濃度下，胰島素可以結(jié)合IGF-1R或可以直接起作用以促進IGF-1生物合成，增強IGF-1生物利用度和抑制IGFBP-1、IGFBP-2和IGFBP-3的產(chǎn)生。IGF-1是細胞周期進展所需的重要促分裂原，對細胞增殖有自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的作用[24]，通過增加細胞周轉(zhuǎn)增加細胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。此外，IGF-1增加VEGF的產(chǎn)生，VEGF是一種可以支持癌癥生長的血管生成因子[26]。有研究顯示，正常的結(jié)直腸上皮細胞和結(jié)腸癌細胞同時具有胰島素和IGF-1R[27]。正常結(jié)腸隱窩中的組織穩(wěn)態(tài)依賴于增殖、分化和細胞凋亡之間的平衡，且在結(jié)腸隱窩的頂部發(fā)生細胞凋亡作為分化途徑的高潮。另一方面在MS中，脂聯(lián)素水平降低可導(dǎo)致胰島素抵抗和代償性及慢性高胰島素血癥的發(fā)展，增加的胰島素水平導(dǎo)致生物可利用的IGF-1水平升高。胰島素和IGF-1信號通過胰島素受體和IGF-1R促進細胞增殖，并抑制細胞凋亡組織類型上調(diào)VEGF的分泌，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[27]。

3.3高胰島素血癥在MS患者中發(fā)現(xiàn)的高胰島素血癥可能潛在地代表了這組患者中CRC發(fā)生的重要驅(qū)動因素。同樣值得注意的是，在CRC中發(fā)現(xiàn)IGF-1R過度表達與以前的研究一致。所有這些變化都表明胰島素-IGF-1途徑的改變是MS患者CRC致癌作用的主要原因。由于IGF-1途徑抑制劑正在經(jīng)歷積極的發(fā)展，確認結(jié)果將是非常有意義的。然而，IGF-1通路抑制的主要不良反應(yīng)是反饋性高血糖癥。這可能會導(dǎo)致高胰島素血癥并抑制主要治療的抗腫瘤作用。我們的研究更多地關(guān)注IGF-1抑制的這一方面。血清胰島素水平可被認為是IGF-1抑制劑實驗結(jié)果的生物標(biāo)志物，胰島素敏化劑可被認為是IGF-1抑制劑的輔助治療。胰島素抵抗和IGF-1R的小分子雙重抑制劑開發(fā)也可能解決這個問題。

目前關(guān)于MS如何誘發(fā)CRC的機制尚不清楚，仍需進一步研究。而已知的大量研究證實參與的一些炎癥免疫細胞產(chǎn)生的炎癥細胞因子在血管炎癥、內(nèi)皮細胞功能障礙和內(nèi)皮細胞病變中起著至關(guān)重要的作用，同時MS患者體內(nèi)瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪因子可通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式等復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路，同樣影響脂質(zhì)代謝，從而影響CRC過程。另外,胰島素及IGF通過促進細胞增殖、抑制凋亡的作用明顯增加了CRC的患病風(fēng)險。闡明MS促發(fā)CRC的病理機制，有利于藥物新靶點的發(fā)現(xiàn),有利于為開發(fā)既能治療MS并同時預(yù)防CRC的藥物提供新思路。